劉硯青 張惠芳 司雯雯

河北某制藥企業(yè)生產(chǎn)線

中國是仿制藥大國，但大在“量”而非“質(zhì)”。

國家衛(wèi)生健康委發(fā)給本刊的數(shù)據(jù)顯示：截至2017年11月底，全國有原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4376家，其中仿制藥生產(chǎn)企業(yè)占90%以上?！斑^去幾乎無藥可用，所以國家對(duì)仿制藥的審批門檻比較低。如果說國外仿制藥和原研藥的療效接近程度是90%，我們以往生產(chǎn)出來的仿制藥可能只有50%?！眹倚l(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心研究員傅鴻鵬告訴《瞭望東方周刊》。

要想從根本上扭轉(zhuǎn)這種局面，必須提高仿制藥的品質(zhì)。而“利器”，則是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià)），即要求已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

對(duì)仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)是國際通行做法。

通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，證明其質(zhì)量和療效與原研藥一致，便有望成為市場(chǎng)的“寵兒”;而根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定，在2018年底通不過一致性評(píng)價(jià)的劣質(zhì)仿制藥，或?qū)⒈皇袌?chǎng)徹底淘汰。

中國的仿制藥，正經(jīng)歷著這樣的關(guān)鍵時(shí)期。

仿制藥不強(qiáng)，原研藥價(jià)格就難下降

關(guān)于中國仿制藥有這樣一組對(duì)比數(shù)據(jù)：

來自國家衛(wèi)生健康委的數(shù)據(jù)顯示，在已經(jīng)發(fā)布的近17萬個(gè)藥品批文中，95%以上都是仿制藥;而據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心統(tǒng)計(jì)，2015年全國藥品銷售總金額為1.34萬億元，其中仿制藥占8436億元。約為65%。

“中國一些常見藥有將近90%的藥品金額花在原研藥上。國產(chǎn)仿制藥的數(shù)量和銷售額占比處于明顯的倒掛狀態(tài)?！备跌欩i告訴本刊記者。

而造成這種現(xiàn)狀的原因，則是仿制藥質(zhì)量良莠不齊，影響了公眾信心。

“原研藥因?yàn)榍捌谕度霕O高，所以在專利保護(hù)期內(nèi)沒有競(jìng)爭(zhēng)或競(jìng)爭(zhēng)較小的情況下，廠家通常都會(huì)把價(jià)格定得較高，從費(fèi)用負(fù)擔(dān)上來講，往往只能解決一小部分人的用藥需求?！鼻鄭u百洋制藥有限公司董事雷繼峰告訴《瞭望東方周刊》。

在歐洲或美國，原研藥專利過期之后就面臨“專利懸崖”，迅速被仿制藥替代，不僅在銷量上一落千丈，價(jià)格也會(huì)在多家仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中不斷降低，絕大多數(shù)人都能負(fù)擔(dān)得起。

但在中國，由于以往仿制藥很難做到與原研藥保持同等的質(zhì)量和療效，在大城市和大醫(yī)院的使用率并不高，便出現(xiàn)了“專利過期的原研藥使用量不減價(jià)格也不降”的怪象。

曾受相關(guān)部門委托，開展過系列調(diào)研的北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系主任史錄文對(duì)《瞭》表示，國產(chǎn)仿制藥長(zhǎng)期低水平重復(fù)生產(chǎn)，導(dǎo)致藥品質(zhì)量參差不齊，直接影響了公眾信心。

在雷繼峰看來，國產(chǎn)仿制藥只有自己做大做強(qiáng)，才能迫使國外原研藥不斷降價(jià)。

實(shí)現(xiàn)“高仿”并非易事

企業(yè)決定仿制一款藥品時(shí)，要做的第一件事就是找準(zhǔn)參比制劑。

如果國家藥品監(jiān)督管理局已公布參比制劑，企業(yè)可據(jù)此采購并開展研究;未公布的，企業(yè)需要按照相關(guān)要求選擇參比制劑并進(jìn)行備案——如果該原研藥已經(jīng)在國內(nèi)上市，可直接購買作為參比制劑，如來上市，則需根據(jù)具體情況從海外購買。

通常一款原研藥在全球各地的上市時(shí)間會(huì)有先后，即使同一品種的藥物，在不同國家和地區(qū)上市時(shí)，其規(guī)格也可能存在差異。仿制藥企業(yè)須選擇同自己準(zhǔn)備開發(fā)生產(chǎn)的藥品規(guī)格相一致，并且是在全球最早上市的那款產(chǎn)品作為參比制劑。

齊魯制藥集團(tuán)藥物制劑所所長(zhǎng)助理鄭曉清告訴《瞭望東方周刊》，企業(yè)在購買參比制劑時(shí)，同一品規(guī)至少會(huì)買回三個(gè)不同生產(chǎn)批次的產(chǎn)品進(jìn)行解析，然后綜合分析這三個(gè)批次參比制劑的解析結(jié)果，確定仿制藥的開發(fā)目標(biāo)。

由于藥品的說明書里通常只注明藥物成分而沒有具體含量，所以企業(yè)在目標(biāo)明確后，還要通過反向工程去盡可能判斷參比制劑的成分配方和生產(chǎn)工藝技術(shù)。

反向工程又被分為物理解析和化學(xué)解析。企業(yè)拿到參比制劑后會(huì)首先對(duì)其進(jìn)行表觀的物理分析。

“藥品包裝很有講究，材料的厚度和顏色都有可能影響藥品的穩(wěn)定性?！编崟郧逭f，包括片劑的大小、顏色、形狀、刻痕等信息全部都要被一一解析記錄。

完成物理解析后，企業(yè)還要對(duì)參比制劑進(jìn)行一系列化學(xué)解析，包括對(duì)藥物的溶出曲線、含量、關(guān)鍵輔料用量的解析等等，然后結(jié)合自身醫(yī)藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，大致推斷出參比制劑的各項(xiàng)成分及作用，從而確定合適的仿制藥處方工藝，最終達(dá)到仿制藥與原研品的質(zhì)量和療效的一致。

實(shí)際上，新藥在研發(fā)過程中會(huì)申請(qǐng)多項(xiàng)專利，其中最核心的是化合物專利;研發(fā)公司在申請(qǐng)化合物專利后，還會(huì)對(duì)原料藥合成路線、晶型、制劑處方工藝、用藥方法甚至血藥濃度申請(qǐng)專利，以此對(duì)原研藥物進(jìn)行全方位的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，盡可能延長(zhǎng)保護(hù)時(shí)間，避免被仿制藥過早替代。

如果原研藥還存在著合成方法、制劑處方工藝等專利，仿制藥企業(yè)還必須發(fā)明新技術(shù)、新方法去突破原研藥的專利封鎖或技術(shù)壁壘。

BE試驗(yàn)最關(guān)鍵

“雖然說藥物中起主要作用的是原料藥，但還有很多輔料去幫助人體在適當(dāng)時(shí)間和位置吸收適量的原料藥并使其發(fā)揮功能。如何搭配原料藥和輔料并確保質(zhì)量始終如一，對(duì)仿制藥來說至關(guān)重要。”浙江華海藥業(yè)股份有限公司董事長(zhǎng)陳保華告訴《瞭》，一致性評(píng)價(jià)的核心是藥品品質(zhì)高度一致。

以口服制劑為例，患者服藥后，藥品里的活性成分會(huì)逐漸釋放出來。由于人體胃腸道環(huán)境十分復(fù)雜，各個(gè)部位的酸堿度都不盡相同，企業(yè)需要測(cè)算和分析參比制劑在這不同環(huán)境下的每一次溶解現(xiàn)象。中國的一致性評(píng)價(jià)要求仿制藥的活性成分釋放過程也必須和原品保持高度一致。

“國家明確規(guī)定做生物等效性試驗(yàn)（也稱‘BE試驗(yàn)）的產(chǎn)品，其制備規(guī)模必須能達(dá)到正式生產(chǎn)規(guī)模。”鄭曉清說，只要能確保三批大規(guī)模生產(chǎn)出來的樣品關(guān)鍵質(zhì)量屬性都跟參比制劑匹配一致，企業(yè)就可以申請(qǐng)進(jìn)行BE試驗(yàn)。

“BE試驗(yàn)的要求非常嚴(yán)格。之前的數(shù)據(jù)信息都是技術(shù)人員在實(shí)驗(yàn)室里通過儀器設(shè)備檢測(cè)對(duì)比出來的，而BE試驗(yàn)則是把藥品送到臨床機(jī)構(gòu)，通過對(duì)比人體內(nèi)的血藥濃度隨時(shí)間的變化過程，來檢驗(yàn)產(chǎn)品是否與原研藥保持一致?！标惐ＨA說，只有數(shù)十項(xiàng)數(shù)據(jù)對(duì)比全部符合標(biāo)準(zhǔn)，這款產(chǎn)品的品質(zhì)才算合格。

在他看來，如果說處方工藝是否能夠做到和原研藥一樣，考驗(yàn)的是企業(yè)自身技術(shù)實(shí)力，那么BE試驗(yàn)則需要有力的外部支撐，難度更大。

而為確保試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可信，臨床機(jī)構(gòu)需做到最優(yōu)的過程設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的試驗(yàn)控制和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)管理。如試驗(yàn)過程中對(duì)受試者的標(biāo)準(zhǔn)化管理、采集血漿樣品的時(shí)間需精確到秒，等等。

正是由于BE試驗(yàn)的要求極高，加之國家對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作作出了時(shí)間要求，臨床機(jī)構(gòu)對(duì)制藥企業(yè)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也在日益提高。

本刊記者在采訪中了解到，此前高門檻抗腫瘤藥物的BE試驗(yàn)大概收費(fèi)一兩百萬元，而現(xiàn)在普通仿制藥的BE試驗(yàn)也至少要收費(fèi)三五百萬元。

千萬元級(jí)別的仿制成本

雖然仿制藥的成功率遠(yuǎn)高于新藥研發(fā)，但并非所有仿制藥都能通過一致性評(píng)價(jià)。國際上仿制藥的不等效概率大約在50%左右。

某制藥企業(yè)車間生產(chǎn)人員正在進(jìn)行發(fā)酵罐參數(shù)調(diào)整

“如果我們?cè)u(píng)估一些產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果不一致的風(fēng)險(xiǎn)較高，通常會(huì)找機(jī)構(gòu)去做預(yù)試驗(yàn)。國外預(yù)試驗(yàn)報(bào)價(jià)約為50萬元，而國內(nèi)報(bào)價(jià)已經(jīng)達(dá)到200萬元?！币晃环轮扑幤髽I(yè)負(fù)責(zé)人告訴《瞭望東方周刊》，從購買參比制劑等前期投入算起，藥企在一款仿制藥的開發(fā)投入都會(huì)數(shù)以千萬。

“國家對(duì)仿制藥提出的一致性評(píng)價(jià)，是對(duì)已經(jīng)上市、正在開發(fā)和未來將要上市的所有仿制藥提出的共同要求?！饼R魯制藥集團(tuán)總裁李燕告訴《瞭望東方周刊》，至于到底會(huì)仿制哪些藥物，以及選擇哪些已上市的仿制藥去開展一致性評(píng)價(jià)。企業(yè)會(huì)根據(jù)自身狀況和臨床需求來決定。

本刊記者在采訪中了解到，一致性評(píng)價(jià)除了能督促企業(yè)解決仿制藥的“歷史遺留問題”外，還可以幫助企業(yè)重新規(guī)劃發(fā)展方向。

一位不愿具名的仿制藥企業(yè)負(fù)責(zé)人告訴《瞭望東方周刊》：“我們?cè)瓉碛行┧幤返脑纤幨峭獍o其他公司生產(chǎn)的?，F(xiàn)在一致性評(píng)價(jià)對(duì)藥品的品質(zhì)提出了極高要求，一旦原料藥質(zhì)量出現(xiàn)問題，后面所有的工作都會(huì)白做，所以現(xiàn)在我們必須全部自己生產(chǎn)原料藥。”

然而無論成本多高，為了節(jié)約老百姓的醫(yī)藥費(fèi)用，同時(shí)提升中國制藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，仿制藥及其一致性評(píng)價(jià)都勢(shì)在必行。

以一款長(zhǎng)期用來治療血栓性疾病的經(jīng)典口服抗凝藥物為例，近年來國外雖然陸續(xù)上市了幾個(gè)新的口服抗凝劑，但該藥物的臨床地位依然無可替代。

因?yàn)檫@一藥物的產(chǎn)品特點(diǎn)決定了其一致性評(píng)價(jià)的難度極大。一是該藥物治療窗極窄，由于其治療劑量和中毒劑量非常接近，導(dǎo)致人體等效的標(biāo)準(zhǔn)要求比一般藥物高出很多;二是該藥物代謝極易受到胃腸道環(huán)境影響，導(dǎo)致人體生物等效性研究方案復(fù)雜。即使產(chǎn)品最終順利通過一致性評(píng)價(jià)，藥品的研究費(fèi)用也會(huì)是一股品種的4～5倍。目前市場(chǎng)上同款藥物（尚未通過一致性評(píng)價(jià)）價(jià)格僅為每片0.2元，利潤(rùn)極低。

盡管如此，為保證國內(nèi)臨床用藥需求，齊魯制藥還是開展了該藥品的一致性評(píng)價(jià)研究。

“在藥學(xué)研究中，我們組織了最強(qiáng)技術(shù)力量，突破了一系列技術(shù)難題。在開展了幾次預(yù)BE試驗(yàn)后。藥物目前正在開展正式的BE試驗(yàn)?！崩钛啾硎?，中國是人口大國，急需大量高質(zhì)量仿制藥投入臨床，而制藥企業(yè)的社會(huì)責(zé)任就是研發(fā)和生產(chǎn)市場(chǎng)上最需要的、最值得人們信賴的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。