張靜靜，趙紅玉，陳　杰，伊合山·艾尼瓦爾，張　冰

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊　830011)

·公共衛(wèi)生學(xué)與預(yù)防醫(yī)學(xué)·

早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克療效的Meta分析

張靜靜，趙紅玉，陳杰，伊合山·艾尼瓦爾，張冰

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊830011)

摘要:目的評(píng)價(jià)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)，Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、PubMed、SpringerLink、Elsevier-ScienceDirect、OVID-lww-oup等英文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)期刊全文庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)數(shù)字圖書館等中文數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2017年8月的文獻(xiàn)。檢索詞為：膿毒癥、膿毒性休克、液體治療、早期目標(biāo)導(dǎo)向治療、sepsis、severe sepsis 、septic shock、early goal-directed therapy。應(yīng)用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，計(jì)算合并風(fēng)險(xiǎn)比及其95%可信區(qū)間并對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，采用繪制漏斗圖法評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果共納入21項(xiàng)研究，共計(jì)6 369例患者，其中行EGDT患者3 167例，常規(guī)治療患者3 202例。所納入的文獻(xiàn)偏倚以Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)Meta分析，與常規(guī)液體治療相比，EGDT方案對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的住院病死率、28 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果分別為(RR=0.77，95%CI=0.60～0.99，P=0.04)；(RR=0.68，95%CI=0.55～0.86，P<0.05)；(MD=-3.24，95%CI=-4.49～-1.99，P<0.05)；(MD=-1.09，95%CI=-1.41～-0.77，P<0.05)，但對(duì)于60 d病死率及90 d病死率并沒(méi)有顯著影響，結(jié)果均顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果分別為(RR=0.83，95%CI=0.64～1.09，P=0.17)；(RR=0.99，95%CI=0.90～1.09，P=0.87)。結(jié)論EGDT方案可降低膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。尚不能證實(shí)EGDT可改善膿毒癥或膿毒性休克患者的60 d及90 d病死率。

關(guān)鍵詞:膿毒癥；膿毒性休克；早期目標(biāo)導(dǎo)向治療；液體治療；病死率

中圖分類號(hào)：R459.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-5551(2018)05-0625-09

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2018.05.023

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)聯(lián)合基金(2016D01C338)

作者簡(jiǎn)介：張靜靜( 1992-)，女，在讀碩士，研究方向：圍術(shù)期器官保護(hù)。

通信作者：張冰，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：圍術(shù)期器官保護(hù)，E-mail：drzbzzy@sina.com。

本文引用：張靜靜，趙紅玉，陳杰,等.早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克療效的Meta分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018,41(5):625-633.doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2018.05.023

Earlygoal-directedtherapyforsepsisorsepticshock:ameta-analysis

ZHANGJingjing，ZHAOHongyu，CHENJie,YiheshanAiniwaer,ZHANGBing

(DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficacy of early goal-directed therapy(EGDT)in patients with sepsis or septic shock.MethodsBy searching the English and Chinese literature databases from inception to August 2017,and setting up the key words with sepsis,severe sepsis,septic shock,fluid therapy,early goal-directed therapy,a meta analysis was conducted with RevMan5.2 software.According to the results of heterogeneity test,fixed effect model or random effect model for data merging were selected,consolidated risk ratio and 95% confidence interval were calculated,and sensitivity of the results was analyzed after using funnel plot method to assess the publication bias.ResultsA total of 21 studies involving 6 369 patients were included,in which 3 167 patients were treated with EGDT,and 3 202 patients were treated with conventional fluid management.The bias of included literature was assessed using the Cochrane collaboration bias risk assessment tool.By meta analysis,a significant reduction was observed in hospital mortality,28 days mortality,length of hospital stay and mechanical ventilation time associated with EGDT compared with the conventional fluid therapy.The results were:RR=0.77,95%CI:0.60～0.99,P=0.04;RR=0.68,95%CI:0.55～0.86,P<0.05;MD=-3.24,95%CI:-4.49～-1.99,P<0.05;MD=-1.09,95%CI:-1.41～-0.77,P<0.05 respectively.However,no differences were found on 60 days mortality and 90 days mortality(RR=0.83,95%CI:0.64～1.09,P=0.17;RR=0.99,95%CI:0.90～1.09,P=0.87).ConclusionEGDT can reduce the hospital mortality,28 days mortality,length of hospital stay and mechanical ventilation time in patients with sepsis or septic shock.It is not proved that EGDT can improve the mortality of patients with sepsis and septic shock at 60 and 90 days.

Keywords:sepsis;septic shock;early goal-directed therapy;fluid therapy;mortality

膿毒癥( sepsis)是指感染和非感染性因素(如感染、休克、創(chuàng)傷、重癥胰腺炎等)引起微生物侵入人體誘發(fā)劇烈的全身炎性反應(yīng)，并引起組織器官繼發(fā)性損傷的病理生理過(guò)程及臨床癥候群，是臨床上一種常見(jiàn)但較難治療的綜合征。膿毒癥的發(fā)病率和病死率較高，是ICU患者死亡的重要原因之一[1]。膿毒癥患者普遍存在低血容量狀態(tài)，其最初的原因往往源于顯性或不顯性的容量丟失，隨著病情進(jìn)展最終將導(dǎo)致全身性的組織缺氧、器官功能障礙甚至死亡[2]。因此，對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克的治療核心之一便是液體治療，以早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)為方案的規(guī)范化液體復(fù)蘇一直是嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者治療過(guò)程中所推薦的方案。2001年Rivers等[3]在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of severe sepsis and septic shock )上發(fā)表了一篇研究，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，EGDT可以降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分，減少臨床并發(fā)癥的發(fā)生，為嚴(yán)重膿毒癥的治療開(kāi)辟了新道路，并且該治療方案隨后被納入拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign,SSC)膿毒癥休克治療指南[4]中，并在醫(yī)學(xué)界逐漸開(kāi)展此治療方案用于膿毒癥或膿毒性休克患者。有研究表明，EGDT方案能夠有效改善嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的生存率，并減少疾病嚴(yán)重程度評(píng)分，減少抗生素的使用時(shí)間[5]。蔡國(guó)龍等[6]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta析結(jié)果顯示EGDT方案可降低膿毒癥或膿毒性休克患者的短期病死率。張醫(yī)虎[7]的Meta分析結(jié)果顯示EGDT方案可降低膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率及減少住院相關(guān)治療時(shí)間。然而，最近的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析[8]和ProCESS[9]、ARISE[10]等研究卻發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，EGDT方案并不能降低膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率。甚至有研究發(fā)現(xiàn)EGDT方案給病人帶來(lái)了一些不利影響[11]。因此，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者是否可帶來(lái)益處仍然存在較大爭(zhēng)議。本研究旨在通過(guò)進(jìn)行系統(tǒng)的回顧來(lái)更新證據(jù)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的療效。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法，以“sepsis、septic shock、early goal-directed therapy”為檢索詞聯(lián)合檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)，Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、PubMed、SpringerLink、Elsevier-ScienceDirect、OVID-lww-oupt外文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“膿毒癥、膿毒性休克、液體復(fù)蘇、早期目標(biāo)導(dǎo)向治療”為檢索詞聯(lián)合檢索“中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)期刊全文庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)數(shù)字圖書館等”中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索過(guò)程輔以參考文獻(xiàn)追溯法收集自建庫(kù)至2017年8月期間公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGTD)對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究設(shè)計(jì)為RCT。(2)研究對(duì)象為明確診斷為膿毒癥或膿毒性休克患者，即滿足膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)4項(xiàng)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上且伴有低血壓(收縮壓<90mmHg或較基礎(chǔ)血壓<40mmHg)或組織低灌注(血乳酸濃度≥3mmol/L)，SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)仍參照1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM )聯(lián)席會(huì)議SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：①體溫 >38℃或<36℃；②心率>90次/min；③呼吸 >20次/min或過(guò)度呼吸PCO2<32mmHg；④白細(xì)胞>12 000/mm3或<4000/mm3或>10%桿狀核。(3)試驗(yàn)組采用EGDT方案，對(duì)照組采用常規(guī)治療方法。(4)原始資料完整、試驗(yàn)終點(diǎn)包含明確的病死率或住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間的統(tǒng)計(jì)。(5)語(yǔ)種為中文或英文。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)摘要、病例報(bào)道、評(píng)論和綜述類文章。(2)重復(fù)報(bào)告、信息太少及無(wú)法利用的文獻(xiàn)。(3)未查找到原文或與原文作者聯(lián)系未取得進(jìn)一步補(bǔ)充數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。(4)治療未超過(guò)24h即發(fā)生死亡或出院者。(5)入院時(shí)已接受過(guò)液體復(fù)蘇者。

1.4資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)采用兩人獨(dú)立評(píng)閱、交叉核對(duì)結(jié)果的方式進(jìn)行資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià),如遇意見(jiàn)不一致，雙方討論或者請(qǐng)第三位研究人員共同決定，直到達(dá)成一致。若數(shù)據(jù)不完整聯(lián)系作者進(jìn)一步獲得，盡量降低文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(1)首先對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。(2)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Q值和I2統(tǒng)計(jì)量，若Q值統(tǒng)計(jì)量相應(yīng)的P≥0.05,則表示研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P<0.05則表示研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)量I2反應(yīng)異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總的變異中所占的比重，I2=0%時(shí)表示沒(méi)有觀察到異質(zhì)性，I2統(tǒng)計(jì)量越大異質(zhì)性越大，若I2≥50%則表示研究結(jié)果間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。綜合考慮Q檢驗(yàn)結(jié)果與I2統(tǒng)計(jì)量，判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性,若研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用Peto Mantel-Haenszel(M-H法)固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。(3)計(jì)算合并的相對(duì)危險(xiǎn)(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI),繪制一般特征森林圖。(4)更換效應(yīng)模型，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。(5)繪制漏斗圖分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1一般特征文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1，按照檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 235篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀摘要后有65篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)初篩，進(jìn)一步閱讀全文后，納入35篇文獻(xiàn)，排除數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)后，共納入21項(xiàng)研究，共計(jì)6 369例患者，其中行EGDT治療患者3 167例，常規(guī)治療患者3 202例。納入文獻(xiàn)的基本情況詳見(jiàn)表1。

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得

相關(guān)文獻(xiàn)(n=1 235)通過(guò)其他資源補(bǔ)充獲得

相關(guān)文獻(xiàn)(n=30)

剔除重后獲得文獻(xiàn)(n=82)

閱讀文獻(xiàn)和摘要

初篩(n=65)

閱讀全文復(fù)篩(n=35)

納入Meta分析的文獻(xiàn)(n=24)綜述(n=12)

學(xué)位論文(n=9)

病例報(bào)告(n=4)

會(huì)議文章(n=5)

數(shù)據(jù)不完整(n=5)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n=3)；

入院時(shí)已接受液體復(fù)蘇(n=6)

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

表1　納入文獻(xiàn)基本特征

注：EGDT：早期目標(biāo)導(dǎo)向治療；ICU：重癥監(jiān)護(hù)室；CVP：中心靜脈壓；MAP/MBP：平均動(dòng)脈壓；SBP：收縮壓；UO：尿量；ScvO2：中心靜脈血氧飽和度；h：小時(shí)；d:天；HB：血紅蛋白；SVO2：混合靜脈血氧飽和度；-：不清楚；HCT：血細(xì)胞比容；CI：心輸出量；DO2I：氧供指數(shù)；VO2：耗氧量

2.2所納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)估對(duì)所納入的文獻(xiàn)偏倚以Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)估[31],包括：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)隨機(jī)化隱藏；(3)盲法實(shí)施；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來(lái)源;最終結(jié)果如圖2與圖3。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1異質(zhì)性檢驗(yàn)對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，綜合考慮Q值和I2統(tǒng)計(jì)量，評(píng)估早期目標(biāo)導(dǎo)向治療膿毒癥或膿毒癥休克患者的90 d病死率與機(jī)械通氣時(shí)間所納入的各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性差異，文獻(xiàn)來(lái)源同質(zhì)(P>0.05 且I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行RR值合并；而對(duì)于住院病死率、28 d病死率、60 d病死率及ICU住院時(shí)間所納入的各研究間均存在明顯異質(zhì)性(P<0.05 且I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行RR值的合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

2.3.2早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者短期病死率的影響(住院病死率、28 d病死率)短期病死率(住院病死率、28 d病死率)(圖4、圖5)：11項(xiàng)研究[3,5,13,16,20,22,24,26-28,30]比較了EGDT組與常規(guī)治療組之間住院病死率的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=42.49，I2=76%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.77，95%CI=0.60～0.99，P=0.04)，可認(rèn)為EGDT方案能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率。也有11項(xiàng)研究[3,5,14-15,17,19,21,23,25,29-30]比較了EGDT組與常規(guī)治療組之間28 d病死率的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=25.6，I2=61%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.68，95%CI=0.55～0.86，P<0.01)，可認(rèn)為EGDT方案能夠降低膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率。

2.3.3早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者60 d病死率的影響4項(xiàng)研究[3,9,14,18]比較了EGDT組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者60 d病死率影響的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=13.79，I2=78%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.83，95%CI=0.64～1.09，P=0.17)，尚不能認(rèn)為EGDT方案能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者60 d病死率(圖6)。

2.3.4早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者90 d病死率的影響4項(xiàng)研究[9,14,17-18]比較了EGDT組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者90 d病死率影響的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=0.39，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99，95%CI=0.90～1.09，P=0.87)，尚不能認(rèn)為EGDT方案能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者90 d病死率(圖7)。

2.3.5早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院時(shí)間的影響6 項(xiàng)研究[5,18,20,22-23,28]比較了EGDT組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院時(shí)間影響的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=473.14，I2=99%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.24，95%CI=-4.49～-1.99，P<0.01)，可認(rèn)為EGDT方案能夠減少膿毒癥或膿毒性休克患者的住院時(shí)間(圖8)。

2.3.6早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者機(jī)械通氣時(shí)間的影響4項(xiàng)研究[5,17-18,23]比較了EGDT組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者機(jī)械通氣時(shí)間影響的情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=3.42，I2=12%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.09，95%CI=-1.41～-0.77，P<0.01)，可認(rèn)為EGDT方案能夠減少膿毒癥或膿毒性休克患者的機(jī)械通氣時(shí)間(圖9)。

2.4偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析使用RevMan5.2軟件對(duì)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療膿毒癥或膿毒性休克患者的各亞組所納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，并繪制漏斗圖(圖10～15)。

2.4.1早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率影響的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析如圖10所示，漏斗圖對(duì)稱欠佳，應(yīng)用剪補(bǔ)法進(jìn)一步校正可能存在的發(fā)表偏倚，估計(jì)缺失研究數(shù)量，剪補(bǔ)結(jié)果顯示不需要補(bǔ)充額外研究，提示即使把未收集到的文獻(xiàn)納入也不影響本次研究結(jié)果，因此漏斗圖的不對(duì)稱性可能由于研究間異質(zhì)性造成。

2.4.2早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者28 d病死率影響的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析如圖11～圖15所示，漏斗圖基本對(duì)稱，可認(rèn)為早期目標(biāo)導(dǎo)向治療膿毒癥或膿毒性休克患者28 d病死率、60 d病死率、90 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間所納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖10　早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率影響的漏斗圖

圖11　早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者28 d病死率影響的漏斗圖

圖13　早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者90 d病死率影響的漏斗圖

圖14　早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院時(shí)間影響的漏斗圖

2.5敏感性分析敏感性分析是用于決定一個(gè)研究結(jié)果的敏感性或它對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)如何改變的一種分析方法，它評(píng)估數(shù)據(jù)和使用方法的不確定性假設(shè)如何影響合并結(jié)果的穩(wěn)健程度[32]。在本項(xiàng)Meta分析中，根據(jù)各研究的不同特征對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行了分層分析，來(lái)比較合并效應(yīng)間的差異，另外使用去除單項(xiàng)研究法和選擇模型分析法對(duì)于異質(zhì)性較大的結(jié)果進(jìn)行了敏感性分析，如圖8所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=473.14，I2=99%，考慮存在高度異質(zhì)性，通過(guò)去除Yealy等[18]這項(xiàng)研究或更換效應(yīng)模型，最終發(fā)現(xiàn)結(jié)果的穩(wěn)定性較好，最終考慮異質(zhì)性可能與研究所處地區(qū)差異、研究中心的數(shù)量等因素有關(guān)。

3　討論

通過(guò)對(duì)現(xiàn)有關(guān)于早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者療效影響的RCT研究進(jìn)行Meta分析，共納入21項(xiàng)研究，共計(jì)6 369例患者。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，EGDT方案能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。尚不能證實(shí)EGDT可降低膿毒癥或膿毒性休克患者60 d及90 d病死率。即對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者實(shí)施早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案對(duì)短期死亡率(住院病死率、28 d病死率)及住院與相關(guān)治療的時(shí)間(住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間)有著明顯影響，而對(duì)于遠(yuǎn)期死亡率(60 d病死率及90 d病死率)無(wú)明顯影響，因此本研究得出結(jié)論，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者的短期影響優(yōu)于遠(yuǎn)期影響，改善患者早期生存率，對(duì)于此類患者仍然具有一定的臨床意義。

液體治療是膿毒癥或膿毒性休克患者治療過(guò)程中的重要內(nèi)容，以EGDT方案{指初始復(fù)蘇的最初6 h內(nèi)達(dá)到以下目標(biāo)：(1)中心靜脈壓8～12mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；(2)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure MAP)≥ 65mmHg；(3)尿量 ≥ 0.5mL·kg-1·h-1；(4)上腔靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度≥0.70或0.65}。為指導(dǎo)的液體治療始終是重癥與急診醫(yī)生所認(rèn)可的方法。雖然至今國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究認(rèn)為EGDT方案可以降低膿毒癥或膿毒癥休克患者的病死率，改善預(yù)后情況[3,5-7]。但學(xué)術(shù)界對(duì)此觀點(diǎn)仍有爭(zhēng)論，近期研究顯示EGDT方案對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率并沒(méi)有顯著影響[8-10]。但通過(guò)本項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者，EGDT方案仍然具有一定的意義。正如圖4～圖9所顯示EGDT方案并非完全有利于膿毒癥或膿毒性休克患者，EGDT方案可降低膿毒癥或膿毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，而對(duì)60 d病死率及90 d病死率并沒(méi)有顯著影響。因此，應(yīng)客觀地去認(rèn)識(shí)EGDT方案，充分發(fā)揮EGDT方案的優(yōu)勢(shì)，改善不足之處，最終目的是去改善患者預(yù)后，提高生存率。膿毒癥的治療目標(biāo)并非僅所指前述的中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓、尿量、上腔靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度這幾項(xiàng)靜態(tài)指標(biāo)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到早期(包括盡早開(kāi)始液體復(fù)蘇，盡早開(kāi)始使用抗菌藥物等綜合治療措施)、目標(biāo)導(dǎo)向治療，這對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者的治療才是極為重要的理念，也許對(duì)今后的臨床診療也將會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的意義。

在本研究也存在著不足之處：(1)本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少。(2)部分文獻(xiàn)樣本量較少。(3)本研究?jī)H納入中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)，可能存在選擇偏倚。(4)此次研究收集的資料均為發(fā)表的文獻(xiàn)，缺少灰色文獻(xiàn)的證據(jù)，可能會(huì)造成潛在的發(fā)表偏倚。(5)本研究雖然進(jìn)行了亞組分析，但仍沒(méi)有找到一些異質(zhì)性的原因，本研究認(rèn)為，其他異質(zhì)性的潛在來(lái)源可能是納入人群的特征，如基線疾病狀況和治療方案。(6)此研究依照納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行亞組分析后，其中早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者住院時(shí)間的影響異質(zhì)性較大(Q=473.14，I2= 99%)，經(jīng)過(guò)敏感性分析，最終考慮可能與試驗(yàn)人群所處地區(qū)差異或研究中心的數(shù)量等因素有關(guān)。除此之外，在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)許多研究對(duì)結(jié)局指標(biāo)的界定和測(cè)量描述不清、報(bào)道結(jié)果的數(shù)據(jù)不規(guī)范、數(shù)據(jù)不夠完整，導(dǎo)致大量的研究無(wú)法利用，使得本次研究的樣本量受到了一定的限制。綜上所述，EGDT方案能降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的住院病死率、28 d病死率、住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。但對(duì)于60 d病死率及90 d病死率并沒(méi)有顯著影響。由于本Meta分析存在以上不足，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的大樣本、多中心RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

[收稿日期：2017-11-04]

(本文編輯張巧蓮)