李志剛 張曉彬 郭旭峰 孫益峰 楊煜 李斌 顧海勇 華榮 茅騰

食管癌是中國(guó)男性第5大致死性腫瘤，而中國(guó)又是世界上食管癌發(fā)病分布最為集中的地理區(qū)域，全世界有一半以上的食管癌都發(fā)生在中國(guó)，其疾病相關(guān)生存僅為20.9%[1]。

目前食管癌的多學(xué)科治療中仍以外科為核心手段，不管是對(duì)于早期腫瘤的初始外科切除，還是對(duì)于進(jìn)展期患者的術(shù)前誘導(dǎo)和術(shù)后輔助相結(jié)合，外科切除仍然是獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵技術(shù)。中國(guó)是食管癌外科治療最為活躍的地區(qū)，但術(shù)式多樣，手術(shù)入路和淋巴結(jié)清掃都不甚相同。更為重要的是中國(guó)一直缺乏統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，不管從經(jīng)費(fèi)投入還是職位設(shè)置等方面都沒有對(duì)食管癌外科治療的結(jié)果做出完善描述。既往研究[2-5]報(bào)道，中國(guó)食管癌患者的5年生存率為36%～46%。中國(guó)近10年對(duì)于食管癌的外科治療有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，尤其是微創(chuàng)技術(shù)、多學(xué)科治療、規(guī)范化技術(shù)推廣，都堪稱全世界最為活躍的區(qū)域。

為了使我們近年的技術(shù)進(jìn)步有確實(shí)的數(shù)據(jù)對(duì)照，上海市胸科醫(yī)院作為國(guó)內(nèi)最具代表性的食管癌治療中心，對(duì)既往2012—2014年治療患者的長(zhǎng)期生存及相關(guān)影響因素做了詳細(xì)分析，期望可成為將來5年中國(guó)食管癌外科治療新成果的參照依據(jù)。

資料與方法

一、 臨床資料

本研究回顧了上海市胸科醫(yī)院2012—2014年期間所有的食管癌外科治療患者1 012例，剔除其中98例食管腺癌、39例其他病理類型患者，剩余食管鱗癌患者875例。再剔除其中5例內(nèi)鏡切除和6例經(jīng)裂孔的食管切除患者，選取其中經(jīng)胸手術(shù)患者864例作為本研究對(duì)象。

二、 方法

1. 觀察指標(biāo)：對(duì)所有患者的住院病歷進(jìn)行回顧后，將患者的一般情況、手術(shù)方式、圍術(shù)期并發(fā)癥作為研究指標(biāo)進(jìn)行分析?；颊叩纳娼Y(jié)果通過門診隨訪、電話隨訪獲得，生存隨訪率100%。

2. 主要并發(fā)癥指標(biāo)。①肺炎：影像學(xué)證實(shí)新的肺部浸潤(rùn)影；臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、膿性痰、白細(xì)胞增多和氧分壓下降等。②吻合口瘺分級(jí)。Ⅰ級(jí)：局部吻合口瘺，不需要治療措施或進(jìn)食方式的改變；Ⅱ級(jí)：局部吻合口瘺，需要干預(yù)(非手術(shù))，如介入引流、支架置入或床邊切開等；Ⅲ級(jí)：局部缺陷，需要手術(shù)治療。③聲帶損傷/麻痹：切除后聲帶功能障礙，確認(rèn)和評(píng)估應(yīng)通過直接檢查。Ⅰ級(jí)：暫時(shí)性損傷，不需要治療(允許改變進(jìn)食方式)；Ⅱ級(jí)：損傷需要選擇性外科手術(shù)，如甲狀軟骨成形術(shù)或聲帶內(nèi)移術(shù)；Ⅲ級(jí)：需要急性手術(shù)干預(yù)的損傷(由于誤吸或呼吸問題)，如甲狀軟骨成形術(shù)或聲帶內(nèi)移術(shù)。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 食管癌患者的基線資料

864例外科治療的食管癌患者中，男性占84.7%，平均年齡(61.3±7.4)歲，體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.9±3.1)kg/m2。中段腫瘤最為常見，占78.0%；臨床分期以進(jìn)展期為主，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為19.1%、44.9%%、30.4%和5.6%。新輔助治療僅在71例患者中實(shí)施(8.3%)(表1)。

表1864例食管癌患者的基線資料[n(%)]

二、 食管癌患者術(shù)中、術(shù)后指標(biāo)分析

McKeown左頸、右胸、腹三切口是最多使用的手術(shù)進(jìn)路(64.2%)，其次是Ivor-Lewis和左胸進(jìn)路(24.5%和11.3%)。開放手術(shù)是研究期間最常用的手術(shù)方式(76.4%)，但2014年微創(chuàng)食管癌切除術(shù)(minimally invasive esophagectomy，MIE)數(shù)量較2012年有明顯增加，從14.3%增至39.8%。R0切除率為94.0%。平均手術(shù)時(shí)間(226.3±63.6)min。在手術(shù)病理分析中，淋巴結(jié)平均切取數(shù)目為11.3個(gè)，病理0(誘導(dǎo)治療后完全緩解)、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別占1.3%、14.9%、43.5%、33.9%和6.4%(表2)。

三、 食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

術(shù)后恢復(fù)期間，患者的再手術(shù)率為3.2%，再入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)比例為8.4%，術(shù)后平均住院時(shí)間為14 d，ICU平均駐留時(shí)間為4 d。手術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率為41.8%，其中肺炎最為常見(21.5%)，吻合口瘺發(fā)生率17.5%，喉返神經(jīng)麻痹12.4%，呼吸功能衰竭5.3%。術(shù)后30 d手術(shù)相關(guān)病死率1.9%，90 d病死率3.1%(表2、3)。

表2864例食管癌患者術(shù)中、術(shù)后結(jié)果

注：術(shù)后住院時(shí)間和ICU入住時(shí)間以中位數(shù)表示

表3864例食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

四、 食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況

所有患者均完成隨訪，中位隨訪時(shí)間54.2個(gè)月。對(duì)R0切除的812例患者進(jìn)行復(fù)發(fā)狀況分析，發(fā)現(xiàn)中位復(fù)發(fā)時(shí)間12.9月，總體復(fù)發(fā)率38.1%。食管及吻合口局部、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為5.5%(45/812)、19.0%(154/812)和26.5%(215/812)?？v隔是區(qū)域淋巴結(jié)最常見的復(fù)發(fā)位置(62.3%，96/154)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中肺轉(zhuǎn)移最多(49.3%，106/215)(圖1、表4)。5年無病生存率(disease free survival，DFS)為47.2%。

圖1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式圖

表4309例食管癌患者的復(fù)發(fā)模式

五、 食管癌患者術(shù)后生存情況分析

1. 總體生存情況：所有患者1、3、5年總體生存率(overall survival，OS)分別為85.5%、61.2%和49.3%(圖2)。對(duì)不同分期患者的分層生存中，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的5年OS分別為90.9%、84.0%、58.4%、31.3%和5.5%。

2. 不同分層亞組分析：女性患者的5年OS略優(yōu)于男性(61.5%vs55.5%，P=0.353)，上、中、下段食管癌患者的5年OS分別為42.3%、47.9%和54.5% (P=0.296)。MIE患者的5年OS明顯優(yōu)于開放手術(shù)(66.5%vs44.0%，P<0.001)，即便進(jìn)行匹配后，仍顯示明顯優(yōu)勢(shì)(65.8%vs54.4%，P=0.020)(圖3)。行左胸、Ivor-Lewis和McKeown三種術(shù)式的患者術(shù)后OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后輔助治療對(duì)遠(yuǎn)期生存有明顯受益，不僅體現(xiàn)在淋巴結(jié)陽性(N+)患者中(OS：33.3%vs31.5%，DFS：30.2%vs24.6%)，而且對(duì)淋巴結(jié)陰性(N0)患者同樣有效(T3N0M0期患者的OS：66.0%vs49.5%，DFS：60.1%vs44.7%)(圖4)。

圖2 864例食管癌患者術(shù)后總體生存率

圖3 食管癌患者行微創(chuàng)和開放手術(shù)后總體生存率比較。A. 未匹配前兩組比較；B. 經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配后兩組比較(匹配因素包括年齡、BMI、ASA分級(jí)、腫瘤位置、手術(shù)路徑、新輔助治療和術(shù)后病理分期)

討 論

本研究是一個(gè)入組864例食管鱗癌患者的大組回顧性報(bào)道，中位隨訪時(shí)間54.2個(gè)月，最終得出5年OS為49.3%、DFS為47.2%的結(jié)果。上海市胸科醫(yī)院作為中國(guó)極具代表性的胸外科中心，此結(jié)果較準(zhǔn)確地反映出我國(guó)在2010年以后食管鱗癌外科治療的結(jié)果，與東亞同樣是食管鱗癌發(fā)病大國(guó)的日本、韓國(guó)治療結(jié)果[6-10]相似。

在這一大組的回顧性研究中，可以清晰地看出右胸進(jìn)路已逐漸成為食管鱗癌的主流治療徑路，在淋巴結(jié)清掃和有效切緣控制中，相較于左胸更顯優(yōu)勢(shì)。雖然在本研究中左胸手術(shù)的5年OS并沒有相較于右胸有明顯劣勢(shì)，Sweet、Ivor-Lewis和McKeown的5年OS分別為50.7%、41.9%和52.3%(P=0.802)，尤其是左胸手術(shù)患者多為食管下段腫瘤，相較于中上段腫瘤患者本來就更易獲得腫瘤控制。同時(shí)，在本研究中，淋巴結(jié)的平均獲取數(shù)目?jī)H為11個(gè)，可見在2011—2014年間右胸進(jìn)路的淋巴結(jié)清掃也未達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn)，因此，這可能也是降低本研究中兩組患者生存差異的重要原因。另外，左胸手術(shù)相對(duì)術(shù)式簡(jiǎn)單、手術(shù)時(shí)間短，圍術(shù)期恢復(fù)上的優(yōu)勢(shì)也可能提高了其5年OS。在復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的隨機(jī)對(duì)照研究[11]中，顯示左胸圍術(shù)期病死率亦高于右胸。這與我國(guó)既往的大組左胸報(bào)道結(jié)果不符，可能和各單位左胸手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不同有關(guān)[12-14]。

MIE已經(jīng)逐漸成為目前食管癌治療的主流手術(shù)方式，但既有的大組回顧性研究均沒有顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)[15-18]。僅有的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[19]正在日本進(jìn)行，還沒有確定的結(jié)果。但在本組中，MIE卻比傳統(tǒng)開放手術(shù)顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)(65.8%vs54.4%，P=0.020)，可能原因有以下幾點(diǎn)：首先MIE患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為26.3%，而開放組則為43.5%，顯示出MIE組在選擇患者中可能腫瘤負(fù)荷更低，由此造成生存獲益。雖然在匹配后，兩組基線趨同，但MIE仍然顯示生存優(yōu)勢(shì)，可能與術(shù)者手術(shù)選擇有關(guān)。此研究涵蓋3年內(nèi)的患者，參與手術(shù)醫(yī)師超過10人，而MIE集中由2位醫(yī)師實(shí)施，因此可能對(duì)生存差異產(chǎn)生影響。因此，一項(xiàng)經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究才是證實(shí)MIE是否有生存優(yōu)勢(shì)的最佳手段。從既往開放手術(shù)的生存數(shù)據(jù)分析，MIE不太可能在腫瘤控制方面顯示出更多的優(yōu)勢(shì)，但圍術(shù)期并發(fā)癥的降低和生活質(zhì)量的改善，可能會(huì)從側(cè)面影響其遠(yuǎn)期結(jié)果。

圖4 食管癌患者術(shù)后輔助治療對(duì)生存結(jié)果的影響。A. pN+患者總體生存率；B. pN+患者無病生存率；C. pT2N0M0患者總體生存率；D. pT2N0M0患者無病生存率；E. pT3N0M0患者總體生存率；F. pT3N0M0患者無病生存率

在本組研究中，新輔助治療的使用率很低，僅為8.3%，而全組Ⅱ期以上患者超過80%，與NCCN指南中推薦的誘導(dǎo)治療指征一致性相差甚遠(yuǎn)。本組接受誘導(dǎo)治療患者多為Ⅲ期以上患者，明顯晚于非誘導(dǎo)患者，因此OS反而較差。這與中國(guó)食管癌治療習(xí)慣和患者接受度有關(guān)，因此在本組中術(shù)后輔助治療是最為重要的多學(xué)科治療模式。對(duì)于食管鱗癌的術(shù)后輔助治療最為重要的證據(jù)就是JCOG8501試驗(yàn)[20]，該試驗(yàn)顯示術(shù)后輔助治療僅對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有益，但本研究反而將這一生存改善擴(kuò)展至淋巴結(jié)陰性的患者中，無論是T2N0M0還是T3N0M0。這一不同于以往的結(jié)果可能源于本研究的入組患者較多，而且由于淋巴結(jié)采樣數(shù)較少，可能不能真正地反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，所以假N0也是一個(gè)干擾因素。如需證實(shí)術(shù)后輔助治療對(duì)于N0患者的生存影響，還需嚴(yán)格的更大樣本證實(shí)。

本研究還有諸多不足，主要包括以下幾個(gè)方面：①回顧性分析，資料完整性明顯不足；②參與手術(shù)醫(yī)師較多，在手術(shù)進(jìn)路、淋巴結(jié)清掃方面都有差異；③一些復(fù)發(fā)信息源于親屬電話隨訪，準(zhǔn)確度不足；④新輔助治療比例太低。

綜上所述，本研究是來自中國(guó)最具代表性的胸外科中心，涵蓋3年共計(jì)864例食管鱗癌患者，結(jié)果顯示5年OS達(dá)到49.3%，不劣于東亞其他主要食管癌發(fā)病國(guó)家，從側(cè)面反映了近十年中國(guó)食管癌療效的進(jìn)步。但對(duì)于其中的影響因素尚缺乏前瞻性對(duì)照研究，如新輔助治療和MIE，這些都需要在將來的工作中逐一解決。

參 考 文 獻(xiàn)

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