，

通過Meta分析評(píng)價(jià)養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛的療效及安全性，為臨床用藥提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 全部為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)，無論是否使用盲法，所用語種為中文或英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病心絞痛病人，符合冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡、性別、國籍、病程、病例來源等不限；原發(fā)性疾病包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心律失常、心力衰竭等。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)濟(jì)研究、機(jī)制研究、個(gè)案報(bào)道及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)報(bào)道或內(nèi)容數(shù)據(jù)記錄不詳或缺失者；存在其他無法比較的混雜因素，如選用一種以上中藥制劑聯(lián)用的臨床研究文獻(xiàn)，或選用其他不同干預(yù)措施。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組使用常規(guī)冠心病心絞痛西醫(yī)治療；試驗(yàn)組在常規(guī)冠心病心絞痛西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片(用法用量、療程不限)。養(yǎng)心氏片均為青島國風(fēng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，薄膜衣片，每片0.6 g。

1.1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 心絞痛臨床療效、心電圖改善療效、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、不良反應(yīng)(安全性指標(biāo))。

1.2 文獻(xiàn)檢索 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed自建庫以來至2017年4月公開發(fā)表的與養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛相關(guān)的臨床RCT，并手工檢索相關(guān)中醫(yī)藥期刊、會(huì)議報(bào)告中養(yǎng)心氏治療冠心病心絞痛RCT作為補(bǔ)充。檢索中文主題詞為“養(yǎng)心氏”“心絞痛”“冠心病心絞痛”等，英文主要為“yangxinshi”“angina pectoris”“coronary heart disease angina pectoris”，采用主題詞和自由詞結(jié)合方式，同時(shí)手動(dòng)輸入檢索納入研究文獻(xiàn)后的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究人員分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文章標(biāo)題、摘要等，剔除明顯不符合研究主題的文獻(xiàn)，將篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終選擇符合此次Meta分析的文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)。檢索篩查文獻(xiàn)期間，如遇意見觀點(diǎn)分歧，則通過討論或由征詢第3位研究員意見，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)達(dá)成一致。

1.4 資料提取 由兩名研究員分別獨(dú)立對(duì)符合納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，交叉核對(duì)，如遇意見偏差，則通過討論或征詢第3位研究人員意見，討論得出解決結(jié)論。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，即作者、發(fā)表時(shí)間；②研究對(duì)象的基本特征，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的病例數(shù)、性別、年齡、原發(fā)病、病程；③干預(yù)措施；④療程、觀察指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Jadad[1]評(píng)分法對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從隨機(jī)分組方法、是否雙盲、是否進(jìn)行隨機(jī)化隱藏、結(jié)果與數(shù)據(jù)是否完整等方面評(píng)價(jià)，總分為7分，1分～3分為低質(zhì)量研究，4分～7分為高質(zhì)量研究，篩除評(píng)分為0分的研究。研究人員意見若發(fā)生分歧，經(jīng)分析討論后裁決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。量效應(yīng)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行納入研究分析的結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯著性水平設(shè)定為P=0.1，若P>0.1或I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進(jìn)行分析；若P≤0.1或I2≥50%時(shí)，先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects models)進(jìn)行分析；若I2>70%則不進(jìn)行Meta分析，僅作一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。各統(tǒng)計(jì)檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果用森林圖表示，用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索174篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過去除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文章標(biāo)題和摘要后篩選出文獻(xiàn)46篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除干預(yù)措施不同、隨機(jī)方法不恰當(dāng)或聯(lián)用其他中成藥物等文獻(xiàn)，最終納入13篇RCT研究文獻(xiàn)，13篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本情況 13篇納入文獻(xiàn)共1 024例病人，試驗(yàn)組523例，對(duì)照組501例。所有病人均為冠心病心絞痛病人，除1項(xiàng)[3]兩組病人在年齡、性別、病程等相關(guān)基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 干預(yù)措施及相關(guān)觀察指標(biāo) 13篇RCT均使用常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片口服。常規(guī)西醫(yī)治療包括硝酸酯類藥物、阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑等，均為兩種及以上藥物聯(lián)用，養(yǎng)心氏片均為由青島國風(fēng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，薄膜衣片，每片0.6 g，劑量為1.2 g～2.4 g，每日3次口服，療程為7 d至3個(gè)月。13篇納入文獻(xiàn)均采用心絞痛臨床療效作為觀察指標(biāo)；10篇[2-4，6-9，12-14]采用心電圖作為評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)；3篇[5，10-11]采用hs-CRP作為評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)，3篇[10-11，14]采用LVEF作為評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)，7篇[3，7，9-11，13-14]提及不良反應(yīng)。所納入文獻(xiàn)中，1篇[10]采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)作為評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)，1篇[11]采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)作為評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)。詳見表2。

表2 干預(yù)措施

2.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入研究均有“隨機(jī)”或“隨機(jī)分組”描述分組方法，5篇[4，6-7，13-14]采用隨機(jī)數(shù)字表方法進(jìn)行隨機(jī)分組，但納入文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)方案是否隱藏。納入的13篇文獻(xiàn)中，1篇[7]提及觀察研究期間無剔除病例。13篇納入文獻(xiàn)均未提及是否為盲法，按Jadad量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究文獻(xiàn)。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 心絞痛臨床療效 13篇文獻(xiàn)均觀察加服養(yǎng)心氏片后心絞痛改善臨床療效。各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性差異(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析研究。結(jié)果顯示：在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片可改善病人心絞痛臨床療效總有效率[比值比(OR)=4.12，95%CI(2.89，5.88)，P<0.000 01]。詳見圖1。該評(píng)價(jià)指標(biāo)的漏斗圖顯示左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表性偏倚不大。詳見圖2。

圖1 兩組心絞痛臨床療效比較的森林圖

圖2 兩組心絞痛臨床療效比較的漏斗圖

2.5.2 心電圖療效 10篇[2-4，6-9，12-14]納入文獻(xiàn)對(duì)心電圖療效有效率進(jìn)行評(píng)價(jià)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)各研究之間無異質(zhì)性差異(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：養(yǎng)心氏片可使冠心病心絞痛病人的心電圖改善，有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.20，95%CI(2.26，4.54)，P<0.000 01]。詳見圖3。漏斗圖顯示左右兩邊基本對(duì)稱，故發(fā)表性偏倚不大。詳見圖4。

圖3 兩組心電圖改善有效率比較的森林圖

圖4 兩組心電圖改善有效率比較的漏斗圖

2.5.3 hs-CRP 3篇[5，10-11]文獻(xiàn)對(duì)hs-CRP進(jìn)行評(píng)價(jià)，各研究之間發(fā)現(xiàn)具有異質(zhì)性差異(P<0.01，I2=96%)，故只進(jìn)行一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片，曹偉[5]研究顯示治療組病人hs-CRP水平(3.56±1.37)mg/L較治療前(8.14±1.37)mg/L降低，且較之對(duì)照組治療后(5.62±1.34)mg/L改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；李堅(jiān)[10]研究得出，治療組病人加用養(yǎng)心氏片后hs-CRP水平(1.07±0.21)mg/L較治療前(3.33±0.14)mg/L降低，與對(duì)照組治療后(1.32±0.23)mg/L比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；邵中興[11]研究結(jié)果表明，加用養(yǎng)心氏片治療后治療組hs-CRP水平(1.37±0.36)mg/L較治療前(4.59±0.49)mg/L降低，與對(duì)照組治療后(1.73±0.42)mg/L比較，改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5.4 LVEF 有3篇納入文獻(xiàn)對(duì)LVEF進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較發(fā)現(xiàn)：各研究之間無明顯異質(zhì)性差異(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：養(yǎng)心氏片可使冠心病心絞痛病人的LVEF改善更顯著[加權(quán)均方差(MD)=4.93，95%CI(3.39，6.47)，P<0.000 01]。詳見圖5。漏斗圖顯示漏斗圖左右兩邊基本對(duì)稱，但納入文獻(xiàn)、觀察指標(biāo)過少，存在偏倚可能。詳見圖6。

圖5 兩組LVEF比較的森林圖

圖6 兩組LVEF比較的漏斗圖

2.5.5 心理干預(yù) 納入的13篇文獻(xiàn)，2篇[10-11]涉及對(duì)冠心病心絞痛伴焦慮或抑郁病人的觀察研究，均在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片，經(jīng)治療后，試驗(yàn)組病人HAMD得分(6.5分±1.7分)較治療前(20.6分±1.9分)降低，且較對(duì)照組(10.7分±1.9分)治療效果明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。冠心病心絞痛病人治療后，試驗(yàn)組HAMA得分(7.5分±1.6分)較治療前(25.2分±2.7分)明顯降低，較對(duì)照組治療后(13.8分±2.9分)明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]到納入文獻(xiàn)數(shù)量少，故無法進(jìn)行Meta分析。

2.5.6 不良反應(yīng) 有7篇[3，7，9-11，13-14]納入文獻(xiàn)，共521例病人，文獻(xiàn)之間具有同質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，故采用固定效益模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.14，95%CI(0.04，0.55)，P=0.005]。詳見圖7。漏斗圖顯示漏斗圖存在不完整性，可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量、觀察指標(biāo)過少有關(guān)，具有偏倚性。詳見圖8。

圖7 兩組不良反應(yīng)比較的森林圖

圖8 兩組不良反應(yīng)比較的漏斗圖

3 討 論

3.1 納入研究的文獻(xiàn)特點(diǎn)及局限性 本研究通過系統(tǒng)篩選文獻(xiàn)，共納入13篇文獻(xiàn)。統(tǒng)計(jì)樣本總例數(shù)為1 024例，均為冠心病心絞痛病人，試驗(yàn)組523例，對(duì)照組501例，試驗(yàn)組均在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片，較嚴(yán)格地排除試驗(yàn)組為非單一養(yǎng)心氏干預(yù)措施的其他文獻(xiàn)，且對(duì)照組均為常規(guī)西醫(yī)用藥治療，提高相關(guān)療效分析的可信度。納入的13篇文獻(xiàn)由于各研究的結(jié)局觀察指標(biāo)不同，無法對(duì)更多指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)分析，故本次分析的目標(biāo)指標(biāo)數(shù)量有限，對(duì)藥物的療效及安全性未進(jìn)行更系統(tǒng)全面的數(shù)據(jù)分析。

3.2 本研究結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 養(yǎng)心氏片是一種中成藥物復(fù)合制劑，主要由黃芪、丹參、黨參、人參、當(dāng)歸、淫羊藿、黃連、山楂、葛根、炙延胡索、靈芝、地黃等多種中藥組成。全方標(biāo)本兼治，氣血皆順，具有扶正固本、益氣活血、通脈止痛之功效，臨床常用于冠心病心絞痛病人的治療，安全有效。

本研究按照循證醫(yī)學(xué)要求，運(yùn)用Meta分析，分別從心絞痛臨床療效及心電圖療效改善、hs-CRP、LVEF、不良反應(yīng)等方面，系統(tǒng)分析養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)冠心病心絞痛病人的臨床療效與安全性。結(jié)果表明，與單純使用西醫(yī)規(guī)范治療比較，養(yǎng)心氏片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能較好地改善病人的心絞痛癥狀，改善心電圖療效，降低hs-CRP，提高LVEF，且無明顯不良反應(yīng)。

納入文獻(xiàn)中，2篇涉及對(duì)冠心病心絞痛病人心理方面的干預(yù)。觀察研究表明養(yǎng)心氏片對(duì)其心理(焦慮/抑郁)具有治療干預(yù)效果。雖現(xiàn)有觀察研究較少，但其為養(yǎng)心氏片對(duì)冠心病心絞痛病人的“雙心治療”方面提供新思路與臨床借鑒，具有很好的臨床參考價(jià)值。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)為冠心病心絞痛病人的臨床用藥選擇提供參考依據(jù)，但需要進(jìn)一步開展大樣本、隨機(jī)雙盲、合理嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，進(jìn)行支持養(yǎng)心氏對(duì)冠心病心絞痛的療效及安全性研究。

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