張金濤戴冰冰劉暢李寧寧劉偉金香花張昊雷蕾鄧瀚文

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)損害為主的慢性自身免疫性疾病。間質(zhì)性肺病是其最常見的關(guān)節(jié)外肺部表現(xiàn)，常增加RA患者的死亡率。國外有文獻(xiàn)報(bào)道RA伴間質(zhì)性肺病（RA-ILD）患者的腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原19-9（CA199）、糖蛋白抗原CA125異常升高，但升高的發(fā)病機(jī)制及臨床意義尚不十分清楚，國內(nèi)很少有研究RA-ILD患者腫瘤標(biāo)志物臨床意義的報(bào)道。本研究回顧性分析2013年2月～2017年2月在我院風(fēng)濕科住院的228例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床資料，探討RA-ILD患者血清中腫瘤標(biāo)志物的臨床意義，以對臨床工作提供幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年2月～2017年2月在我院風(fēng)濕科住院的228例RA患者的臨床資料，所有RA患者均進(jìn)行肺高分辨CT檢查，根據(jù)是否合并間質(zhì)性肺病分為RA-ILD組和單純RA組。ILD診斷依據(jù)2002年美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)制定的特發(fā)性間質(zhì)性肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。RAILD組：50例，男20例（40%），女30例（60%），年齡57.75～69歲，中位年齡61歲。單純RA組：178例，男31例（17.4%），女147例（82.6%），年齡49～63歲，中位年齡58歲。所有RA患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺病如慢性阻塞性肺病、肺結(jié)核、肺腫瘤、肺出血等；②藥物因素（金制劑、甲氨蝶呤等）；③環(huán)境因素所致的肺間質(zhì)病變；④有嚴(yán)重慢性心、腎、肝功能不全者。所有研究對象均符合人體試驗(yàn)委員會(huì)所指定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 分別比較RA-ILD組和單純RA組的臨床資料是否存在差異。收集的資料包括性別、年齡、吸煙史、疾病病程，血沉（ESR），C反應(yīng)蛋白（CRP），評估RA疾病活動(dòng)度的DAS28評分，血CEA、CA199、CA125，肺CT是否提示間質(zhì)性肺病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊性的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。對于腫瘤標(biāo)志物及臨床特點(diǎn)是否為影響RA-ILD的危險(xiǎn)因素采用非條件二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 RA-ILD組年齡比單純RA組大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），RA-ILD組患者血 CEA、CA199、CA125、ESR水平比單純RA組高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RA-ILD組和單純RA組在疾病病程、CRP水平、DAS28評分上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。RA-LID組男性、吸煙、年齡≥55歲、血CEA、CA199、CA125升高的比例均高于RA組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表1 兩組臨床指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平比較［M(P25，P75)］

表2 兩組臨床指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物陽性率比較［n（%）］

2.2 非條件二元Logistic回歸分析 以年齡、性別、吸煙、血CEA、CA199、CA125為自變量，以RA是否合并ILD為因變量，對資料進(jìn)行二元非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示男性、CEA升高、CA125升高為RA-ILD顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 二元Logistic回歸分析

2.3 RA-ILD組患者血CEA和CA125與ESR、CRP、DSA28評分的Spearman相關(guān)性分析 RAILD患者血CEA與ESR、CRP、DAS28均無明顯相關(guān)性（r=0.067、-0.062、-0.066，P均>0.05），血 CA125與ESR、CRP、DAS28也均無明顯相關(guān)性（r=0.049、0.114、0.015，P均 >0.05）。

3 討論

近年來，關(guān)于RA-ILD的研究越來越受到關(guān)注，目前RA-ILD的病因尚不清楚，其主要病理改變?yōu)榉闻?、間質(zhì)和支氣管周圍組織出現(xiàn)不同程度的炎性細(xì)胞浸潤以及纖維化。文獻(xiàn)報(bào)道RA-ILD的發(fā)病率為 4%～50%[1～3]，本研究 RA-ILD發(fā)病率為21.9%，RA患者以女性占大多數(shù)，有文獻(xiàn)報(bào)道RAILD以男性多見，2014年Kelly[4]研究顯示男女比率為1∶1.09，本研究中RA-ILD患者男女之比為1∶1.5，RA-ILD組比單純RA組男性比例更高，男性可能增加RA患ILD的風(fēng)險(xiǎn)，與Restrepo[5]的研究一致。Saag等[6]報(bào)道吸煙是 RA-ILD的危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)吸煙不是RA-ILD的危險(xiǎn)因素，與Ayhan-Ardic[7]的報(bào)道一致。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腫瘤標(biāo)志物升高，但對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并ILD與腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系仍不清楚，國內(nèi)相關(guān)報(bào)道也較少，本研究主要探討RA-ILD患者腫瘤標(biāo)志物的意義。腫瘤標(biāo)志物一般由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，其水平的升高往往表明有癌癥的存在，然而臨床工作中經(jīng)常在無腫瘤的患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物水平升高。

RA患者血清CEA、CA125、CA199等腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或者非腫瘤細(xì)胞在炎癥等各種刺激因素下誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類糖蛋白類物質(zhì)，也存在于正常組織中，當(dāng)炎性細(xì)胞或其他相關(guān)因子等破壞了正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及基膜和細(xì)胞間隙的連接時(shí)，增多的糖蛋白類抗原進(jìn)入血液循環(huán)和各種體液中[8]，但一般不顯著增高，這對鑒別診斷非腫瘤疾病和觀察療效具有重要的臨床意義[9，10]。而 Szekanecz等[11]則 認(rèn) 為，CEA、CA125、CA199、CA153這些腫瘤相關(guān)抗原因含有唾液酸化的碳水化合物基團(tuán)，既與滑膜炎相關(guān)的炎癥及粘附作用有關(guān)，也與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)移有關(guān)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均有升高[12，13]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中CA199， CA125和CA153水平升高[11]，另有研究顯示RA患者對比有炎癥反應(yīng)的患者CEA及CA199升高[12]。Dai等[14]發(fā)現(xiàn)無腫瘤的ILD患者 CEA和CA125水平升高。2016年有文獻(xiàn)報(bào)道[15]腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125和CA199在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎ILD患者中較無ILD患者升高，Logistic回歸分析顯示，年齡較大（OR=1.06，95% CI=1.02～1.11），CA125較高（OR=1.03，95% CI=1.01～1.05）能 增 加 RA-ILD的風(fēng)險(xiǎn)，而本研究發(fā)現(xiàn)血CEA升高、CA125升高、男性是RA-ILD的危險(xiǎn)因素，可以增加RA患ILD的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CEA及CA125升高與代表疾病活動(dòng)的ESR、CRP、DAS28評分無明顯相關(guān)性，說明RA患者腫瘤標(biāo)志物升高與疾病病情活動(dòng)并不相關(guān)，可能與肺部組織炎癥關(guān)系更為密切，尤其是肺間質(zhì)病變，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。曾克勤等[13]發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者腫瘤標(biāo)志物的升高與全身炎癥并不一致。夏俊波等[16]在38例RA-ILD患者中發(fā)現(xiàn)：腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153和CA199表達(dá)均升高，且CEA可能反映RA-ILD肺間質(zhì)受損的嚴(yán)重程度，而不是關(guān)節(jié)損害的嚴(yán)重程度。2015年陳素云等[17]的多因素Logistic 回歸分析提示RA患者肺部受累是CA125升高的獨(dú)立相關(guān)因素，但未發(fā)現(xiàn)其與胸腔積液存在關(guān)聯(lián)。CA125可能是在肺部炎性損傷與修復(fù)過程中產(chǎn)生的[18]，但產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚。目前已有推測RA-ILD患者血清腫瘤標(biāo)志物升高可能是增生的Ⅱ型肺泡上皮分泌而后進(jìn)入血循環(huán)所致。本研究50例RA-ILD患者隨訪1～4年均未發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生，所以對于RA患者腫瘤標(biāo)志物升高，并不一定說明存在腫瘤，也不一定說明關(guān)節(jié)損傷很重，可能說明肺部有炎癥損傷，尤其與ILD的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，男性、CEA升高、CA125升高可能增加RA患ILD的風(fēng)險(xiǎn)，血CEA及CA125與疾病活動(dòng)度無明顯相關(guān)性，其升高并不一定說明存在腫瘤，需注意除外RA-ILD的發(fā)生，臨床需高度重視。RA-ILD早期起病隱匿易被忽視，晚期出現(xiàn)肺纖維化則預(yù)后差，臨床上對于男性RA患者，或腫瘤標(biāo)志物尤其血CEA及CA125升高者，注意及早完善肺高分辨CT檢查，明確是否存在肺間質(zhì)病變，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延緩病情發(fā)展及改善預(yù)后，降低死亡率。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者若出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高并不一定說明存在腫瘤，有可能提示肺內(nèi)存在炎癥反應(yīng)或存在肺間質(zhì)病變，臨床需注意篩查。

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