王日貴 綜述 楚天舒 武力勇 審校

(1.昆明醫(yī)科大學研究生院，云南 昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，云南 昆明 650000)

對于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，再灌注的最好策略是直接經皮冠脈介入術(primary percutaneous coronary intervention，PCI)，超過95%的閉塞血管均能通過PCI開通。然而，盡管心外膜血管實現(xiàn)再灌注，直接PCI仍然無法使急性STEMI患者心肌細胞獲得最佳的灌注[1]。這一現(xiàn)象由微血管功能障礙引起，可能繼發(fā)于許多病理生理機制，包括血管遠端斑塊及血栓栓塞。隨著非侵入性及侵入性技術的出現(xiàn)及發(fā)展，在過去的20年里，冠狀動脈微循環(huán)得到了越來越廣泛的研究[2]。研究顯示瘦素水平、瘦素抵抗都與冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD)密切相關?，F(xiàn)就瘦素抵抗CMD相關性的研究進展做一綜述。

1 CMD

1.1 概念及定義

冠狀動脈微循環(huán)是指冠狀動脈造影時除外冠狀動脈樹不顯影的微小血管叢，相比于冠狀動脈樹血管，其直徑常<100 μm，當冠狀動脈微循環(huán)發(fā)生功能失調或阻力異常將導致CMD。目前普遍接受的CMD定義是無阻塞性冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)，冠狀動脈血流儲備在腺苷刺激下增加<2.5倍，這是非阻塞性CAD正常冠狀動脈血流儲備的最低值[3]。

1.2 臨床和病理分類

Camici等將CMD分為4類：(1)CMD無心肌病或非阻塞性CAD；(2)CMD合并心肌??；(3)CMD合并阻塞性CAD；(4)醫(yī)源性CMD[4]。最近Herrmann等[5]提出了一個新的類別：心臟移植后CMD。

1.3 發(fā)生機制

由于CMD的病理機制尚不明確，但眾多研究顯示微血管病變、自主神經功能紊亂、血管內皮功能障礙、心外膜脂肪組織、慢性炎性反應、衰老、血液流變性異常、性別等，均參與了病理過程的發(fā)生發(fā)展。

1.3.1 微血管病變

先前的研究顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在彌漫性微血管功能障礙，說明微血管病變是一種系統(tǒng)性疾病，而全身微血管病變的心臟表現(xiàn)是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象，其發(fā)生發(fā)展的病理性基礎是冠狀動脈微血管病變導致微循環(huán)阻力增加，從而引起血流狀態(tài)學的改變。

1.3.2 自主神經功能紊亂

Lanza等發(fā)現(xiàn)75%的CMD患者腎上腺素能神經功能增強，并推測增強的腎上腺素能神經功能將增大微血管張力和對血管收縮的敏感性，Gulli等同樣報道有2/3的CMD患者副交感神經張力降低[3]。

1.3.3 血管內皮功能障礙

Pekdemir等[6]發(fā)現(xiàn)對冠狀動脈慢血流現(xiàn)象患者采用血管內超聲檢查可發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的早期動脈粥樣硬化，而血管內皮功能障礙可由動脈粥樣硬化引起，發(fā)生內皮功能紊亂的微血管可能出現(xiàn)血管痙攣，從而使微循環(huán)阻力增加。

1.3.4 心外膜脂肪組織

另外，一些研究已確定了心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)與冠狀動脈微循環(huán)血管改變有重要的潛在性聯(lián)系[7]。在非阻塞性CAD患者中，EAT可預測受損冠狀動脈的舒張能力[8-9]。心外膜脂肪厚度的增加(通過心臟CT測量)與心肌血流儲備受損相關，也許這能成為評估微血管功能的指標[8]。許多自ETA分泌的促炎性細胞因子及促動脈粥樣硬化的脂肪因子(包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-1、單核細胞趨化蛋白-1、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1、神經生長因子、抵抗素、瘦素、內脂素)被發(fā)現(xiàn)參與動脈粥樣硬化的不同階段(從內皮功能障礙到不穩(wěn)定斑塊及斑塊破裂)[10]。

1.3.5 慢性炎性反應

此外，許多研究證實包括C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、血管細胞黏附分子-1等在內的炎性標志物水平明顯升高[11-12]，可在冠狀動脈慢血流現(xiàn)象患者中被觀察到，表明慢性炎性反應參與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)病機制。

1.3.6 衰老

衰老與微循環(huán)功能和結構改變的病理生理相關，包括內皮功能障礙、氧化應激、慢性低水平炎癥、微血管稀疏等[13]。目前知道的是循環(huán)中胰島素生長因子-1(IGF-1)與旁分泌的IGF-1通過增加NO利用度，減少活性氧釋放，發(fā)揮抗炎、抗凋亡作用和血管生成效應，對微循環(huán)功能和結構的完整性起了關鍵作用，因此認為IGF-1的內分泌和旁分泌不足與衰老相關性微血管改變相關。

1.3.7 血液流變性異常

Chacko等[13]通過組織病理學、血清學和影像資料發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血病患者的心肌梗死更可能由微循環(huán)障礙引起而非心外膜CAD，而鐮狀細胞貧血病由異常的紅細胞形態(tài)導致血液流變異常所引起，因此推測血液流變性的異常易堵塞微血管，可能是發(fā)生CMD的機制。

1.3.8 性別

實驗研究及臨床觀察提示微血管病理生理學存在性別差異[14]。Burke等發(fā)現(xiàn)女性更易出現(xiàn)冠狀動脈斑塊侵蝕及微血栓形成，這或許會導致微血管功能障礙[3]。流行病學顯示，CMD女性患者通常處于圍絕經期或絕經期，多在40～50歲出現(xiàn)癥狀[15]，相關研究顯示這可能與激素缺乏有關，具體機制有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

1.4 診斷方法

鑒于目前對于冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)暫無可視化的技術，因此迫切需要臨床醫(yī)生關注如何精準地評估心肌微循環(huán)灌注。目前評價冠狀動脈微循環(huán)功能的方法主要分為非侵入性和侵入性檢查，其中非侵入性檢查方法主要包括計算機斷層成像術、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像、多層螺旋 CT 、心血管磁共振成像、心肌聲學造影等，但由于大多為非特異性指標且操作復雜、需高級技術解析結果等局限性，因此在臨床上應用較少。侵入性檢查方法主要包括冠狀動脈血流儲備、冠狀動脈血流儲備分數、微循環(huán)阻力指數(index of microcirculatory resistance,IMR)。其中IMR是相對簡單有效的能定量評估微循環(huán)功能的指標。IMR反映的是心肌灌注。有研究顯示[16-17],即使存在心外膜血管狹窄，心肌微循環(huán)的病變狀態(tài)仍可以獨立地在用側支循環(huán)及冠狀動脈楔壓校正后測得的IMR反映,且對PCI圍手術期發(fā)生的心肌梗死能發(fā)揮識別和預防作用[18-19]。由于其不受包括心率、血壓、收縮力的變化在內其他血流動力學狀態(tài)的影響，因此無論是急性期還是慢性期,IMR都能可靠評判微循環(huán)阻力。運用測定血流儲備分數的壓力-溫度感受器導絲可重復性測得IMR。多項研究證實IMR能特異性反映冠狀動脈微循環(huán)阻力，且IMR=32 U是決定冠狀動脈微循環(huán)是否存在障礙的最高值[19-20]。

1.5 臨床表現(xiàn)及意義

CMD多出現(xiàn)于冠狀動脈慢血流和無復流現(xiàn)象；在心血管疾病中，冠狀動脈慢血流的發(fā)病率為1%～7%，它與包括心律失常和急性冠脈綜合征在內的心血管事件相關，但發(fā)生的潛在機制仍不清楚，微血管和內皮功能障礙、炎癥、彌漫性動脈粥樣硬化、血小板聚集增加可能與之相關[21-22]。無復流現(xiàn)象通常出現(xiàn)在PCI后1～2 h，可獨立預測死亡及心肌梗死，早期發(fā)現(xiàn)及早預防和處理也許可改變PCI的最終結果。某些研究認為微循環(huán)功能障礙將導致PCI后無復流現(xiàn)象，甚至有些專家認為CMD的風險與冠狀動脈左主干病變的風險相當[23]。Gan等[24]發(fā)現(xiàn)CMD是一個強有力的心血管事件獨立預測因子，并且增加了心血管事件的預后價值，所以CMD成為目前臨床的研究熱點。

2 瘦素與瘦素抵抗

2.1 瘦素及其受體

瘦素是肥胖基因表達的一種多肽類激素，含有146個活性氨基酸殘基，相對分子質量16 000。通過特異性受體介導減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細胞的合成，進而使體重減輕，調節(jié)內分泌功能，調節(jié)免疫，促進血管增生，影響生殖等。近年來研究表明瘦素還能作用于心血管系統(tǒng)，發(fā)揮調節(jié)血管功能、促炎、促動脈粥樣硬化、促交感活性、促胰島素抵抗、促血小板聚集等作用。Noblet等[25]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈平滑肌的收縮和增殖可由瘦素觸發(fā)，表明內皮功能障礙存在于高水平瘦素人群中，而血流阻力的增加可因表達失衡的血管舒縮因子、增厚的血管內膜導致管腔狹窄、順應性下降所引起。事實上，在冠狀動脈系統(tǒng)中微血管發(fā)揮的阻力作用較中大型動脈更大，因而加重CMD的發(fā)生和發(fā)展。發(fā)現(xiàn)肥胖與瘦素及其受體相關，多數肥胖患者存在瘦素抵抗，目前瘦素受體(leptin receptor，LepR)分為六種亞型，其中LepRb 是介導瘦素信號的主要受體，因其胞內區(qū)較長。瘦素以游離型和結合型存在于血液循環(huán)，而只有游離型才能發(fā)揮生物活性。調節(jié)瘦素的生物利用度及其生理功能的可溶性瘦素受體(soluble leptin receptor，sOB-R)是血液循環(huán)中最主要的瘦素結合蛋白[26]，它是通過細胞表面瘦素受體的胞外區(qū)水解脫落而產生的。許多臨床研究顯示在1型糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展中，sOB-R 可能通過增強或減弱瘦素的信號功能導致患者的血漿sOB-R表達水平產生差異。在前期研究中也發(fā)現(xiàn)高血壓、冠心病、心室重構患者中存在著瘦素及可溶性瘦素受體水平的變化。

2.2 瘦素抵抗

瘦素抵抗是指機體對瘦素不敏感或無反應，表現(xiàn)為擬制食欲和降低體重能力的下降或缺失。瘦素抵抗的機制可能包括:(1)瘦素運輸障礙;(2)瘦素信號轉導障礙;(3)瘦素目標神經回路的損傷。

3 瘦素抵抗與CMD的存在機制

(1)血清瘦素與血管壁上的瘦素受體結合，增強血管壁分泌并釋放包括C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1、內皮素-1，以及其他血管細胞黏附分子在內的炎癥因子的表達，這種炎癥反應將損傷血管平滑肌細胞，促進動脈粥樣硬化，導致內皮功能紊亂[27]，而慢性炎癥反應及內皮功能障礙參與了CMD的病理生理過程;(2)激活交感神經-兒茶酚胺系統(tǒng)，使機體處于高交感狀態(tài),而自主神經功能紊亂與CMD相關;(3)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并降低NO的產生，而循環(huán)中IGF-1與旁分泌的IGF-1通過增加NO利用度，減少活性氧釋放，發(fā)揮抗炎、抗凋亡作用和血管生成效應對微循環(huán)功能和結構的完整性起到關鍵作用;(4)此外,當患者存在瘦素抵抗時，高濃度的瘦素促進胰島素抵抗發(fā)生，引起血管平滑肌增生、炎癥反應、血管損傷、血管基質增生、動脈粥樣硬化，導致血管硬化、順應性降低、血管重構及內皮功能障礙；(5)另外有研究表明女性體內瘦素水平比男性高，且在絕經期前后更明顯，而流行病學顯示CMD女性患者通常處于圍絕經期或絕經期，相關研究顯示這可能與激素缺乏有關，或因瘦素抵抗致高瘦素血癥。

綜上所述，瘦素水平、瘦素抵抗都與CMD的諸多相關危險因素密切相關，表明瘦素抵抗可能在CMD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。隨著對CMD與瘦素抵抗間關系的進一步認識，將來必能為預防及治療CMD找到一條新的途徑。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] Claire B,Nathan M,Stéphane G.The no-reflow phenomenon:state of the art[J].Arch Cardiovasc Dis,2015,108(12):661-674.

[2] Chen C,Wei J,AlBadri A,et al.Coronary microvascular dysfunction:epidemiology,pathogenesis,prognosis,diagnosis,risk factors and therapy[J].Circ J,2017,81(1):3-11.

[3] Sujith K,Christopher MK.Coronary microvascular dysfunction in women:an overview of diagnostic strategies[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2013,11(11):1515-1525.

[4] Crea F,Camici PG,Bairey Merz CN.Coronary microvascular dysfunction:an update[J].Eur Heart J,2014,35(17):1101-1111.

[5] Herrmann J,Kaski JC,Lerman A.Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting:from mystery to reality[J].Eur Heart J,2012,33(22):2771-2782b.

[6] Pekdemir H,Cicek D,Camsari A,et al.The relationship between plasma endothelin-1,nitric oxide levels,and heart rate variability in patients with coronary slow flow[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2004,9(1):24-33.

[7] Iacobellis G,Willens HJ.Echocardiographic epicardial fat:a review of research and clinical applications[J].JASE,2009,22(12):1311-1319.

[8] Alam MS,Green R,Kemp R.Epicardial adipose tissue thickness as a predictor of impaired microvascular function in patients with non-obstructive coronary artery disease[J].J Nucl Cardiol,2013,20(5):804-812.

[10] Cherian S,Lopaschuk GD,Carvalho E.Cellular crosstalk between epicardial adipose tissue and myocardium in relation to the pathogenesis of cardiovascular disease[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,303(8):E937-E949.

[11] Li Q,Han J,Chen H,et al.Reduced circulating endothelial progenitor cells in the coronary slow flow phenomenon[J].Coron Artery Dis,2013,24(1):6-10.

[12] Madak N,Nazli Y,Mergen H,et al.Acute phase reactants in patients with coronary slow phenomenon[J].Anadolu Kardiyol Derg,2010,10:416-420.

[13] Chacko P,Kraut EH,Zweier J,et al.Myocardial infarction in sickle cell disease:use of translational imaging to diagnose an under-recognized problem[J].Cardiovasc Transl Res,2013,6(5):752-761.

[14] Vaccarino V,Badimon L,Corti R,et al.Ischaemic heart disease in women:are there sex differences in pathophysiology and risk factors? Position paper from the working group on coronary pathophysiology and microcirculation of the European Society of Cardiology[J].Cardiovasc Res,2011,90(1):9-17.

[15] Cannon RO.Microvascular angina and the continuing dilemma of chest pain with normal coronary angiograms[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(10):877-885.

[16] Yong AS,Ho M,Shah MG,et al.Coronary microcirculatory resistance is independent of epicardial stenosis[J].Circ Cardiovasc Interv,2012,5(1):103-108.

[17] Yong AS,Layland J,Fearon WF,et al.Calculation of the index of microcirculatory resistance without coronary wedge pressure measurement in the presence of epicardial stenosis[J].JACC Cardiovasc Interv,2013,6(1):53-58.

[18] Layland J,Maclsaac AI,Burns AT,et al.When collateral supply is accounted for epicardial stenosis does not increase microvascular resistance[J].Circ Cardiovasc Interv,2012,5(1):97-102.

[19] Fearon WF,Shah M,Ng M,et al.Predictive value of the index of microcirculatory resistance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(5):560-565.

[20] Bonello L,Ait Mokhtar O,Lemesle G,et al.Incidence and predictors of microvascular dysfunction assessed by the index of microcirculatory resistance following primary PCI for ST-elevation myocardial infarction[J].Int J Cardiol,2011,146(3):465-467.

[21] Seyyed-Mohammadzad MH,Khademvatani K,Kerachian A,et al.Slow coronary flow phenomenon and increased platelet volume indices[J].Korean Circ J,2014,44(6):400-405.

[22] Turhan H,Saydam GS,Erbay AR,et al.Increased plasma soluble adhesion molecules;ICAM-1,VCAM-1,and E-selectin levels in patients with slow coronary flow[J].Int J Cardiol,2006,108(2):224-230.

[24] Gan LM,Svedlund S,Wittfeldt A,et al.Incremental value of transthoracic Doppler echocardiography-assessed coronary flow reserve in patients with suspected myocardial ischemia undergoing myocardial perfusion scintigraphy[J].Am Heart Assoc,2017,6(4):e004875.

[25] Noblet JN,Goodwill AG,Sassoon DJ,et al.Leptin augments coronary vasoconstriction and smooth muscle proliferation via a Rho-kinase-dependent pathway[J].Basic Res Cardiol,2016,111(3):25.

[26] Lammert A,Kiess W,Bottner A,et al.Soluble leptin receptor represents the main leptin binding activity in human blood[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,283(4):982-988.

[27] Adya R,Tan BK,Randeva HS,et al.Differential effects of leptin and adiponectin in endotheial angiogenesis[J].Diabetes Res,2015,2015:648239.