楊曦 鄒紅云 趙華

耳聾是一種引起交流障礙并嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的常見(jiàn)疾病。2013年世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球3.6億多人有聽(tīng)力障礙[1]；在中國(guó)，據(jù)2006年第二次殘疾人抽樣調(diào)查[2]顯示：聽(tīng)力語(yǔ)言障礙者約2 780萬(wàn)人，占?xì)埣踩丝倲?shù)的27%；單純聽(tīng)力障礙者高達(dá)2 004萬(wàn)人，占?xì)埣踩丝倲?shù)的24.16%，1 000名新生兒之中就有1人患有先天性耳聾；這其中，60%耳聾出生缺陷是由遺傳因素引起，而遺傳性聾又主要屬非綜合征型。國(guó)內(nèi)大規(guī)模分子流行病學(xué)研究表明，已知的數(shù)種耳聾基因中，GJB2、GJB3、mtDNA 12SrRNA及SLC26A4等均為人群中突變頻率較高的耳聾基因[3～5]。然而，遺傳性聾的遺傳異質(zhì)性較高，不同地區(qū)、不同民族其基因的熱點(diǎn)突變、突變頻率及突變方式不盡相同[6,7]；因此，各國(guó)及地區(qū)均致力于掌握本地域內(nèi)的遺傳性聾基因突變信息。我國(guó)的相關(guān)調(diào)查主要集中在內(nèi)地漢族人群，而在少數(shù)民族耳聾人群中對(duì)于常見(jiàn)耳聾基因的分子流行病學(xué)研究相對(duì)欠缺。新疆地區(qū)少數(shù)民族眾多并世代聚居，加之耳聾人群分布廣泛，是我國(guó)目前還存在聾啞學(xué)校的省份之一。因此，本文對(duì)2007～2017年新疆地區(qū)不同民族人群耳聾相關(guān)基因研究進(jìn)行綜述，分析新疆不同民族中耳聾基因主要突變位點(diǎn)基因型的分布情況，以期為今后該地區(qū)遺傳性聾的研究、預(yù)防、治療提供依據(jù)與新思路。

1 新疆地區(qū)耳聾現(xiàn)狀與成因

2006年第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查[8]顯示，新疆共有聽(tīng)力殘疾22.4萬(wàn)人，占全新疆殘疾人總數(shù)的18.19%，居全國(guó)第一，每年新生兒聽(tīng)力殘疾發(fā)生率為1%～3%。另外，2015年7月7日啟動(dòng)的“新疆聽(tīng)障高危人群遺傳性耳聾基因芯片篩查試點(diǎn)項(xiàng)目” 已篩查的新疆“三市三縣”( 烏魯木齊市、昌吉市、喀什市、庫(kù)車縣、墨玉縣、莎車縣)11 902受檢人群中，有3 091例持證聾人，攜帶耳聾基因比例為17.02%，表明遺傳性聾是導(dǎo)致新疆地區(qū)聽(tīng)力殘疾的重要病因之一[9]。該地區(qū)耳聾人群分布廣泛，其原因如下：

1.1地理位置特殊 新疆維吾爾自治區(qū)(簡(jiǎn)稱新疆)位于中國(guó)西北邊陲，是中國(guó)五個(gè)少數(shù)民族自治區(qū)之一，也是中國(guó)陸地面積最大的省級(jí)行政區(qū)，面積166萬(wàn)平方公里，占中國(guó)國(guó)土總面積六分之一。另外，新疆作為中亞古絲綢之路的重要通道，人員往來(lái)頻繁，不同人群的遷移、婚配造成了較為廣泛的基因交流，從而增加了該地區(qū)人群基因結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。既往研究結(jié)果顯示[10～14]，位于新疆的維吾爾族及其他民族，由于在人種來(lái)源方面的不同，耳聾基因突變存在差異。

1.2民族成分眾多 新疆是一個(gè)多民族聚居的地區(qū)，共有47個(gè)民族，其中13個(gè)世居民族分別是漢族、維吾爾族(簡(jiǎn)稱維族)、哈薩克族(簡(jiǎn)稱哈族)、回族、柯?tīng)柨俗巫濉⒚晒抛?、塔吉克族、錫伯族、滿族、烏茲別克族、土克曼族、俄羅斯族、達(dá)斡爾族、塔塔爾族。一些偏遠(yuǎn)地區(qū)受少數(shù)民族習(xí)俗(信仰伊斯蘭教、“親上加親” 的婚配理念)影響，使得族內(nèi)近親婚配現(xiàn)象極為常見(jiàn)，致使耳聾突變基因/致病基因代代遺傳下去，也導(dǎo)致耳聾發(fā)病率在少數(shù)民族中一直居高不下。

1.3耳病防治意識(shí)薄弱 受當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件的限制，新疆地區(qū)尚未普及新生兒耳聾基因篩查，加之防病意識(shí)淡漠，該地區(qū)先天性聾、藥物性聾、慢性化膿性中耳炎致聾的發(fā)病率極高[15]。

2 新疆已有耳聾基因研究的區(qū)域分布及檢測(cè)方法

新疆地區(qū)由于其獨(dú)特的自然環(huán)境和民族傳統(tǒng)，形成了相對(duì)封閉獨(dú)立的遺傳背景，為遺傳性聾研究提供了得天獨(dú)厚的條件。近十年新疆地區(qū)已開(kāi)展耳聾基因研究的地域?yàn)椋簽豸斈君R市、昌吉市、木壘縣、阿勒泰地區(qū)、奎屯市、克拉瑪依市、塔城市、博爾塔拉蒙古自治州、伊犁哈薩克自治州、庫(kù)爾勒市、阿克蘇市、阿圖什市、克孜勒蘇柯?tīng)柨俗巫灾沃?、喀什市、和田、莎車縣、塔什庫(kù)爾干塔吉克自治縣。

新疆地區(qū)開(kāi)展耳聾相關(guān)基因研究的主要檢測(cè)方法包括直接測(cè)序、PCR產(chǎn)物限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)、基因芯片法、二代測(cè)序技術(shù)和第三代測(cè)序中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測(cè)技術(shù)。

3 新疆地區(qū)耳聾相關(guān)基因突變位點(diǎn)及基因型分布

3.1GJB2基因 GJB2基因是第一個(gè)報(bào)道的耳聾相關(guān)基因[16]，位于人類13q11-q12染色體上，主要分布于耳蝸的血管紋、基底細(xì)胞以及神經(jīng)感覺(jué)上皮和耳蝸傳導(dǎo)纖維等處，編碼β-2型縫隙連接蛋白26 (Cx26)。GJB2基因突變幾乎覆蓋整個(gè)編碼區(qū)，目前已知111種突變位點(diǎn)(顯性突變9種、隱性突變92種、未知突變10種[17])，導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中的突變，產(chǎn)生無(wú)功能蛋白質(zhì)，從而影響縫隙連接蛋白的結(jié)構(gòu)，縫隙連接缺損可使鉀離子回流進(jìn)入內(nèi)淋巴的循環(huán)受到影響，引起常染色體隱性非綜合征型聾[18]。

GJB2基因在不同的人種中存在不同突變及發(fā)生頻率，依據(jù)近十年新疆不同民族耳聾人群中GJB2基因突變位點(diǎn)研究的統(tǒng)計(jì)分析，2007～2017年GJB2基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率見(jiàn)表1[10～14,19～30]。

GJB2基因編碼區(qū)233-235位堿基C純合性缺失稱為235delC，該位點(diǎn)缺失導(dǎo)致基因終止密碼子提前至82號(hào)，翻譯的多肽比野生型蛋白截短了145個(gè)，所產(chǎn)生的蛋白降低了縫隙連接的通透性并影響離子通道的正常開(kāi)閉，進(jìn)而導(dǎo)致聽(tīng)力下降。235delC是東亞地區(qū)耳聾人群最常見(jiàn)的突變，攜帶率約為15%～25%[31, 32]。新疆地區(qū)不同民族人群中該突變位點(diǎn)攜帶率依次為：漢族12.94%、回族10.10%、維吾爾族5.92%、哈薩克族1.92%、柯?tīng)柨俗巫?%(樣本量太小)(表1)。

GJB2基因編碼區(qū)30-35位堿基原有的6個(gè)G堿基中缺失1個(gè)稱為35delG，多見(jiàn)于高加索白種人和東南部的巴西耳聾人群(分析后者人口來(lái)源主要是高加索人)[33]。35delG導(dǎo)致密碼子序列移位產(chǎn)生終止密碼子，形成只含有12個(gè)氨基酸的小多肽，這種不完整結(jié)構(gòu)導(dǎo)致間隙連接蛋白功能的異常。新疆地區(qū)哈薩克族GJB2基因35delC突變攜帶率高達(dá)12.01%，維族(3.84%)、回族(3.61%)、柯?tīng)柨俗巫?2.94%)攜帶率相近，漢族(0.14%)最低(表1)，這與人種來(lái)源密切相關(guān)，哈薩克族、維族、柯?tīng)柨俗巫宓钠鹪春艽蟪潭葋?lái)源于高加索白種人，回族則是因新疆伊斯蘭教通婚所致。

299-300delAT是東亞地區(qū)耳聾人群較常見(jiàn)的突變，新疆地區(qū)該突變位點(diǎn)攜帶率依次為：回族4.82%、漢族4.02%、維吾爾族1.24%、哈薩克族0%、柯?tīng)柨俗巫?%(回、哈、柯樣本量較小)(表1)。新疆地區(qū)176-191del16突變位點(diǎn)攜帶率為：漢族0.41%、維吾爾族0.59%、回族0%、哈薩克族3.85%、柯?tīng)柨俗巫?%(回、哈、柯樣本量較小)。

表1 2007～2017年GJB2基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率(%，例)

在維吾爾族耳聾人群中已檢出以下突變位點(diǎn)[20,21]：已知突變位點(diǎn)為71G>A(2.96%)、109G>A(2.17%)、380G>A(1.18%)、231G>A(0.47%)、9G>A(0.23%)、427C>T(0.23%)；新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)為311del14(1.42%)、187delG(1.23%)。71G>A為GJB2基因71位點(diǎn)的堿基G被堿基A所代替，使24位密碼子由TGG變?yōu)門AG，其編碼的氨基酸由色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子，從而發(fā)生了致病突變；關(guān)于109G>A(V37I)是否為致病突變，在耳聾發(fā)病過(guò)程中的作用存在著爭(zhēng)議。71G>A和109G>A在維族耳聾人群中具有較高的突變攜帶率，但樣本量(135例、92例)較小，需進(jìn)一步驗(yàn)證。311del14是GJB2基因編碼序列在310～328堿基之間有5種缺失14個(gè)堿基的突變方式，其確切機(jī)制尚不清楚；187delG突變導(dǎo)致GJB2基因編碼的多肽鏈從第63個(gè)氨基酸開(kāi)始出現(xiàn)移碼突變。以上兩種新的突變方式在該民族中具有較高的突變攜帶率。

僅在哈薩克族耳聾人群中檢出521G>A(約2.06%),蔡小牛等[12, 29]檢測(cè)到521G>A這種突變?cè)谶z傳性耳聾網(wǎng)上尚未公布，屬未知突變;521G>A使174位密碼子由TGT變?yōu)門AT，其編碼的氨基酸由半胱氨酸變?yōu)槔野彼帷?/p>

3.2GJB3基因 GJB3基因位于人類1p33-35染色體上，編碼有270個(gè)氨基酸的連接蛋白31(全長(zhǎng)3 617 bp)，1998 年Richard 等[34]發(fā)現(xiàn)并命名。依據(jù)近十年新疆不同民族耳聾人群中GJB3基因突變位點(diǎn)研究的統(tǒng)計(jì)分析，2007～2017年GJB3基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率見(jiàn)表2[11,13,24,25,28,35,36]。

表2 2007～2017年GJB3基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率(%，例)

357C>T、798C>T沒(méi)有引起氨基酸變化及蛋白改變，且已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道屬于GJB3常見(jiàn)的良性多態(tài)[20, 35]。但李彥華等[36]報(bào)道GJB3的798C>T 突變位點(diǎn)在維吾爾族病例組與對(duì)照組之間的比較有差異(P<0.05)，并發(fā)現(xiàn)了1 種新的錯(cuò)義突變——94C> T(維族2.08%、哈族4.12%)。杜瑞麗等[35]發(fā)現(xiàn)維吾爾族中GJB3基因2種新的變異方式：766G>A(2.33%)、33C>T(4.65%)，但是該基因突變?cè)谛陆S、漢兩民族遺傳性非綜合征型聾群體中不常見(jiàn)。538C>T在180位氨基酸產(chǎn)生了一個(gè)終止密碼子(R180X)，新疆地區(qū)耳聾人群檢出率為漢族1.04%、維族0.11%。93C>T、250G>A在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中均未檢出。因此，GJB3基因突變并非新疆地區(qū)非綜合征型遺傳性聾患者的主要致病原因。

3.3線粒體DNA(mtDNA) 線粒體遺傳屬于母系遺傳,mtDNA 12SrRNA基因參與線粒體核糖體30S小亞基分子的構(gòu)成，與線粒體的能量合成密切相關(guān)，其中1555A>G、1494C>T突變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)突變。1555A>G突變更為常見(jiàn)，一般報(bào)道其突變率為1%～3%，與氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotic, AmAn)的使用密切相關(guān)；該位點(diǎn)突變不但引起家族性AmAn敏感致聾，還可引起無(wú)誘因的遺傳性聾。根據(jù)線粒體母系遺傳特性，對(duì)患者家族的母系成員早期篩查可以指導(dǎo)早期干預(yù)。依據(jù)近十年新疆不同民族耳聾人群中線粒體DNA 12SrRNA基因突變位點(diǎn)的研究統(tǒng)計(jì)分析，該基因突變位點(diǎn)在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中的檢出率見(jiàn)表3[10，13，14，19，21，22，24，28，37～42]。新疆地區(qū)耳聾人群中mtDNA 12SrRNA 1555A>G突變檢出率分別為漢族6.03%、維吾爾族1.90%、回族1.72%、哈薩克族1.18%，與全國(guó)性調(diào)查相比漢族的檢出率較高；該地區(qū)mtDNA 1555A>G突變高檢出率的具體原因有待進(jìn)一步研究。1494C>T突變僅在漢族耳聾人群中檢出(1.15%)。陳俞等[21]新發(fā)現(xiàn)線粒體DNA 12SrRNA 1503G>A均質(zhì)突變，但是否為致病突變還需進(jìn)一步證實(shí)。另外，李彥華等[40, 43]在新疆維吾爾族耳聾患者中檢測(cè)線粒體tRNASer(UCN)、tRNAleu(UUR)基因突變的檢出率較低，以上基因突變可能不是新疆維吾爾族耳聾人群的常見(jiàn)病因。

表3 2007～2017年mtDNA 12SrRNA基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群的檢出率(%，例)

3.4SLC26A4基因 SLC26A4基因編碼陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-pendri蛋白，在內(nèi)耳主要表達(dá)于內(nèi)淋巴管、內(nèi)淋巴囊、橢圓囊和球囊斑相連的非感覺(jué)上皮以及外溝的外側(cè)壁，介導(dǎo)氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)維持內(nèi)淋巴液的離子平衡發(fā)揮重要作用[44]。當(dāng)該基因突變，其編碼的突變體蛋白不能到達(dá)細(xì)胞膜，而是停留在細(xì)胞內(nèi)，使氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，破壞內(nèi)淋巴液平衡，引起液體儲(chǔ)留在內(nèi)淋巴囊以及骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞[45, 46]，導(dǎo)致非綜合征型聾，主要與前庭水管擴(kuò)大相關(guān)。依據(jù)近十年新疆不同民族耳聾人群中SLC26A4基因突變位點(diǎn)的研究統(tǒng)計(jì)分析，2007～2017年該基因突變位點(diǎn)在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中的檢出率見(jiàn)表4[10,11,13,14,22,28]。

IVS7-2 A>G是中國(guó)漢族耳聾人群SLC26A4基因最主要的突變位點(diǎn)[27, 47]，在新疆不同民族耳聾人群中IVS7-2A>G突變位點(diǎn)檢出率分別為漢族7.86%、哈薩克族6.71%、回族3.61%、維吾爾族1.03%。哈薩克族是新疆第二大少數(shù)民族，屬阿爾泰語(yǔ)系突厥語(yǔ)族(混血民族)，其祖先主要是塞人和突厥人，人種屬于蒙古人種北亞類型和歐羅巴人種的混合類型，因此IVS7-2 A>G檢出率偏高。

在日本和韓國(guó)耳聾人群中2168A>G是SLC26A4最主要突變位點(diǎn)[22, 48]，在新疆不同民族耳聾人群中2168A>G突變位點(diǎn)檢出率分別為漢族2.74%、維吾爾族0.44%、回族、哈薩克族和柯?tīng)柨俗巫寰鶠?%；2162C>T突變位點(diǎn)在新疆的漢族和回族耳聾人群檢出率分別為0.45%和1.72%；2027T>A在維吾爾族(3.27%)和哈薩克族(3.13%)耳聾人群被檢出；而僅在維吾爾族耳聾人群中發(fā)現(xiàn)的突變分別為281C>T(0.23%)、1174A>T(0.93%)、387delC(0.47%)。

表4 2007～2017年SLC26A4基因突變位點(diǎn)在新疆不同民族耳聾人群的檢出率(%，例)

3.5其他 2011年，Chen等[49]在32.45%中國(guó)漢族耳聾患者中發(fā)現(xiàn)GJB2、SLC26A4、MT-RNR1和GJB3的9個(gè)熱點(diǎn)突變，但在新疆維吾爾族聾啞患者中僅占13.06%，表明這兩個(gè)種族在常見(jiàn)耳聾基因的突變譜中差異很大。因?yàn)樵诰S吾爾族人群中還沒(méi)有對(duì)相對(duì)罕見(jiàn)的耳聾基因突變進(jìn)行研究，2015年Chen等[50]招募了4個(gè)近親和2個(gè)多元的隱性性狀維吾爾族家系，該研究排除了常見(jiàn)耳聾基因GJB2、SLC26A4和MT-RNR1突變，對(duì)每個(gè)家系先證者的97個(gè)耳聾基因進(jìn)行二代測(cè)序，在4個(gè)先證者中發(fā)現(xiàn)了新的致病突變，包括TMC1中p.L416R/p.A438T雜合突變、MYO7A中p.V1880E純合突變、PCDH15的c.1238delT突變、MYO15A中c.9690+1G>A點(diǎn)突變；該研究為維吾爾族聾人的基因病因?qū)W提供了有用的信息。

4 中醫(yī)理論與新疆地區(qū)耳聾患者耳聾基因突變的關(guān)系

由于新疆維吾爾族特異的地域、環(huán)境及飲食習(xí)慣，導(dǎo)致新疆地區(qū)耳聾的發(fā)病具有地域特點(diǎn)，大多是在腎虛基礎(chǔ)上導(dǎo)致血瘀致聾。李彥華等研究發(fā)現(xiàn)，新疆維吾爾族非綜合征型聾患者12SrRNA A1555G突變多見(jiàn)于腎虛血淤型[37～40]；新疆維吾爾族遺傳性非綜合征型聾患者GJB2 基因的突變率在中醫(yī)診為腎虛血瘀型患者的分布有偏高的趨勢(shì)[12,23,26,29]；新疆哈薩克族耳聾患者GJB3基因的突變率在中醫(yī)診為腎虛血瘀型患者的分布有偏高的趨勢(shì)[36, 51]。因而，補(bǔ)腎活血方藥可能降低mtDNA A1555G和GJB2基因表達(dá)與基因突變的影響[41]，從而降低耳聾的發(fā)病率，但有待于進(jìn)一步研究。

5 展望

通過(guò)對(duì)近十年新疆不同民族耳聾人群耳聾基因研究現(xiàn)狀分析，發(fā)現(xiàn)尚存在很多問(wèn)題與不足，比如研究樣本量小，未形成系統(tǒng)及規(guī)模；不能反映新疆耳聾基因突變的全貌，檢測(cè)方法相對(duì)落后不利于發(fā)現(xiàn)新突變。今后應(yīng)利用最新的測(cè)序技術(shù)，對(duì)新疆不同地區(qū)、不同民族耳聾群體，通過(guò)大樣本量、系統(tǒng)的進(jìn)行耳聾基因分析，掌握該地區(qū)耳聾基因的突變類型及發(fā)生頻率，初步繪制新疆不同民族的耳聾基因突變分布圖并建立新疆耳聾基因突變信息數(shù)據(jù)庫(kù)；在此基礎(chǔ)上，充分利用該信息庫(kù)資源，積極開(kāi)展耳聾基因篩查，結(jié)合遺傳咨詢指導(dǎo)婚育，有效避免因相關(guān)基因變異導(dǎo)致的氨基糖苷類藥物引起的藥物性聾及雜合子間婚配；進(jìn)行基因診斷或產(chǎn)前篩查，做到盡早診斷、及時(shí)治療，降低耳聾發(fā)生率，并為治療和干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

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