李楚凌 譚淑娟 王遠(yuǎn)明 羅香林 徐亞雄 尹寶珠 羅仁忠 王小亞

隨著新生兒聽(tīng)力篩查技術(shù)的廣泛普及和檢測(cè)手段的提高，小兒聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)越來(lái)越被早期診斷及干預(yù)。ANSD是一種特殊類型的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)障礙，患兒通常表現(xiàn)為能感知聲音，但聲信號(hào)不能同步地從內(nèi)耳傳輸?shù)酱竽X，導(dǎo)致無(wú)法理解、辨別聲音，進(jìn)而無(wú)法進(jìn)行正常的言語(yǔ)交流[1，2]。據(jù)報(bào)道ANSD在新生兒中的患病率約為0.006%～0.03%，在高危人群中的患病率為0.20%～24%[3]。ANSD多為嬰幼兒期發(fā)病，而此時(shí)正是嬰幼兒言語(yǔ)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，所以早期排查ANSD非常重要。ANSD患兒聽(tīng)力學(xué)檢查主要表現(xiàn)為耳聲發(fā)射(otoacoustic emission, OAE)正常、耳蝸微音電位(cochlear microphonics, CM)存在，而聽(tīng)性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response, ABR)嚴(yán)重異常。所以單一進(jìn)行OAE篩查容易遺漏ANSD等蝸后性疾患，這也是OAE檢查的最大缺陷[4]。本研究擬通過(guò)比較ANSD嬰幼兒Chirp聲誘發(fā)的聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)(auditory steady-state responses，ASSR)和調(diào)頻調(diào)制音ASSR檢測(cè)結(jié)果，探討兒童聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙患者Chirp-ASSR特征及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 以2015年3月～2016年12月確診的35例雙側(cè)ANSD的患兒為研究對(duì)象，將對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組，觀察組19例(38耳)，男11例，女8例；年齡為3個(gè)月～3.6歲，平均年齡1.4±1.2歲。對(duì)照組16例(32耳)，男9例，女7例；年齡為3個(gè)月～4歲，平均年齡1.7±1.4歲。兩組對(duì)象均符合ANSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：可引出DPOAE，雙耳ABR反應(yīng)閾>80 dB nHL或者不能引出，檢測(cè)基因OTOF和OPA1有突變[5]。

1.2ABR及ASSR檢測(cè)方法 兩組均進(jìn)行ABR檢測(cè)，然后，觀察組應(yīng)用丹麥國(guó)際Eclipse或美國(guó)智聽(tīng)I(yíng)HS公司的Smart EP進(jìn)行Chirp-ASSR檢查，刺激聲為Chirp聲；對(duì)照組應(yīng)用美國(guó)智聽(tīng)I(yíng)HS公司的Smart EP儀器行調(diào)頻調(diào)制音ASSR檢測(cè)；比較兩組雙耳平均檢測(cè)時(shí)間，并將兩組患兒ABR反應(yīng)閾與兩組ASSR反應(yīng)閾間兩兩比較。 所有檢測(cè)在東莞市新生兒聽(tīng)力障礙診治中心的隔聲屏蔽室內(nèi)完成，室內(nèi)本底噪聲≤30 dB A。檢查前清理外耳道并排除中耳炎。

ABR檢測(cè)：使用國(guó)際聽(tīng)力Eclipse EP25誘發(fā)電位儀，刺激聲為click，刺激聲極性為交替波，刺激率19.3次/秒，帶通濾波100～1 00 Hz，疊加次數(shù)1 024次，分析窗寬12 ms；初始刺激強(qiáng)度為80 dB nHL，記錄波V反應(yīng)閾值及波I、III、V的潛伏期。

ASSR測(cè)試：囑家長(zhǎng)讓患兒檢測(cè)前夜少睡覺(jué)，清醒到醫(yī)院，在測(cè)試前口服10%水合氯醛溶液(0.25～0.5 ml/kg)進(jìn)入安靜睡眠狀態(tài)，電極為鈕扣式，記錄電極置于前額正中緊靠發(fā)際處，參考電極分別置于兩側(cè)乳突，地極置于鼻根部，極間阻抗≤3 kΩ；使用ER-3A插入式耳機(jī)給聲。Chirp-ASSR的刺激重復(fù)率為90次/秒，每個(gè)強(qiáng)度最長(zhǎng)有6分鐘采集時(shí)間，刺激聲強(qiáng)度≤80 dB nHL時(shí)，4個(gè)頻率雙耳同時(shí)給聲(500、1 000、2 000和4 000 Hz)；刺激聲強(qiáng)度>80 dB nHL時(shí)，單頻率雙耳給聲。初始給聲強(qiáng)度為80 dB nHL，若4個(gè)頻率都引出反應(yīng)，則停止試驗(yàn)；若某個(gè)頻率未引出，則采用升5的方法，分別測(cè)得每個(gè)頻率的反應(yīng)閾。調(diào)頻調(diào)制音誘發(fā)ASSR的刺激聲為調(diào)幅調(diào)制聲，載波頻率分別為500、1 000、2 000和4 000 Hz，調(diào)制頻率為77～103 Hz；按照相同的檢測(cè)方法，獲得每個(gè)頻率的反應(yīng)閾。

由于不論是調(diào)頻調(diào)制音誘發(fā)的ASSR、Chirp-ASSR還是ABR最大輸出功率存在上限效應(yīng)(ceiling effect)，為了統(tǒng)計(jì)方便，將最大輸出無(wú)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)閾記為最大輸出加10 dB。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組ASSR檢測(cè)時(shí)間比較 觀察組ANSD患兒Chirp-ASSR雙耳檢測(cè)時(shí)間平均為21分17秒，調(diào)頻調(diào)制音ASSR雙耳檢測(cè)時(shí)間平均為26分9秒，Chirp-ASSR檢測(cè)所耗時(shí)間平均縮短了4分52秒，節(jié)省時(shí)間22.87%。

2.2兩組ABR及ASSR引出率比較 兩組共35例ANSD患兒(70耳)中， ABR波形引出率為22.86%(16/70)。其中觀察組19例(38耳)ANSD患兒中，30耳ABR最大輸出(100 dB nHL)無(wú)反應(yīng)，波形引出率為21.05%(8/38)；對(duì)照組16例(32耳)ANSD患兒中，24耳ABR最大輸出(100 dB nHL)無(wú)反應(yīng)，波形引出率為25.00%(8/32)；兩組ABR波形引出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

調(diào)頻調(diào)制音ASSR和Chirp-ASSR的引出率分別為57.89%(22/38)和65.63%(21/32)；Chirp ASSR引出率高于調(diào)頻調(diào)制音ASSR引出率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ABR波形引出率低于兩種ASSR引出率，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3Chirp-ASSR和調(diào)頻調(diào)制音ASSR反應(yīng)閾均值比較 兩組ANSD患兒(70耳)中，ABR的平均反應(yīng)閾為106.79±9.34 dB nHL，其中觀察組2耳ABR反應(yīng)閾為90 dB nHL, 4耳ABR反應(yīng)閾為95 dB nHL，2耳反應(yīng)閾為100 dB nHL，30耳最大輸出(100 dB HL)無(wú)反應(yīng)；對(duì)照組1耳反應(yīng)閾90 dB nHL，3耳ABR反應(yīng)閾為95 dB nHL, 4耳ABR反應(yīng)閾為100 dB nHL，24耳最大輸出(100 dB HL)無(wú)反應(yīng)，觀察組和對(duì)照組的ABR平均反應(yīng)閾分別為106.84±10.15、106.72±9.72 dB nHL，兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組各頻率ASSR反應(yīng)閾見(jiàn)表1，可見(jiàn)兩組各頻率ASSR反應(yīng)閾明顯低于ABR反應(yīng)閾；500 Hz處，Chirp-ASSR反應(yīng)閾均值較調(diào)頻調(diào)制音ASSR略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而1 000、2 000和4 000 Hz處Chirp-ASSR反應(yīng)閾均值較調(diào)頻調(diào)制音ASSR均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 觀察組和對(duì)照組各頻率ASSR反應(yīng)閾比較±s)

3 討論

嬰幼兒ANSD多合并有缺氧、高膽紅素血癥及感染等，目前診斷仍有爭(zhēng)議；有報(bào)道[6]，ANSD 在小兒聾病中并非罕見(jiàn),而診斷嬰幼兒ANSD依賴性較高的客觀聽(tīng)力檢查也受到一定的限制，可能由于其耳道和中耳腔有羊水、胎脂等滯留，對(duì)傳入的刺激聲能和傳出的聲反應(yīng)信號(hào)有衰減，導(dǎo)致OAE能量減弱或消失，出現(xiàn)耳聲發(fā)射“未通過(guò)”的假象；且在低齡兒中耳蝸微音電位檢測(cè)難成為常規(guī)的檢測(cè)手段，對(duì)于OAE未通過(guò)和/或耳蝸微音電位未引出，而且AABR不通過(guò)或ABR測(cè)試顯示雙耳極重度聾患兒，此時(shí)很容易被誤判為蝸性聾，排查聽(tīng)神經(jīng)病存在較大困難。本研究的病例年齡小、注意力難以集中、理解能力有限，基本無(wú)法獲得準(zhǔn)確可靠的主觀聽(tīng)力學(xué)結(jié)果，更難以根據(jù)純音聽(tīng)閾與言語(yǔ)識(shí)別率不成比例的下降來(lái)進(jìn)行ANSD的診斷。因此，本研究病例均通過(guò)檢測(cè)OTOF和OPA1基因突變來(lái)確診ANSD[5]。

臨床上經(jīng)常會(huì)遇到部分嬰幼兒由于中耳乳突腔發(fā)育欠佳，反復(fù)多次行耳內(nèi)鏡檢查仍顯示持續(xù)中耳腔積液，或既往有化膿性中耳炎病史后鼓膜愈合而出現(xiàn)OAE檢測(cè)始終不通過(guò)，ABR最大輸出無(wú)反應(yīng)，常常無(wú)法鑒別其為蝸性聾還是蝸后聾(如ANSD)，但此類患兒行ASSR檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)其殘余聽(tīng)力明顯優(yōu)于ABR檢測(cè)結(jié)果，此時(shí)即使OAE不通過(guò)，也應(yīng)懷疑聽(tīng)神經(jīng)病的可能，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，如果出生后有核黃疸、有換血治療史的患兒，更應(yīng)高度懷疑ANSD可能。本組對(duì)象中32例有核黃疸病史，30例曾行換血治療；眾多研究表明高膽紅素血癥對(duì)新生兒聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路及聽(tīng)覺(jué)辨別力均存在毒性作用，且膽紅素越高，毒性越大，甚至造成不可逆性的中樞神經(jīng)損害。

ASSR與ABR檢測(cè)原理不同，ANSD嬰幼兒其聽(tīng)神經(jīng)同步化不良或失同步化，ABR的誘發(fā)需要大量的神經(jīng)纖維同步化發(fā)放沖動(dòng)，存在時(shí)閾變化，而ASSR是基于頻域的分析(使用傅里葉變換)，所以ASSR各頻率反應(yīng)閾均值明顯優(yōu)于ABR反應(yīng)閾；對(duì)照ABR和ASSR檢測(cè)結(jié)果，倘若出現(xiàn)ASSR的反應(yīng)閾明顯優(yōu)于ABR時(shí)，應(yīng)懷疑ANSD可能。史偉等[7]分析小兒ANSD患者ASSR檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)雖然其ABR測(cè)試不能引出反應(yīng)，但ASSR仍可引出反應(yīng)，且其反應(yīng)閾明顯低于ABR反應(yīng)閾，為極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，這與本研究結(jié)果一致，文中觀察組和對(duì)照組ASSR引出率均高于ABR引出率，且各頻率ASSR反應(yīng)閾均明顯低于ABR反應(yīng)閾。

Chirp刺激聲設(shè)計(jì)的初衷就是要使整個(gè)基底膜同步振動(dòng)進(jìn)而使更多的神經(jīng)纖維同步放電，從而得到更大的神經(jīng)電反應(yīng)[8]，相對(duì)調(diào)頻調(diào)制音ASSR可以縮短測(cè)試時(shí)間，提高引出率；Chirp-ASSR在頻閾不斷變化的本底噪聲和生物噪聲總探測(cè)最初6～8個(gè)諧波的幅度和相位[9]，與傳統(tǒng)調(diào)頻調(diào)制音誘發(fā)的ASSR不同，其不僅分析基礎(chǔ)諧波，也統(tǒng)計(jì)高次諧波，且Chirp刺激聲包括了邊帶頻率，使更多的神經(jīng)纖維同時(shí)放電，波形的振幅更明顯。本研究對(duì)兩組ANSD患兒分別使用線性調(diào)頻脈沖音Chirp聲誘發(fā)和調(diào)頻調(diào)制音誘發(fā)的ASSR檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者各頻率點(diǎn)反應(yīng)閾均有較好的關(guān)聯(lián)，但Chirp-ASSR引出率高于調(diào)頻調(diào)制音ASSR引出率，1 000、2 000和4 000 Hz處反應(yīng)閾較調(diào)頻調(diào)制音ASSR低，且Chirp-ASSR檢測(cè)時(shí)間較調(diào)頻調(diào)制音ASSR短，可節(jié)省時(shí)間。

總之，Chirp-ASSR作為一種新刺激模式下的客觀聽(tīng)力評(píng)估工具，與傳統(tǒng)的ASSR檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性好，且檢測(cè)更快速，能更好的在嬰幼兒有限的安靜睡眠狀態(tài)時(shí)間內(nèi)完成檢測(cè)，減少鎮(zhèn)靜藥的使用劑量，在ANSD嬰幼兒的鑒別診斷中具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于ANSD發(fā)病率相對(duì)蝸性聾少，本組病例數(shù)量有限，加之嬰幼兒安靜睡眠狀態(tài)時(shí)間有限，未能進(jìn)行自身對(duì)照研究， 期望后期研究中可以進(jìn)一步細(xì)化，按照不同年齡、不同的聽(tīng)力損失程度或延長(zhǎng)自身的隨訪期限，獲得多中心大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究Chirp-ASSR用于嬰幼兒ANSD的診斷。

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