施俊博 屈季寧 周濤 章薇

痙攣性發(fā)聲障礙(spasmodic dysphonia, SD)是一種局灶性喉肌肌張力障礙性疾病[1, 2]，主要表現(xiàn)為發(fā)聲時(shí)喉部肌肉不隨意運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致聲帶不受控制地?zé)o規(guī)律過(guò)度內(nèi)收或外展，出現(xiàn)頻繁發(fā)生的語(yǔ)音中斷和語(yǔ)音震顫，影響說(shuō)話流暢度[3]，而對(duì)吞咽、呼吸等喉功能無(wú)影響[4]。日本流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)痙攣性發(fā)聲障礙發(fā)病率約為3.5/10萬(wàn)～7.0/10萬(wàn)，男女比例1∶4.1，癥狀初發(fā)的平均年齡在20～39歲[5]。目前，A型肉毒毒素聲帶注射被認(rèn)為是痙攣性發(fā)聲障礙的最佳治療方法[6]，其優(yōu)點(diǎn)是方便快捷，無(wú)毒副反應(yīng)，療效穩(wěn)定，可反復(fù)注射[1];然而其注射劑量及療效維持時(shí)間目前仍不統(tǒng)一。有研究表明長(zhǎng)期大劑量注射A型肉毒毒素可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫耐受、療效降低，需使用B型肉毒毒素替換治療[7]；Niv等[7]調(diào)查1 400例痙攣性發(fā)聲障礙患者，發(fā)現(xiàn)有8例患者A型肉毒毒素治療無(wú)效，其中4例患者中斷治療一段時(shí)間后再行A型肉毒毒素聲帶注射有效；Rosow等[8]分析211例痙攣性發(fā)聲障礙患者的資料，發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別和吸煙狀況與注射劑量穩(wěn)定性沒(méi)有相關(guān)性，而既往有效注射次數(shù)對(duì)注射劑量穩(wěn)定性有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，即每增加一次注射都會(huì)增加下一次注射劑量的穩(wěn)定性。為了探討內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者A型肉毒毒素聲帶注射劑量與療效維持時(shí)間的關(guān)系，本研究對(duì)近幾年采用A型肉毒毒素聲帶注射治療的內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的資料進(jìn)行回顧性分析，為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2003年9月～2017年10月經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科確診并行A型肉毒毒素聲帶注射且資料完整的79例痙攣性發(fā)聲障礙(內(nèi)收型)患者的臨床資料，男11例，女68例，年齡17～75歲，平均31.56±11.16歲，病程1～16年，平均5.03±4.29年；其中12例患者進(jìn)行了10次及以上注射，男1例，女11例，年齡21～40歲，平均27.25±5.48歲，病程3～5年，平均3.67±0.89年;12例患者中7例為職業(yè)用嗓者(教師、歌手、播音員、翻譯員、接線員)，另5例分別為家庭主婦、口腔醫(yī)生、職員、商人等。全部病例均經(jīng)過(guò)發(fā)聲訓(xùn)練等治療無(wú)效，均除外藥物過(guò)敏、注射部位存在感染、神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病、凝血性疾病等。

1.2A型肉毒毒素聲帶注射方法 全部病例均在表面麻醉下經(jīng)電子喉鏡引導(dǎo)喉外徑路行A型肉毒毒素單側(cè)或雙側(cè)聲帶注射，每次注射均采用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素(衡力)或美國(guó)Allergan公司生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素(保妥適)，均為凍干粉制劑，使用時(shí)以生理鹽水稀釋成25 u/ml備用?；颊弑乔弧⒀是患昂聿坑枰?%丁卡因表面麻醉后，仰臥位，在電子喉鏡下引導(dǎo)下充分暴露雙側(cè)聲帶及聲門下，直視下經(jīng)環(huán)甲膜穿刺進(jìn)針，于左側(cè)或右側(cè)聲帶中段下方，距邊緣約3 mm左右處注射A型肉毒毒素5～10 u(單側(cè)劑量或雙側(cè)總劑量)。每次注射時(shí)記錄患者注射的日期、側(cè)別、劑量、注射次數(shù)，根據(jù)患者每次注射后起效時(shí)間、療效維持時(shí)間及副反應(yīng)，調(diào)整注射劑量，并確定注射后復(fù)查時(shí)間、兩次注射之間間隔時(shí)間；一般間隔3～6月，若癥狀復(fù)發(fā)可重復(fù)注射。分析注射10次及以上者的平均注射劑量變化趨勢(shì)及療效維持時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素方差分析比較不同注射次數(shù)時(shí)注射劑量的差異和維持時(shí)間的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.179例痙攣性發(fā)聲障礙患者注射劑量及療效 79例患者中36例僅注射1次，15例注射2次，9例注射3次，2例注射4次，3例注射5次，1例注射6次，1例注射7次，12例注射10次及以上。首次注射劑量5～10 u，平均6.28± 1.57 u，首次注射后療效維持時(shí)間3～10月，平均4.53±1.62月。

2.212例注射10次以上患者的注射劑量及療效 本組對(duì)象中經(jīng)10次以上A型肉毒毒素注射的12例患者第1～10次平均注射劑量及療效維持時(shí)間見表1，變化趨勢(shì)圖見圖1、2；可見患者第2次平均注射劑量較第1次明顯增加(F=2.73,P<0.05)，第3次劑量減小，第4、5次劑量再次增加，第6次略微下降，自第7次開始注射劑量平穩(wěn)緩慢減少，穩(wěn)定在7～8 u。12例患者首次注射后平均療效維持時(shí)間最短，為4.18±0.83個(gè)月，第2次注射后療效維持時(shí)間較第1次延長(zhǎng)，而第3次較第2次縮短，第4次注射后療效趨于穩(wěn)定，維持在4～5個(gè)月(F=1.53,P>0.05)。

2.3注射后的不良反應(yīng) 12例患者行聲帶注射后均未出現(xiàn)藥物過(guò)敏、明顯的呼吸困難、吞咽不適、飲水嗆咳等副反應(yīng)；絕大多數(shù)患者在注射當(dāng)天或第二天開始出現(xiàn)聲音低弱，3～7天后恢復(fù)正常；有2例患者注射后聲音嘶啞持續(xù)達(dá)1月，此后正常嗓音維持時(shí)間可達(dá)8～10月。

表1 12例患者第1～10次平均注射劑量及平均療效維持時(shí)間±s)

3 討論

痙攣性發(fā)聲障礙病因不明，病理機(jī)制尚不清楚，最初被認(rèn)為是心身疾病，因此將之歸類于人格障礙，其治療方法僅為心理咨詢和嗓音治療[1]。1976年Dedo首次報(bào)道切斷痙攣性發(fā)聲障礙患者的右側(cè)喉返神經(jīng)能明顯改善其嗓音癥狀，由此證實(shí)痙攣性發(fā)聲障礙與神經(jīng)肌肉功能障礙有關(guān)[9]。目前有研究認(rèn)為痙攣性發(fā)聲障礙是一種中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，特別是基底節(jié)區(qū)域功能障礙，Simonyan等[10]對(duì)20例痙攣性發(fā)聲障礙患者進(jìn)行大腦彌散張量成像檢查發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈?、腹?cè)丘腦、小腦灰白質(zhì)皮質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)改變，右側(cè)內(nèi)囊膝部的各向異性減低，雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散性增強(qiáng)，基底節(jié)區(qū)的水?dāng)U散性增強(qiáng)；對(duì)1例痙攣性發(fā)聲障礙患者神經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)殼核、蒼白球和內(nèi)囊后肢的軟組織和小血管有大量嗜堿性顆粒聚集，小腦皮層和白質(zhì)的部分區(qū)域也有嗜堿性顆粒聚集，未發(fā)現(xiàn)軸突缺失或脫髓鞘等病變。Samargia等[11]對(duì)10例內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者、8例肌緊張性發(fā)聲障礙患者及10例健康對(duì)照組進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激，測(cè)量咬肌和背側(cè)骨間肌的皮質(zhì)沉默期，發(fā)現(xiàn)內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的皮質(zhì)沉默期較肌緊張性發(fā)聲障礙患者及健康對(duì)照組明顯縮短，表明內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)抑制功能減弱；針對(duì)大腦皮層功能運(yùn)動(dòng)區(qū)域與感覺區(qū)的功能成像研究顯示在痙攣性發(fā)聲障礙患者發(fā)聲過(guò)程中，初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦的活動(dòng)增加[12]。

現(xiàn)階段尚無(wú)治愈痙攣性發(fā)聲障礙的方法，因此治療只是控制癥狀，治療方法主要包括肉毒毒素聲帶注射治療、手術(shù)治療、藥物治療、嗓音訓(xùn)練和心理治療[5, 13]。手術(shù)治療通過(guò)阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)、切斷部分甲杓肌降低聲帶張力來(lái)緩解癥狀，主要包括單側(cè)喉返神經(jīng)切斷術(shù)、單側(cè)喉返神經(jīng)撕裂術(shù)、選擇性喉內(nèi)收肌神經(jīng)移植術(shù)[14, 15]、雙側(cè)喉返神經(jīng)切斷-甲杓肌頸袢神經(jīng)移植術(shù)[16]、部分甲杓肌切除術(shù)[17]、甲狀軟骨成形術(shù)[18]等，雖然手術(shù)治療能顯著改善語(yǔ)音中斷、發(fā)聲痙攣的癥狀，降低患者的VHI評(píng)分[17, 19, 20]，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的痙攣性發(fā)聲障礙患者術(shù)后普遍存在氣息聲，部分患者術(shù)后6～12個(gè)月開始出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)[14, 18, 21]。也有報(bào)道稱選擇性喉內(nèi)收肌神經(jīng)移植術(shù)能維持嗓音效果達(dá)7.5年[19]。由于手術(shù)治療多不可逆，且仍有術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，研究缺少重復(fù)性，因此，臨床應(yīng)用受限，一般保守治療無(wú)效時(shí)才考慮手術(shù)治療。藥物治療主要有全身應(yīng)用(口服)抗震顫麻痹藥，如左旋多巴、苯妥英鈉；抗膽堿能藥，如安坦；苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，如地西泮、阿替唑侖等；酚噻嗪類抗精神病藥和氟哌啶醇等，然而藥物治療僅對(duì)部分患者有效，癥狀改善程度不明確，維持時(shí)間短，需要長(zhǎng)期服用藥物[22, 23]。肉毒毒素聲帶注射可以通過(guò)抑制運(yùn)動(dòng)終板乙酰膽堿釋放，阻斷喉部肌肉的神經(jīng)傳導(dǎo)，使肌肉麻痹，改善喉肌過(guò)度內(nèi)收或外展，迅速改善嗓音質(zhì)量，缺點(diǎn)是其療效維持時(shí)間有限需要重復(fù)注射以維持療效。有研究表明肉毒毒素在改善痙攣性發(fā)聲障礙患者的嗓音方面表現(xiàn)出了極大的療效，且喉部肌肉注射后其作用不僅局限在喉部，也能通過(guò)神經(jīng)軸突的逆向運(yùn)輸作用，調(diào)制腦干及大腦皮層的感覺及運(yùn)動(dòng)中樞的活動(dòng)，減少喉部以外部位的痙攣[18, 24]；有學(xué)者在神經(jīng)影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)痙攣性發(fā)聲障礙患者喉部注射肉毒毒素后原先存在于感覺運(yùn)動(dòng)皮層的異?；顒?dòng)恢復(fù)正常[24]。目前肉毒毒素聲帶注射是治療痙攣性發(fā)聲障礙的首選治療方法[1, 6, 25]，國(guó)內(nèi)外研究表示肉毒毒素聲帶注射的劑量低于5 u,平均療效維持時(shí)間在3～4月[26]；本研究中79例痙攣性發(fā)聲障礙患者首次注射劑量5～10 u，平均6.28±1.57 u，首次注射后療效維持時(shí)間平均為4.53±1.62月，推測(cè)在確保安全條件下適當(dāng)增加注射劑量有利于延長(zhǎng)平均療效維持時(shí)間。

Namin[21]對(duì)49例痙攣性發(fā)聲障礙患者連續(xù)進(jìn)行20次A型肉毒毒素聲帶注射治療的研究報(bào)告中，顯示在長(zhǎng)期(20次注射)接受肉毒毒素治療時(shí)，注射劑量逐漸下降，在第10～15次注射后劑量趨于穩(wěn)定。另有研究表示0.57%的痙攣性發(fā)聲障礙患者在經(jīng)歷多次注射肉毒毒素后對(duì)A型肉毒毒素產(chǎn)生免疫耐受，此時(shí)肉毒毒素的注射劑量隨時(shí)間變化而不斷增加[7]。有研究顯示肉毒毒素注射劑量與副反應(yīng)之間呈正相關(guān)，大劑量注射肉毒毒素后療效維持時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，患者的嗓音質(zhì)量雖有改善，但因肌肉麻痹導(dǎo)致的氣息聲時(shí)間延長(zhǎng)、吞咽不適、發(fā)聲無(wú)力等副反應(yīng)也有所增多，相應(yīng)的療效維持時(shí)間也有所縮短[21, 26]，而劑量過(guò)低時(shí)則嗓音癥狀達(dá)不到理想狀態(tài)或無(wú)明顯改善[27, 28]。從本組12例注射次數(shù)超過(guò)10次的患者的注射劑量及療效維持時(shí)間分析看，首次注射較小劑量的肉毒毒素后，患者癥狀明顯改善，療效維持達(dá)4個(gè)月，無(wú)明顯的副反應(yīng)；因此，在第2次注射時(shí)增加了注射劑量，患者療效維持時(shí)間較首次延長(zhǎng)，達(dá)5個(gè)月，但氣息聲、吞咽不適等副反應(yīng)有所增加；為減少副反應(yīng)的發(fā)生，第3次注射劑量較第二次減少，此時(shí)副反應(yīng)減少，但療效維持時(shí)間也相應(yīng)縮短；因此，第4次注射時(shí)再次增加注射劑量，到第5次時(shí)注射劑量為8.54±1.28 u，達(dá)到頂峰，第6次注射劑量略微減少，自第7次注射后注射劑量平穩(wěn)緩慢減少，穩(wěn)定在7～8 u，療效也維持在4～5月；這與Birkent[29]的研究相符，即肉毒毒素劑量隨著時(shí)間的推移而減少。多次注射肉毒毒素后劑量減少的原因可能是注射部位肌肉長(zhǎng)期處于失神經(jīng)支配，出現(xiàn)廢用性萎縮，因此對(duì)肉毒毒素的需求減少。既往研究顯示雙側(cè)聲帶注射較單側(cè)注射的副反應(yīng)更多且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[30]，因此，本研究中患者單側(cè)注射次數(shù)占總注射次數(shù)的89.17%，大部分患者在注射后都出現(xiàn)了暫時(shí)的聲音低弱，均未出現(xiàn)明顯的吞咽不適及飲水嗆咳，部分患者訴注射劑量較小(5 u)時(shí)，注射后聲音低弱僅持續(xù)3～7天，而療效維持時(shí)間可達(dá)3～4個(gè)月；注射劑量較大(10 u)時(shí)，注射后聲音低弱可持續(xù)超過(guò)一周，正常嗓音的維持時(shí)間也相繼延長(zhǎng)，可達(dá)4～10個(gè)月，部分患者表示盡管加大劑量后聲音低弱時(shí)間延長(zhǎng)，但其后療效穩(wěn)定，維持時(shí)間更長(zhǎng)。因此，個(gè)體化治療非常重要，只有合適的肉毒毒素劑量才能達(dá)到最佳嗓音質(zhì)量和最小副反應(yīng)之間的平衡；當(dāng)患者癥狀加重或者長(zhǎng)期未治療時(shí)，需要重新確定合適的維持劑量[7]。

綜上所述，A型肉毒毒素單側(cè)或雙側(cè)聲帶注射均能明顯改善內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的癥狀，療效及副反應(yīng)受藥品的種類、劑量、注射的側(cè)別及個(gè)人體質(zhì)等影響。本組注射次數(shù)達(dá)10次及以上的患者，隨注射次數(shù)的增加，平均注射劑量趨于平穩(wěn)，第7次注射后，劑量穩(wěn)定于7～8 u之間，平均療效維持時(shí)間為4～6月，無(wú)明顯副作用。

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