王家琪 李甜 楊田野 王詩(shī)萌 唐中元 張舵

[摘要]皮膚年輕化一直以來是美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，因此認(rèn)識(shí)皮膚衰老的發(fā)生機(jī)制和防治措施尤為重要。皮膚衰老的主要原因是膠原和血管方面的改變，近年來研究發(fā)現(xiàn)血管的改變與皮膚衰老有著密切聯(lián)系，包括依賴年齡而發(fā)生的皮膚微血管數(shù)量的減少、血管分布和結(jié)構(gòu)的改變等，從而出現(xiàn)干燥、無光澤等皮膚衰老表現(xiàn)。本文擬對(duì)皮膚衰老中血管的改變以及血管相關(guān)發(fā)生機(jī)制和影響因素等研究現(xiàn)狀作一綜述，并就干細(xì)胞治療中脂肪干細(xì)胞在皮膚衰老血管方面的治療作用進(jìn)行探討，以期為改善皮膚衰老的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]皮膚衰老；血管生成；光老化；脂肪干細(xì)胞

[中圖分類號(hào)]R339.3+8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）03-0144-05

Progress of Angiogenesis in Skin Aging and the Effect of Revascularization Induced by Adipose-Derived Stem Cells

WANG Jia-qi1，LI Tian1，YANG Tian-ye1，WANG Shi-meng1，TANG Zhong-yuan2，ZHANG Duo1

（1.Department of Plastic and Reconstructive Surgery， the First Hospital of Jilin University，Changchun 130000，Jilin，China； 2.Hospital of Stomatology，Jilin University， Changchun 130000，Jilin， China）

Abstract： Rejuvenation of skin has always been the hot research in aesthetic medicine， and it is necessary to know the mechanism and prevention of skin aging. The changes in collagen and blood vessels are the main causes of skin aging. Recently， studies have found that blood vessels changes are closely related to skin aging， including decreases of skin microvessels and changes of vascular distribution and structure， which results aging appearances like dry and pallor. This review mainly discusses the vascularization changes in skin aging and related mechanism and affecting factors， and the effects of adipose-derived stem cells treatment on angiogenesis and cutaneous vascularity in aged human skin. An understanding of the molecular mechanisms of aging-dependent changes of skin angiogenesis may provide us with new insights to prevent and treat the skin aging process.

Key words： skin aging； angiogenesis； photoaging； adipose-derived stem cells

皮膚衰老主要由膠原合成和血管生成減少所致。除了廣義上認(rèn)為的膠原纖維合成減少和彈力纖維變性為其主要原因以外，血管老化也被認(rèn)為是皮膚衰老的重要標(biāo)志之一，但這卻常被人們所忽視。人體在20歲左右時(shí)，血管具有良好的彈性及柔韌性，可適應(yīng)機(jī)體的血液供應(yīng)；到中年以后，因內(nèi)分泌和代謝等方面的影響，血管長(zhǎng)度和直徑都發(fā)生了相應(yīng)的退行性改變，血管壁內(nèi)膠原及血漿纖維蛋白增多，富有彈性的動(dòng)脈壁伸展性降低并發(fā)生生理性硬化。這一系列血管結(jié)構(gòu)和功能上的退化都與皮膚衰老緊密相關(guān)，因此，如何減緩血管老化將是皮膚年輕化治療中不可規(guī)避的熱點(diǎn)與難點(diǎn)[1]。

人們對(duì)皮膚衰老中膠原方面的改變已研究的較為深入，但血管所致的皮膚衰老仍是相對(duì)新的鄰域。因此通過結(jié)合近幾年國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，本文將對(duì)皮膚衰老與血管改變之間的相互關(guān)系，以及相關(guān)血管影響因素（如：紫外線照射等）和發(fā)生機(jī)制（如：細(xì)胞因子）等內(nèi)容綜述如下。

1 皮膚衰老

衰老是生物界最基本的自然規(guī)律，而皮膚衰老又是機(jī)體衰老在人體上表現(xiàn)最為清楚和直觀的一方面，是由多種因素共同作用的皮膚老化現(xiàn)象，包括皮膚生理功能和組織結(jié)構(gòu)等多種改變。根據(jù)不同影響因素，一般將其分為內(nèi)源性衰老和外源性衰老[2]。通常把由內(nèi)在因素（如：遺傳、機(jī)體重要器官的生理功能減退等）引起的皮膚衰老稱為內(nèi)源性衰老，也即自然老化；把由環(huán)境因素（如：日光紫外線反復(fù)照射、熱輻射、吸煙及接觸有害化學(xué)物質(zhì)等）引起的皮膚衰老稱為外源性衰老，其中最常見的為皮膚光老化[3]。

通常，皮膚衰老除了有皺紋增多、皮膚松弛等一系列真皮膠原和彈力纖維改變所致的臨床表現(xiàn)外，還包括有面色蒼白、皮溫降低、血管對(duì)外界刺激低反應(yīng)性和皮膚營(yíng)養(yǎng)滋潤(rùn)減低等多種與血管改變有關(guān)的衰老表現(xiàn)。所以，血管改變?cè)谄つw衰老中不可忽視。

2 皮膚衰老中血管改變的發(fā)生機(jī)制

血管新生主要有兩種方式：①萌芽式，即從現(xiàn)存血管中萌發(fā)出新血管；②重構(gòu)式，即現(xiàn)存血管發(fā)生重構(gòu)，擴(kuò)增及分割出新血管。而被普遍接受的是第一種萌芽式，尤其當(dāng)發(fā)生如創(chuàng)傷修復(fù)、急性紫外照射等外界刺激時(shí)，血管生成平衡被打破，低血供區(qū)域內(nèi)現(xiàn)存血管迅速萌芽出新血管，而正常血供區(qū)域內(nèi)的血管仍靜止[4]。

2.1 分子機(jī)制：細(xì)胞因子在皮膚血管新生中尤為重要，其中主要包括血管生長(zhǎng)因子和抗血管新生因子（Thrombospondin-1，TSP-1）兩大類。常見的血管生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor2，F(xiàn)GF2）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）和血小板分化來源的生長(zhǎng)因子（（Platelet Derived Growth Factor， PDGF）等[5]。

2.1.1 VEGF和TSP-1：VEGF是一種產(chǎn)生于上皮組織內(nèi)的促進(jìn)皮膚血管新生的細(xì)胞因子，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的局部受體結(jié)合而誘導(dǎo)血管新生。TSP-1是內(nèi)在性抗血管新生因子，主要產(chǎn)生于上皮組織細(xì)胞，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CD36相互作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自然凋亡，從而阻礙血管新生[6]。VEGF和TSP-1的表達(dá)失衡是衰老皮膚中血管改變的一項(xiàng)重要因素，尤其在光老化中。Yano等[7]通過免疫染色對(duì)比這兩種因子在正常皮膚和光老化中的表達(dá)水平，結(jié)果表明正常表皮中TSP-1大量表達(dá)，而幾乎見不到VEGF的表達(dá)；但在紫外線急性照射后通過分別抑制Akt細(xì)胞通路和活化ERK信號(hào)通路，使皮膚內(nèi)TSP-1表達(dá)顯著下降和VEGF表達(dá)上升[8-9]。同時(shí)VEGF發(fā)揮血管新生作用有賴于和血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）的結(jié)合，進(jìn)而激活體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[10]。Zhu等[11]研究表明，中等劑量的紫外線（ultraviolet radiation B，UVB）照射可使正常人表皮內(nèi)VEGF和VEGFR表達(dá)同時(shí)增加；高劑量的UVB照射，只能使VEGF的表達(dá)增加。以上表明VEGF和TSP-1表達(dá)失衡以及VEGFR在UVB照射下表達(dá)異?？晒餐瑢?dǎo)致光老化中血管生成異常。

2.1.2 FGF2：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是另一密切相關(guān)的細(xì)胞因子。研究表明，F(xiàn)GF2通過上調(diào)細(xì)胞表面標(biāo)志物基因的表達(dá)來增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成[12]。Amano等[13]認(rèn)為衰老皮膚中肝素酶分泌增多，從而肝素下降。同時(shí)，已有學(xué)者指出肝素可大幅度增加FGF2的生物學(xué)活性，進(jìn)而促進(jìn)FGF2與受體結(jié)合，發(fā)揮血管新生作用。綜上所述，衰老皮膚中肝素含量下降，由此降低FGF2生物學(xué)活性及與受體的結(jié)合，最終使血管生成減低，其中的具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究。

2.2 誘導(dǎo)因素

2.2.1 皮膚營(yíng)養(yǎng)假說：由于內(nèi)外源性因素相互作用（如：自由基反應(yīng)、非糖基化反應(yīng)等）導(dǎo)致皮膚內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）增多、成纖維細(xì)胞減少，從而膠原降解、彈力纖維大量變性壞死，最終導(dǎo)致真皮內(nèi)結(jié)締組織大量破壞。Chung等[6]認(rèn)為，較差的真皮下結(jié)締組織環(huán)境不利于正常皮膚血管生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致皮膚內(nèi)血管數(shù)量減少、管徑變細(xì)。同時(shí)在長(zhǎng)期光老化模型中，真皮內(nèi)血管的減少使得皮膚血液供應(yīng)降低，又可反過來進(jìn)一步影響膠原的改變。

2.2.2 激素學(xué)說：研究表明，衰老皮膚由于激素含量改變可使血管生成減少。例如，女性絕經(jīng)期最先出現(xiàn)皮膚衰老的主觀感受就是由于血管數(shù)量及管徑減小所導(dǎo)致的臉部干澀。隨著年齡增長(zhǎng)，激素水平會(huì)出現(xiàn)不同程度的下降，包括雌激素、睪酮、硫酸脫氫表雄酮和生長(zhǎng)激素等[14]，其中雌激素最為主要。據(jù)了解，雌激素及其他性激素受體在血管上廣泛分布，同時(shí)相比于胸部和其他部位，性激素受體在面部血管上分布尤為密集。激素與血管受體結(jié)合后，可增加衰老皮膚中血管數(shù)量和管徑大小，從而改善皮膚濕潤(rùn)度，其中具體機(jī)制仍未知。因此，雌激素可較大程度影響血管在衰老皮膚中的生成。同時(shí)，激素替代治療已在面部年輕化中廣泛開展并應(yīng)用，包括改善面部血液循環(huán)、除皺、保濕和增加毛發(fā)生長(zhǎng)等方面[15]。

2.2.3 神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌學(xué)說：皮膚是人體最大的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌軸靶器官，可廣泛接收中樞系統(tǒng)產(chǎn)生的應(yīng)激神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和激素等多種分泌因子，其中包括兒茶酚胺、褪黑激素、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子、甾類（糖皮質(zhì)激素類、鹽皮質(zhì)激素類和性激素）等。研究表明，作用在皮膚上的這些因子都可對(duì)血管有廣泛正向調(diào)節(jié)作用。所以，伴隨衰老中相關(guān)分泌因子減少、正向調(diào)節(jié)作用減弱，最終導(dǎo)致衰老皮膚中血管生成異常[16]。

2.2.4 環(huán)境學(xué)說：環(huán)境對(duì)皮膚衰老的影響主要針對(duì)外源性皮膚衰老，其中包括紅外線輻射（Infrared Radiation，IR）、熱輻射、吸煙和環(huán)境污染。Cho等[17]研究表明，IR和熱可通過上調(diào)VEGF和下調(diào)TSP-2來誘導(dǎo)皮膚新血管生成和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及MMP破壞真皮細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)改變皮膚的結(jié)構(gòu)蛋白，從而使皮膚老化。吸煙則主要通過作用于皮膚表皮細(xì)胞內(nèi)的多種乙酰膽堿受體直接導(dǎo)致血管收縮，其次還能通過誘導(dǎo)MMP-1和MMP-3mRNA表達(dá)的增加導(dǎo)致皮膚彈性下降，從而加速皮膚衰老[18]。而環(huán)境中物理和化學(xué)污染一方面是通過直接刺激皮膚組織中影響血管生成的細(xì)胞因子，如白介素和VEGF來直接改變血管生成[19]；另一方面為環(huán)境污染物中的促氧化劑大部分可形成活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），破壞皮膚結(jié)締組織環(huán)境，進(jìn)而間接影響衰老皮膚中血管的改變[20]。

3 內(nèi)外源性皮膚衰老中血管相關(guān)臨床表現(xiàn)

研究表明，無論是自然老化還是光老化都會(huì)出現(xiàn)依賴年齡的皮膚血管改變，且在光老化中尤為顯著[21]。組織結(jié)構(gòu)上，自然老化除了可見表皮均一性萎縮變薄、細(xì)小皺紋和皮膚逐漸松弛外，還可見面部毛細(xì)血管減少和膚色暗淡等改變[22]。同樣，光老化一方面表現(xiàn)為暴露部位表皮不規(guī)則增厚粗糙、皺紋加深加粗、不規(guī)則性色素沉著等；另一方面可有毛細(xì)血管擴(kuò)張和膚色暗黃等。然而許多情況下兩者的變化可能基本雷同甚至無法區(qū)分，尤其在皮膚老化晚期。廣義上講，內(nèi)外源性老化都是構(gòu)成皮膚衰老的一部分，都會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生退行性改變。因此，有時(shí)很難區(qū)分皮膚老化中光老化和自然老化的不同。

3.1 內(nèi)源性皮膚衰老：皮膚自然老化是由成年開始并逐漸發(fā)展的一種機(jī)體固有性老化，與健康水平和營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)。而慢性注射D-半乳糖可誘導(dǎo)出類似過程[23]，且相關(guān)動(dòng)物模型在國(guó)際上已得到廣泛認(rèn)可。Zhang等[1]對(duì)40只6周齡裸鼠進(jìn)行8周的D-半乳糖注射構(gòu)建皮膚自然衰老模型，并通過VEGF和CD31免疫組化等檢測(cè)手段，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性皮膚衰老中血管數(shù)量和管徑大小都有不同程度的減低。

3.2 外源性皮膚衰老：由紫外線長(zhǎng)期慢性照射引起的外源性皮膚衰老稱為光老化，概念最早是由kligman[24]在1986年提出。Glogau等[25]根據(jù)皮膚皺紋、年齡、有無色素異常、角化及毛細(xì)血管情況將皮膚光老化分為四個(gè)類型。不同類型的光老化，臨床表現(xiàn)均有差異。傳統(tǒng)的光老化臨床表現(xiàn)為皺紋加深加粗、皮膚粗糙和松弛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素斑以及日光樣皮炎等，其程度取決于皮膚的類型和太陽光暴露的程度、生活方式以及防護(hù)措施等[26]。然而除了傳統(tǒng)的臨床表現(xiàn)外，光老化也可呈現(xiàn)出皮膚高度萎縮，表皮菲薄，靜脈突起，這種改變多見于戶外工作者的面部和手背部皮膚。因此，在光老化早期的UVB急性照射下，表皮毛細(xì)血管擴(kuò)張、排列紊亂，臨床上表現(xiàn)為皮膚微血管大量增加、表皮內(nèi)毛細(xì)血管迅速擴(kuò)張、通透性增加；而長(zhǎng)期慢性照射下，又由于皮膚結(jié)締組織中膠原纖維降解和彈力纖維變性，使皮膚細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境不利于皮內(nèi)血管生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致光老化皮膚中血管減少表現(xiàn)出表皮下血管數(shù)量減少、分布密度減低及管徑變細(xì)，皮膚看起來暗無光澤或呈灰黃色。同時(shí)，Chung等[21]通過計(jì)算機(jī)輔助的組織圖像分析也證實(shí)了這一點(diǎn)，即長(zhǎng)期慢性光老化皮膚中真皮血管明顯減少并伴有管徑平均尺寸大幅度下降，特別是在真皮淺層。

3.3 內(nèi)外源性皮膚衰老中血管改變的相互關(guān)系：內(nèi)外源性皮膚衰老都會(huì)存在依賴于年齡而發(fā)生的皮膚血管改變，但兩者在血管數(shù)量、管徑大小以及皮膚血管叢上還是存在一定差異。據(jù)此，Chung等[21]篩選出21名年齡分布在30～90歲身體健康的韓國(guó)志愿者來比較光老化和自然老化中血管改變的不同。最終得出，兩者的血管大小都有一定程度減低；而只有光老化的血管數(shù)量有較顯著降低，內(nèi)源性皮膚衰老則未發(fā)現(xiàn)明顯改變。同時(shí)也有研究表明，在光老化中可見大量橫向血管叢結(jié)構(gòu)的破壞甚至消失，同時(shí)伴隨遺留血管的明顯擴(kuò)張；而在內(nèi)源性皮膚衰老中，則未發(fā)現(xiàn)相似的明顯改變[27-28]?？偟膩碚f，無論是在血管數(shù)量、結(jié)構(gòu)以及管徑大小上，衰老皮膚的血管都會(huì)發(fā)生不同程度的退化，從而出現(xiàn)面色暗淡、皮溫降低、血管對(duì)外界刺激的低反應(yīng)性和皮膚營(yíng)養(yǎng)滋潤(rùn)減低等臨床表現(xiàn)。

4 脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells， ADSC）對(duì)皮膚衰老及其血管改變的作用

皮膚衰老作為機(jī)體整體衰老的一部分，具有突出的心理學(xué)和社會(huì)學(xué)意義，并且皮膚的特征性變化也常被作為估計(jì)一個(gè)人年齡的重要標(biāo)志。在過去十年里，醫(yī)療美容領(lǐng)域?qū)ζつw年輕化的關(guān)注度有了極顯著的增加。因此，如何改善皮膚衰老逐漸成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)[29]，而干細(xì)胞療法又是近些年研究的熱點(diǎn)。據(jù)此我們探討ADSC對(duì)皮膚衰老及其血管改變的作用。

4.1 ADSC的生物學(xué)性質(zhì)及抗衰特性：自20世紀(jì)60年代Rodbell等[30]開始從脂肪組織中嘗試分離細(xì)胞，到2001年Zuk等[31]通過免疫熒光和流式細(xì)胞術(shù)最終從脂肪組織中發(fā)現(xiàn)具有黏附特性的多向分化潛能干細(xì)胞亞群并成功分離將其命名為脂肪干細(xì)胞以來，ADSC就逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床。因脂肪干細(xì)胞所具有的多能干性、低免疫原性、免疫調(diào)節(jié)功能和細(xì)胞分泌功能等多方面優(yōu)勢(shì)為異體移植提供了有利條件，使其成為生物治療的亮點(diǎn)之一[32]。而近期研究發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞在整形美容方面不僅可提高脂肪移植存活率、美白等，還可在有效改善皮膚衰老的同時(shí)增加衰老皮膚中血管生成和重建血運(yùn)。Zhang等[1]通過給6周齡裸鼠連續(xù)注射8周D-半乳糖構(gòu)建皮膚衰老模型，并通過組織學(xué)觀察和免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ADSC移植到衰老模型鼠上能增加皮膚內(nèi)血管密度及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而證實(shí)ADSC為皮膚組織提供營(yíng)養(yǎng)這一科學(xué)假說。同時(shí)，Kim等[33]通過給無毛老齡雌鼠對(duì)比注射ADSC和生理鹽水，證實(shí)ADSC具有抗皮膚衰老的原因之一就是增加了皮膚中血管的生成。

4.2 ADSC促血管新生的兩大學(xué)說：目前對(duì)于ADSC促進(jìn)衰老皮膚中血管新生有兩大不同學(xué)說，其中具體機(jī)制仍在研究中[34]。一方面，人們認(rèn)為ADSC是通過分泌一些與血管生成相關(guān)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如VEGF、HGF等）而發(fā)揮血管新生作用；另一方面也有人認(rèn)為，ADSC可在衰老皮膚中直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞從而增加血運(yùn)重建。

4.2.1 生長(zhǎng)因子學(xué)說：人們認(rèn)為脂肪干細(xì)胞與其他間充質(zhì)干細(xì)胞相同，均可分泌多種細(xì)胞因子，包括白介素類、集落刺激因子類、干擾素類及其他細(xì)胞因子等幾大類。其中與皮膚血管生成相關(guān)的主要是其他細(xì)胞因子中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等[35]。研究表明，脂肪干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基和上清液均具有較好的抗衰老作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)分泌的細(xì)胞因子VEGF和FGF2在其中發(fā)揮有重要作用。另外，Suga等[34]通過GFP免疫熒光失蹤法觀察打入皮膚內(nèi)ADSC的存活情況及免疫組化等手段分析血管生成機(jī)制，最終發(fā)現(xiàn)ADSC也可通過旁分泌VEGF、HGF從而促進(jìn)新生血管。HGF是ADSC分泌的一種主要的血管生成和保護(hù)性因子，也是內(nèi)皮來源干細(xì)胞在各種組織中活化和遷移的重要調(diào)控因子[36]。

4.2.2 直接分化學(xué)說：Suga等[37]通過實(shí)驗(yàn)得出ADSC是脂肪細(xì)胞和血管細(xì)胞的雙重前體細(xì)胞，可直接促進(jìn)血管和脂肪組織的形成。同時(shí)研究進(jìn)一步表明，ADSC在缺血、缺氧或生長(zhǎng)因子刺激的情況下釋放促血管化因子，被直接誘導(dǎo)分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管增生，給皮膚帶來更多營(yíng)養(yǎng)，從而改善皮膚質(zhì)地[35]。以上結(jié)論都為ADSC促進(jìn)血管生成提供了有利證據(jù)。

對(duì)于兩種血管生成的機(jī)制，大多數(shù)人更傾向于第一種自分泌或旁分泌細(xì)胞因子的說法。雖然Konno等[38]發(fā)現(xiàn)兩種因素可相互影響，即在無血清培養(yǎng)基內(nèi)ADSC可通過上調(diào)FGF2的表達(dá)從而促進(jìn)干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，但通過對(duì)ADSC移植到皮膚內(nèi)存活率的觀察發(fā)現(xiàn)，ADSC僅可短暫存活數(shù)10～20d，且通過GFP標(biāo)記ADSC活體熒光追蹤發(fā)現(xiàn)，綠色熒光信號(hào)在第28天幾乎觀察不到[1]。因此，從ADSC促進(jìn)衰老皮膚血管生成的長(zhǎng)期效果來看，ADSC更主要是通過旁分泌機(jī)制發(fā)揮作用，而不是直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞。

綜上所述，ADSC主要是通過長(zhǎng)期分泌相關(guān)細(xì)胞因子來增加衰老皮膚內(nèi)血管生成，進(jìn)而增加皮膚內(nèi)的血液供應(yīng)為皮下細(xì)胞外基質(zhì)成分提供營(yíng)養(yǎng)，最終有效改善和緩解皮膚衰老[39]。

5 總結(jié)與展望

血管改變是皮膚衰老中不可被忽視的一項(xiàng)重要因素。隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚會(huì)發(fā)生不同程度的血管退化，出現(xiàn)面色暗淡、皮溫降低和皮膚營(yíng)養(yǎng)滋潤(rùn)減低等臨床表現(xiàn)。本綜述就有關(guān)血管生成的機(jī)制和影響因素做一闡述，但現(xiàn)有研究多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域，缺乏臨床研究，望引起更多臨床工作者的重視。同時(shí)，ADSC治療皮膚衰老已是目前研究的熱點(diǎn)，但更多地關(guān)注在改善膠原方面，因此若能在治療中將血管加以考慮，會(huì)使干細(xì)胞在皮膚年輕化中有更為廣闊的應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhang S，Dong Z，Peng Z，et al.Anti-aging effect of adipose-derived stem cells in a mouse model of skin aging induced by D-galactose[J]. PLoS One，2014，9（5）： e97573.

[2]Farage MA，Miller KW，Elsner P，et al.Characteristics of the Aging Skin[J].Adv Wound Care （New Rochelle），2013，2（1）：5-10.

[3]Khavkin J，Ellis DA.Aging skin：histology，physiology，and pathology[J].Facial Plast Surg Clin North Am，2011，19（2）：229-234.

[4]Carmeliet P.Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis[J].Nat Med，2000，6（4）： 389-395.

[5]Gilcy GK，Kuttan G.Evaluation of Antiangiogenic Efficacy of Emilia sonchifolia （L.） DC on Tumor-Specific Neovessel Formation by Regulating MMPs，VEGF，and Proinflammatory Cytokines[J].Integr Cancer Ther，2016，15（4）：np1-np12.

[6]Chung JH，Eun HC.Angiogenesis in skin aging and photoaging[J].J Dermatol，2007， 34（9）：593-600.

[7]Yano K，Kadoya K，Kajiya K，et al.Ultraviolet B irradiation of human skin induces an angiogenic switch that is mediated by upregulation of vascular endothelial growth factor and by downregulation of thrombospondin-1[J].Br J Dermatol，2005， 152（1）：115-121.

[8]Kim MS，Kim YK，Eun HC，et al.All-trans retinoic acid antagonizes UV-induced VEGF production and angiogenesis via the inhibition of ERK activation in human skin keratinocytes[J].J Invest Dermatol，

2006，126（12）：2697-2706.

[9]Kim MS，Oh YJ，Lee S，et al.Ultraviolet radiation attenuates thrombospondin 1 expression via PI3K-Akt activation in human keratinocytes[J].Photochem Photobiol，2006，82（3）：645-650.

[10]Shibuya M.VEGF-VEGFR System as a Target for Suppressing Inflammation and other Diseases[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2015，15（2）：135-144.

[11]Zhu JW，Wu XJ，Lu ZF，et al. Role of VEGF receptors in normal and psoriatic human keratinocytes： evidence from irradiation with different UV sources[J]. PLoS One， 2013，8（1）：e55463.

[12]Lee TJ，Bhang SH，Yang HS，et al.Enhancement of long-term angiogenic efficacy of adipose stem cells by delivery of FGF2[J].Microvasc Res，2012，84（1）：1-8.

[13]Iriyama S，Matsunaga Y，Amano S.Heparanase activation induces epidermal hyperplasia， angiogenesis， lymphangiogenesis and

wrinkles[J].Exp Dermatol， 2010，19（11）：965-972.

[14]Kazi M，Geraci SA，Koch CA.Considerations for the diagnosis and treatment of testosterone deficiency in elderly men[J].Am J Med，2007，120（10）：835-840.

[15]Phillips TJ，Demircay Z，Sahu M.Hormonal effects on skin aging[J].Clin Geriatr Med，2001，17（4）：661-672.

[16]Vukmanovic-Stejic M，Rustin MH，Nikolich-Zugich J，et al.Immune responses in the skin in old age[J].Curr Opin Immunol，2011，23（4）：525-531.

[17]Cho S，Shin MH，Kim YK，et al.Effects of infrared radiation and heat on human skin aging in vivo[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2009，14（1）：15-19.

[18]Vierkotter A，Krutmann J.Environmental influences on skin aging and ethnic-specific manifestations[J].Dermatoendocrinol，

2012，4（3）：227-231.

[19]Lee SI，Lee ES，El-Fiqi A，et al.Stimulation of Odontogenesis and Angiogenesis via Bioactive Nanocomposite Calcium Phosphate Cements Through Integrin and VEGF Signaling Pathways[J].J Biomed Nanotechnol，2016，12（5）：1048-1062.

[20]Valacchi G，Sticozzi C，Pecorelli A，et al. Cutaneous responses to environmental stressors[J].Ann N Y Acad Sci，2012，1271：75-81.

[21]Chung JH，Yano K，Lee MK，et al.Differential effects of photoaging vs intrinsic aging on the vascularization of human skin[J].Arch Dermatol，2002，138（11）： 1437-1442.

[22]來吉祥，何聰芬，董銀卯.皮膚衰老機(jī)理及延緩衰老化妝品的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)， 2009，18（8）：1208-1212.

[23]He M，Zhao L，Wei MJ，et al.Neuroprotective effects of （-）-epigallocatechin-3-gallate on aging mice induced by D-galactose[J].Biol Pharm Bull，2009，32（1）：55-60.

[24]Kligman LH. Photoaging. Manifestations， prevention， and treatment[J].Dermatol Clin，1986，4（3）：517-528.

[25]Glogau RG.Physiologic and structural changes associated with aging skin[J]. Dermatol Clin，1997，15（4）：555-559.

[26]Poon F，Kang S，Chien AL.Mechanisms and treatments of photoaging[J]. Photodermatol Photo，2015，31（2）：65-74.

[27]Kligman AM.Perspectives and problems in cutaneous gerontology[J].J Invest Dermatol，1979，73（1）：39-46.

[28]Gilchrest BA，Stoff JS，Soter NA.Chronologic aging alters the response to ultraviolet-induced inflammation in human skin[J].J Invest Dermatol，1982，79（1）： 11-15.

[29]Farage MA，Miller KW，Elsner P，et al.Functional and physiological characteristics of the aging skin[J]. Aging Clin Exp Res， 2008， 20（3）：195-200.

[30]Rodbell M.Metabolism of isolated fat cells.II.The similar effects of phospholipase C （Clostridium perfringens alpha toxin） and of insulin on glucose and amino acid metabolism[J].J Biol Chem，1966，241（1）：130-139.

[31]Zuk PA，Zhu M，Ashjian P，et al.Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells[J].Mol Biol Cell，2002，13（12）：4279-4295.

[32]曹政，郭澍.脂肪干細(xì)胞的生物學(xué)特性及其治療皮膚老化的研究進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志， 2016，（4）：249-252.

[33]Kim JH，Jung M，Kim HS，et al.Adipose-derived stem cells as a new therapeutic modality for ageing skin[J].Exp Dermatol，2011，20（5）：383-387.

[34]Suga H，Glotzbach J，PSorkin M，et al.Paracrine mechanism of angiogenesis in adipose-derived stem cell transplantation[J].Ann Plast Surg，2014，72（2）： 234-241.

[35]王白石，韓巖.脂肪干細(xì)胞在組織修復(fù)中對(duì)血管化影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)， 2012，21（5）：869-872.

[36]Rosu-Myles M，Stewart E，Trowbridge J，et al.A unique population of bone marrow cells migrates to skeletal muscle via hepatocyte growth factor/c-met axis[J].J Cell Sci，2005，118（Pt 19）：4343-4352.

[37]Suga H，Eto H，Shigeura T，et al.IFATS collection： Fibroblast growth factor-2-induced hepatocyte growth factor secretion by adipose-derived stromal cells inhibits postinjury fibrogenesis through a c-Jun N-terminal kinase-dependent mechanism[J].Stem Cells，2009，27（1）：238-249.

[38]Konno M，Hamazaki TS，F(xiàn)ukuda S，et al.Efficiently differentiating vascular endothelial cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in serum-free culture[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，400（4）：461-465.

[39]Helfrich YR，Sachs DL，Voorhees JJ Overview of skin aging and photoaging[J]. Dermatol Nurs，2008，20（3）：177-183；quiz184.

[收稿日期]2018-01-10 [修回日期]2018-02-28

編輯/李陽利