夏 均 王曉涵 劉 峰

（中國科學(xué)院動(dòng)物研究所膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100101）

在人類社會(huì)發(fā)展歷程中，河流滋養(yǎng)著地球上的萬物，孕育了人類文明。在人體內(nèi)，流淌在血管中的血液猶如“河流”一樣，滋養(yǎng)著每個(gè)細(xì)胞，并為之提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。血液從心臟流出，經(jīng)由動(dòng)脈流向全身，在機(jī)體各個(gè)部位的毛細(xì)血管中進(jìn)行物質(zhì)交換，將氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)輸送給細(xì)胞，再將細(xì)胞中的廢棄物帶走，由此，動(dòng)脈血轉(zhuǎn)變成靜脈血。隨后，靜脈血經(jīng)由靜脈流回心臟，心臟將靜脈血輸送至肺部，在肺部的毛細(xì)血管中，低氧靜脈血重新轉(zhuǎn)變成攜帶氧氣的動(dòng)脈血，再流回心臟，完成一次完整的血液循環(huán)。血液循環(huán)是維持各種組織器官正?；顒?dòng)所必需的，一旦受阻，短時(shí)間內(nèi)便會(huì)對(duì)組織器官產(chǎn)生嚴(yán)重影響。例如缺血性腦血管病是因腦部血液供應(yīng)障礙而導(dǎo)致供血區(qū)的腦組織缺氧，進(jìn)而出現(xiàn)腦組織壞死或軟化［1］。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者著名生理學(xué)家巴甫洛夫曾說：“血液循環(huán)是機(jī)體最主要的機(jī)能之一。”本文將從血細(xì)胞發(fā)育、血液組成、血液功能及血液的應(yīng)用4 個(gè)方面，詳細(xì)闡述血液的發(fā)生與作用。

1 血細(xì)胞的發(fā)育過程

眾所周知，大多數(shù)生物都是由一個(gè)受精卵發(fā)育而來的。隨著發(fā)育的進(jìn)程，生物體的各個(gè)組織和器官逐步建成并發(fā)揮作用。在發(fā)育的早期階段，受精卵經(jīng)過卵裂、桑椹胚、囊胚、到達(dá)原腸胚階段（圖1）。原腸胚期的細(xì)胞已經(jīng)具有分化傾向性［2］，血液發(fā)生正是起始于此［3］。由于人類自身不能作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象和研究工具，因此，在探索血液發(fā)育過程中，同為脊椎動(dòng)物的模式生物，小鼠和斑馬魚，便發(fā)揮了極其重要的作用。由于小鼠和斑馬魚個(gè)體小、便于養(yǎng)殖管理和成熟快，并且心血管系統(tǒng)早期發(fā)育與人類十分相似,因此被廣泛應(yīng)用于血液發(fā)育的研究。

脊椎動(dòng)物的造血過程主要分為2 個(gè)階段，即初級(jí)造血和次級(jí)造血［4］。初級(jí)造血起源于原腸胚的腹側(cè)中胚層，其中部分細(xì)胞特化為成血/成血管前體細(xì)胞（hemangioblast）［3］，這種細(xì)胞具有分化產(chǎn)生血細(xì)胞和血管前體細(xì)胞的能力（圖2）。人和小鼠的初級(jí)造血發(fā)生于卵黃囊，而斑馬魚的初級(jí)造血發(fā)生于前側(cè)板中胚層（anterior lateral plate mesoderm，ALPM）和后側(cè)板中胚層（posterior lateral plate mesoderm，PLPM）/中間細(xì)胞團(tuán)（intermediate cell mass，ICM）。人和小鼠卵黃囊區(qū)的成血/成血管前體細(xì)胞分化形成早期發(fā)育所需的髓系細(xì)胞和紅系細(xì)胞，而斑馬魚ALPM 區(qū)域和PLPM/ICM 區(qū)域的成血/成血管前體細(xì)胞則分別分化成髓系細(xì)胞和紅系細(xì)胞［5-7］。這些區(qū)域的成血/成血管前體細(xì)胞還可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞。

次級(jí)造血過程主要包括生血內(nèi)皮（hemogenic endothelium，HE）特化，造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的產(chǎn)生、擴(kuò)增和遷移4 個(gè)事件。在人和小鼠中涉及主動(dòng)脈-性腺-中腎 （aorta-gonadmesonephros，AGM）、胎盤（placenta）、胎肝（fetal liver）、胸腺（thymus）和骨髓（bone marrow）5 個(gè)部位；在斑馬魚中，分別為AGM、尾部造血組織（caudal hematopoietic tissue，CHT）、胸腺和腎髓（kidney marrow）4 個(gè)部位。次級(jí)造血的前期，還有一個(gè)短暫的造血過程，即人和小鼠的卵黃囊或者斑馬魚的后部血島（posterior blood island，PBI）和頭部血島（ros tral blood island，RBI）會(huì)產(chǎn)生紅系-髓系前體細(xì)胞（erythromyeloid progenitor，EMP），這一類細(xì)胞具有分化為紅系,巨核系及髓系細(xì)胞的潛能［8］（圖3）。

在次級(jí)造血后期過程中，HSCs 由AGM 區(qū)中特化的血管內(nèi)皮細(xì)胞（即生血內(nèi)皮通過內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)化過程）產(chǎn)生［9-12］（圖4）。HE 產(chǎn)生HSCs，然后通過血液循環(huán)遷移到特定區(qū)域，進(jìn)行擴(kuò)增和分化活動(dòng)。這個(gè)擴(kuò)增過程發(fā)生在人和小鼠的胎肝區(qū)域，以及斑馬魚的CHT 區(qū)域（圖4）。隨后，HSCs 會(huì)遷移到胸腺和骨髓或斑馬魚中的腎髓。HSCs 有分化形成所有血細(xì)胞的潛能，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等。HSCs 有一部分遷移到胸腺，在這里形成成熟的T 淋巴細(xì)胞（圖4），其余HSCs 進(jìn)入終生造血器官——骨髓，在斑馬魚中對(duì)應(yīng)的是腎髓［13］（圖5）。胚胎及成體期產(chǎn)生的造血干細(xì)胞可以產(chǎn)生各類成熟的 血細(xì)胞［14］。

2 血液的組成

血液由血漿和多種血細(xì)胞組成。血漿中含有水、蛋白質(zhì)和低分子物質(zhì)，低分子物質(zhì)中有多種電解質(zhì)和有機(jī)化合物。血細(xì)胞又可以分為三大類細(xì)胞：紅系細(xì)胞、髓系細(xì)胞和淋系細(xì)胞。在形成成熟血細(xì)胞的過程中，會(huì)產(chǎn)生許多的前體細(xì)胞，它們也是血液的組成成分。HSCs 會(huì)首先分化形成共同髓系前體細(xì)胞（common myeloid progenitor，CMP）和共同淋系前體細(xì)胞（common lymphoid progenitor，CLP），共同髓系前體細(xì)胞會(huì)分化為巨核細(xì)胞/紅細(xì)胞前體細(xì)胞（megakaryocyte/erythroid progenitor，MEP）和 粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞（granulocyte/macrophage progenitor，GMP）。隨后，共同淋系前體細(xì)胞、巨核細(xì)胞/紅細(xì)胞前體細(xì)胞和粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞這3 類前體細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步分化生成各種類型的成熟血細(xì)胞。共同淋系前體細(xì)胞會(huì)分化形成T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞；巨核細(xì)胞/紅細(xì)胞前體細(xì)胞會(huì)分化形成巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞，巨核細(xì)胞會(huì)成熟破碎形成血小板；粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞會(huì)分化形成粒細(xì)胞和單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞），粒細(xì)胞又包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞［15］（圖6）。俗稱的白細(xì)胞是指無色有核的血細(xì)胞，包括除紅細(xì)胞以外的所有細(xì)胞，即中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞都屬于白細(xì)胞。

長久以來，人類已發(fā)現(xiàn)血液是紅色的。血液為什么是紅色的？動(dòng)物血液的顏色是由其紅細(xì)胞的血色蛋白中結(jié)合的金屬元素決定的。人類及大多數(shù)動(dòng)物的血液是紅色的，這是因?yàn)榧t細(xì)胞內(nèi)含有一種由珠蛋白和亞鐵血紅素組成的氧結(jié)合蛋白-血紅蛋白。血液通過血紅蛋白運(yùn)輸氧氣，其顏色的深淺往往與血紅蛋白和氧的結(jié)合程度有關(guān)。當(dāng)血液處于高氧環(huán)境時(shí)，血紅蛋白中的亞鐵離子Fe2+被氧化成Fe3+，血液呈現(xiàn)為鮮紅色；在低氧環(huán)境時(shí)，血紅蛋白與二氧化碳結(jié)合多，與氧氣結(jié)合少，血液便呈現(xiàn)為暗紅色。然而，并不是所有動(dòng)物的血液都是紅色的。深海海洋生物鱟的血液便是藍(lán)色的，這是因?yàn)槠溲褐泻信c銅離子結(jié)合的血藍(lán)蛋白。

3 血液的功能

對(duì)人類來說，血液的重要性不言而喻。它在循環(huán)系統(tǒng)中不斷流動(dòng)，既維持著與外界環(huán)境的物質(zhì)交換，又維系著身體內(nèi)各個(gè)器官、組織的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。血液具有廣泛的生理作用，包括：運(yùn)輸氧氣、養(yǎng)料及代謝廢物、提供免疫保護(hù)、調(diào)節(jié)體液環(huán)境穩(wěn)定和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。

3.1 運(yùn)輸作用 氣體運(yùn)輸是血液的基本功能。血液中的紅細(xì)胞，是進(jìn)行氣體交換的場(chǎng)所。通過肺部呼吸，靜脈血與空氣中的氧氣結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)脈血，隨著血液循環(huán)將氧氣運(yùn)送到身體各個(gè)組織器官，同時(shí)完成與二氧化碳的氣體交換。血液也是運(yùn)送營養(yǎng)物質(zhì)和帶走代謝廢物的載體。機(jī)體通過血液循環(huán)將所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)，例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，運(yùn)送到特定的場(chǎng)所，完成生物大分子的合成；與此同時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的代謝廢物，例如尿素、肌酐和乳酸等，隨著血液循環(huán)運(yùn)送到腎、皮膚和腸道等器官排出體外。

3.2 免疫保護(hù) 血液對(duì)維持機(jī)體的健康有著重要的作用。其中，白細(xì)胞作為人體的健康“衛(wèi)士”，負(fù)責(zé)識(shí)別并吞噬入侵的病原微生物及衰老、死亡的細(xì)胞和組織及其碎片。當(dāng)機(jī)體受傷或者被病菌感染時(shí)，巨噬細(xì)胞迅速穿過血管，聚集到傷口處吞噬病菌及感染細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。病菌被清除的同時(shí)也伴隨著巨噬細(xì)胞的死亡，傷口流出膿液。當(dāng)機(jī)體遇到病原體或癌細(xì)胞時(shí)，淋巴細(xì)胞及時(shí)響應(yīng)并快速產(chǎn)生或分泌抗體，識(shí)別并消除病原體或癌細(xì)胞。血小板有止血和凝血的作用，能促進(jìn)傷口的愈合，保護(hù)機(jī)體不被外界病原感染。

3.3 體液調(diào)節(jié) 血液是機(jī)體進(jìn)行體液調(diào)節(jié)的重要媒介。機(jī)體內(nèi)分泌腺分泌的各種激素，如甲狀腺素、腎上腺素和性激素等，通過腺體毛細(xì)血管直接進(jìn)入血液，再通過血液循環(huán)運(yùn)送至機(jī)體各個(gè)靶器官和靶細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體新陳代謝、生長發(fā)育和生殖的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

3.4 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境是維持生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。血液對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即體溫、體液的酸堿度、電解質(zhì)、滲透壓平衡等至關(guān)重要。血液對(duì)體溫的調(diào)節(jié)是通過控制血流量、產(chǎn)熱和散熱的平衡實(shí)現(xiàn)的。天氣寒冷時(shí)，皮膚下血管的血流量減少，散熱減少，因此體熱散失減少，維持體溫；天氣炎熱時(shí)，毛細(xì)血管中血流加快，散熱增加，從而降低體溫。血液具有多種緩沖體系，如通過調(diào)節(jié)血液中的氫離子濃度，維持其pH 值的正常范圍（7.35～7.45）；通過調(diào)節(jié)血液中無機(jī)鹽的含量調(diào)控電解質(zhì)和滲透壓平衡，保障機(jī)體生理活動(dòng)的正常進(jìn)行（如肌肉的興奮和神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞）。

4 血液的應(yīng)用

新鮮而健康的血液是進(jìn)行各種血液應(yīng)用操作的前提。目前，血液主要用于臨床醫(yī)療和疾病的防治，拯救因失血過多或血液功能障礙而危在旦夕的生命。1900年，奧地利生理學(xué)家蘭德斯坦納（Karl Landstenier）通過血細(xì)胞凝集反應(yīng)揭示了血型的奧秘，為安全輸血提供了理論指導(dǎo)，他也因此榮獲了1930年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前，ABO 血型系統(tǒng)和Rh 血型系統(tǒng)是公認(rèn)的重要血型系統(tǒng)，同型血相輸被視為輸血領(lǐng)域的基本原則。世界衛(wèi)生組織發(fā)布報(bào)告顯示，我國血液安全供應(yīng)水平居全球前列，無償獻(xiàn)血人次數(shù)和采血量位居全球首位。然而，僅靠獻(xiàn)血建立血庫所提供的血量十分有限，同時(shí)，血液的配型問題使現(xiàn)有血庫不能滿足因臨床上惡性血液疾病導(dǎo)致的巨大需求。20 世紀(jì)50年代，華盛頓大學(xué)佛雷德-哈金森醫(yī)學(xué)中心的唐納爾·托馬斯（E.Donnall Thomas）及其領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)成功對(duì)2 名處于白血病晚期的患者進(jìn)行了同卵雙胞胎的骨髓移植，白血病病情得到好轉(zhuǎn)。骨髓移植，即造血干細(xì)胞的移植，逐漸發(fā)展為一種有效的療法。為此，應(yīng)用于人類疾病治療的器官和細(xì)胞移植技術(shù)榮獲了1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

近年隨著誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，體外誘導(dǎo)產(chǎn)生有功能的造血干細(xì)胞，并使其廣泛應(yīng)用于血液疾病治療成為科學(xué)家新的歷史使命。2010年，加拿大的科學(xué)家巴蒂亞（Mickie Bhatia）利用重編程技術(shù)，在特定的細(xì)胞因子作用下，過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Oct4，成功將人皮膚成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成熟的造血干/祖細(xì)胞，這些細(xì)胞具有分化成粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞、紅系細(xì)胞的能力［16］。2017年，體外誘導(dǎo)產(chǎn)生造血干細(xì)胞取得了重大突破。美國科學(xué)家拉菲伊（Shahin Rafii）和他的團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)錄因子體外誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞重編程產(chǎn)生造血干細(xì)胞，為機(jī)體源源不斷的提供血細(xì)胞［17］；同時(shí)，美國科學(xué)家戴利（George Q.Daley）團(tuán)隊(duì)利用形態(tài)發(fā)生素和多種轉(zhuǎn)錄因子共同誘導(dǎo)人的多能干細(xì)胞，產(chǎn)生造血干細(xì)胞樣細(xì)胞，這種方法的建立對(duì)于利用病人自身細(xì)胞治療白血病等血液疾病提供了更廣闊的應(yīng)用前景［18］（圖7）。此外，通過蓬勃發(fā)展的CRISPR 基因編輯技術(shù)，研究人員對(duì)特異性致病基因突變進(jìn)行特定靶向的修復(fù)，成功校正鐮刀型細(xì)胞貧血癥和β 地中海貧血癥等血液疾病的基因缺陷［19-20］。上述突破性科研成果對(duì)于擴(kuò)大血液資源、減少免疫排斥有重大意義，也為治療血液疾病帶來了新的福音。

5 結(jié)語與展望

血液，猶如生命的“河流”，滋養(yǎng)著身體內(nèi)的各種組織和器官，提供生命養(yǎng)料；血細(xì)胞，如同保護(hù)人體健康的“衛(wèi)士”，協(xié)調(diào)生命活動(dòng)的正常穩(wěn)定運(yùn)行。從古至今，人類對(duì)于血液的研究和探索從未停止。隨著科技的進(jìn)步，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、基因編輯及高通量組學(xué)等新技術(shù)的崛起，不僅可以拓寬血液學(xué)基礎(chǔ)理論的研究視野，也必將為血液疾病治療提供新的思路。