王文娣 劉文麗

摘 要 目的：比較自制鹽酸魯拉西酮片與原研藥溶出行為。方法：分別測定自制鹽酸魯拉西酮片和原研藥在pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.8 Mcllvaine緩沖溶液、水、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中的溶出曲線，并計算相似因子（f2）。結(jié)果：自制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑在pH 1.2的鹽酸溶液和水中的溶出相似因子f2分別為60、64，在pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液中15 min的累積溶出度均大于85%、而兩者在pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液中幾乎都不溶出。結(jié)論：自制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑的溶出行為相似。

關(guān)鍵詞 精神分裂癥 鹽酸魯拉西酮 累積溶出度 相似因子

中圖分類號：R927.11； R971.41 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）07-0073-04

Study on dissolution of lurasidone hydrochloride tablets

WANG Wendi*，LIU Wenli

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203，China）

ABSTRACT Objective： To compare the dissolution behavior of home-made and original lurasidone hydrochloride tablets. Methods： The dissolution curves of lurasidone hydrochloride in different dissolution media such as hydrochloric acid solution（pH 1.2）， diluted Mcllvaine buffer solution （pH 3.8）， water and phosphate buffer solution （pH 6.8） were drawn after HPLC determination and the similarity factor （f2） was calculated. Results： The similarity factors of home-made and original lurasidone hydrochloride tablets in hydrochloric acid solution （pH 1.2） and water were 60 and 64 and their accumulative dissolutions at 15 min were over 85% in diluted Mcllvaine buffer solution （pH 3.8）. However， both tablets were hardly dissolved in pH 6.8 phosphate buffer solution. Conclusion： The dissolution behavior of home-made lurasidone hydrochloride tablets is similar to that of the original tablets.

KEy WORDS schizophrenia； lurasidone hydrochloride； accumulative dissolution； similarity factor

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的病因未完全闡明的精神疾病，多起病于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙，一般無意識及智能障礙。病程多遷延，約占精神科住院患者的一半以上，最終結(jié)局約一半左右患者出現(xiàn)精神殘疾，為社會以及患者和家屬帶來嚴重的負擔。鹽酸魯拉西酮（lurasidone hydrochloride，商品名：Latuda）是由日本住友制藥公司開發(fā)的一種新型有雙重作用的非典型抗精神病藥，由美國FDA于2010年10月29日批準上市，用于治療精神分裂癥[1-3]。已有相關(guān)文獻報道關(guān)于鹽酸魯拉西酮片的溶出及HPLC測定方法，但未見自制普通片劑與原研片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為的全面比較[4-6]。本研究旨在全面比較仿制鹽酸魯拉西酮片與原研片劑在各溶出介質(zhì)中的溶出行為。

1 材料和方法

1.1 儀器與試藥

AT7 smart型智能自動溶出儀（Sotax公司）；BSA224S型電子天平（Sartorius公司）；安捷倫1260型高效液相色譜儀（Agilent公司）；DP301型單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）。

1.2 樣品與試劑

鹽酸魯拉西酮原料及對照品（常州制藥廠，純度：99.6%）；原研鹽酸魯拉西酮片40 mg（批號：J0390130，日本住友制藥有限公司）；甘露醇（法國羅蓋特公司）；淀粉（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；微粉硅膠（Evonik Industries AG）；羥丙甲纖維素E5（陶氏化學公司）；其余試劑均為化學純，購自國藥集團化學試劑有限公司。

1.3 方法

1.3.1 自制鹽酸魯拉西酮片

取氣流粉碎后的原料藥鹽酸魯拉西酮（處方比例25%，粒徑分布：d（0.1）0.572 μm、d（0.5）1.892 μm、d（0.9）4.498 μm）與處方量的填充劑甘露醇（60%）、淀粉（9%），崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（3%）過80目篩混合均勻，加入適量3%（w/v）羥丙甲纖維素E5水溶液作為粘合劑制軟材，30目不銹鋼篩網(wǎng)制粒，流化床干燥，30目不銹鋼篩網(wǎng)整粒，加入助流劑微粉硅膠、潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。

1.3.2 溶液配制

1）對照品溶液 取鹽酸魯拉西酮對照品，精密稱定，加適量甲醇超聲溶解并用相應(yīng)溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含50 μg鹽酸魯拉西酮的溶液，作為對照品溶液。

2）供試品溶液 取本品片劑，照1.3.4制備方法，取溶出續(xù)濾液作為供試品溶液。

3）溶出介質(zhì)溶液 按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較的指導原則》中的溶出介質(zhì)配制。

4）pH 1.2鹽酸溶液 量取鹽酸7.65 ml，加水定容至1 000 ml，搖勻即得。

5）pH 3.8的Mcllvaine緩沖溶液 將1 000 ml 0.1 mol/L檸檬酸溶液與625 ml 0.1 mol/L磷酸氫二鈉溶液混合，將pH調(diào)至3.8。

6）pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液 稱取磷酸二氫鉀7.8 g、氫氧化鈉0.9 g，加水稀釋至1 000 ml，即得。

1.3.3 色譜條件

采用高效液相色譜法，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.06% TFA水=60∶40為流動相，柱溫30 ℃，檢測波長為230 nm，加樣量為10 ml，注入液相色譜儀測定并記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片的溶出量及累積溶出百分率。

1.3.4 溶出度實驗

取自制鹽酸魯拉西酮片6片，照溶出度測定法漿法測定[7]，分別以pH 1.2的鹽酸溶液、pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液、水、pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液各900 ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，在10、15、20、30、45、60 min時取溶液適量濾過，取續(xù)濾液進行液相色分析；另取鹽酸魯拉西酮對照品，精密稱定，加適量甲醇超聲溶解并用相應(yīng)溶出介質(zhì)定量稀釋成50 μg/ml的溶液，同法測定，計算每片的累積溶出度。原研片劑同上述操作。

2 結(jié)果

2.1 HPLC方法測定溶出度的驗證

2.1.1 線性與范圍

線性驗證范圍定為樣品溶液濃度的20%～120%，以滿足溶出曲線的測定范圍，在此范圍內(nèi)制備5個濃度水平的溶液，分別注入液相色譜儀測定并記錄色譜圖。在4.96～59.52 mg/ml濃度范圍內(nèi)，以鹽酸魯拉西酮濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，求得線性方程為y=230 738 429.8x+36 283.0，相關(guān)系數(shù)r2=0.999 9，表明在該濃度范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.1.2 準確度

向空白輔料中加入已知量的對照品，配制三個濃度水平、每個濃度水平三份溶液進行測定，并計算其回收率。

三個濃度水平的9份準確度樣品溶液的回收率均在98%～101%之間，RSD為0.4%，表明方法的準確度符合要求。

2.1.3 重復(fù)性及中間精密度

平行配制6個供試品溶液進行測定，不同的儀器、色譜柱在不同時間進行測定，結(jié)果表明重復(fù)性及中間精密度良好（表2）。

2.1.4 穩(wěn)定性

考察對照品溶液和樣品溶液隨時間變化的規(guī)律，在自然環(huán)境下，將容量瓶中的對照溶液和測試溶液放置一定時間后，再用新鮮配制的對照溶液考察其檢測結(jié)果的變化。

對照溶液及樣品溶液室溫放置3 d，由測定結(jié)果得出RSD分別為0.35%和0.26%，表明兩者在3 d內(nèi)穩(wěn)定性良好（表3）。

2.2 不同介質(zhì)中的溶出曲線

1）pH 1.2的鹽酸溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該溶出介質(zhì)中的累積溶出度（n=6）見圖1A，經(jīng)過計算f2=60，大于50，可認為兩者溶出行為相似。

2）pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該溶出介質(zhì)中的溶出累積溶出度見圖1B，在15 min內(nèi)均大于85%，可認為兩者溶出行為相似。

3）水溶液 自制魯拉西酮片與原研片在水溶液中的累積溶出度（n=6）見圖1C，經(jīng)過計算f2=64，大于50，可認為兩者溶出行為相似。

4）pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液 自制魯拉西酮片與原研片在該介質(zhì)中的都幾乎不溶出（n=6，圖1D），可認為兩者溶出行為相似。

3 討論

由于鹽酸魯拉西酮是難溶性藥物[9-10]，原研藥物生產(chǎn)公司在中國申請了專利CN101184489B[11]并得到了授權(quán)。專利內(nèi)容著重對處方中預(yù)膠化淀粉的使用申請了專利保護，并在實施例中強調(diào)了必須包含預(yù)膠化淀粉，如果用普通淀粉代替之溶出度將無法達到要求。但我們設(shè)計的處方?jīng)]有使用預(yù)膠化淀粉而是使用了普通淀粉。我們發(fā)現(xiàn)，采用未微粉化處理的原料制備的制劑溶出速度確實較慢于原研制劑，尤其以pH 3.8的稀釋的Mcllvaine緩沖溶液作為溶出介質(zhì)的溶出曲線區(qū)分力更強。然后，將原料藥通過氣流粉碎機進行了微粉化，并通過對淀粉用量及其他輔料的篩選優(yōu)化確定了處方，這樣制備的片劑改善了制劑的溶解度及溶出度，達到了和原研制劑同樣的溶出行為，同時避開了專利保護內(nèi)容。但發(fā)現(xiàn)原料微粉化后靜電較大，在處理過程中易產(chǎn)生損失，在后續(xù)研究中可嘗試研究消除靜電的技術(shù)或其他可改善難溶性藥物溶解度及溶出度的方法，比如制備固體分散體[12]或口崩片[13]等新劑型、新技術(shù)。

通過對原料微粉化后自制的鹽酸魯拉西酮片外觀光滑，硬度適中，該處方及工藝簡單可行，自制片劑的溶出行為與原研藥相似，具有較穩(wěn)定的質(zhì)量可控性，這為以后開發(fā)鹽酸魯拉西酮的新劑型提供了更多的參考。

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