杜瓊 郭子寒 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 精準(zhǔn)的檢測(cè)手段和精準(zhǔn)的藥物治療是腫瘤精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，可顯著提高癌癥患者的總存活期和生活質(zhì)量。本文對(duì)1例發(fā)生了T790M突變的肺腺癌患者的治療過(guò)程進(jìn)行分析，借此說(shuō)明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要意義。

關(guān)鍵詞 非小細(xì)胞肺癌 檢測(cè) 藥物治療

中圖分類號(hào)：R734.2； R730.59 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）05-0023-02

Strategies for the treatment of non-small-cell lung cancer after drug resistance to EGFR-TKI： a case report

DU Qiong1，2，3， GUO Zihan1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Precise detection and medication play an important role in cancer precision treatment， which can improve the overall survival and the quality of life of patients. In this article， we analyzed the treatment of one case of non-small-cell lung cancer patient with T790M mutation.

KEY WORDS non-small-cell lung cancer； detection； medication

肺癌是最常見的癌癥類型之一。2012年全球癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)癌癥病例1 409萬(wàn)例，死亡癌癥病例820萬(wàn)例。在中國(guó)，肺癌的年新發(fā)病例數(shù)約為180萬(wàn)例，占總癌癥新發(fā)病例數(shù)的12.9%，死亡率約為19.4%，居各癌癥類型死因的首位，患者的5年總存活率在10% ～ 15%間[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）占肺癌病例的80% ～ 85%，超過(guò)60%的患者的疾病診出時(shí)已至晚期，預(yù)后不良，死亡率高[2]。

鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞二鈉、紫杉醇或吉西他濱等治療是目前晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[3]。對(duì)經(jīng)此聯(lián)合化療后疾病進(jìn)展的患者，可換用多西他賽單藥化療，但有效率僅10%，且有不可忽視的毒副作用，常見的不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性和骨髓抑制等[4]。

隨著對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)制及其生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入，特異性高、不良反應(yīng)小的腫瘤分子靶向治療藥物越來(lái)越受到臨床的青睞，其中使用表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）如鹽酸厄洛替尼、吉非替尼或二馬來(lái)酸阿法替尼治療可提高EGFR基因19外顯子缺失突變和（或）21外顯子L858R點(diǎn)突變的NSCLC患者的療效和生活質(zhì)量，但長(zhǎng)期用藥會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，耐藥后如何繼續(xù)治療是臨床亟待解決的問(wèn)題。本文就1例EGFR基因突變的女性肺腺癌患者在對(duì)吉非替尼治療耐藥后的治療情況進(jìn)行分析。

1 診治過(guò)程

一患者王某，女，42歲，2013年7月因右側(cè)胸痛在外院接受增強(qiáng)型CT檢查，發(fā)現(xiàn)罹患右下肺周圍型肺癌，同時(shí)見右肺門區(qū)、縱膈內(nèi)多發(fā)輕度腫大淋巴結(jié)和右胸腔積液，考慮是葉間裂多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。胸水細(xì)胞學(xué)檢查提示為轉(zhuǎn)移性肺腺癌。支氣管鏡病理學(xué)檢查顯示是右肺腺癌，分期為cT4N3M1a、Ⅳ期。EGFR基因突變狀態(tài)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失?；颊咴?013年8—11月期間接受了培美曲塞二鈉（500 mg/m2）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2）方案的一線化療，4個(gè)療程后評(píng)效為疾病穩(wěn)定（右肺門腫塊略有縮小、胸腔積液情況穩(wěn)定）。2014年7月，患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，CT檢查提示其疾病進(jìn)展：右側(cè)胸腔積液增加；右下肺縱隔腫物增大；右下肺新出現(xiàn)斑片影。給予吉非替尼治療。2015年9月，患者自覺右腋窩腫塊，彩色B超檢查顯示右腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，全身CT檢查提示多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，疾病再次進(jìn)展。施行支氣管鏡活組織檢查術(shù)，然后對(duì)所得標(biāo)本采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system， ARMS）法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示患者EGFR基因20外顯子中發(fā)生了T790M突變，遂改用奧希替尼治療，獲得10個(gè)月的緩解。2016年7月，患者又疾病進(jìn)展，改用二馬來(lái)酸阿法替尼治療，獲得2個(gè)月的緩解。患者疾病再次進(jìn)展，進(jìn)行EGFR基因突變狀態(tài)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)新增MET基因擴(kuò)增現(xiàn)象，改用克唑替尼治療。14 d后，患者癥狀明顯減輕。4周后，患者出現(xiàn)下肢水腫，下調(diào)克唑替尼劑量。8周后，患者因呼吸衰竭去世。

2 分析與討論

在50%的亞裔NSCLC患者中可檢測(cè)到EGFR基因突變，其中90%為19外顯子缺失突變和21外顯子替換突變[5]。EGFR是酪氨酸激酶受體ErbB家族的主要成員，ErbB家族包括ErbB1（HER1， 即EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。EGFR與其配體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致EGFR二聚化，由此激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶，引起ERK/MAPK、PI3K/Akt和JNK等信號(hào)通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、分化、存活、轉(zhuǎn)移和癌組織新生血管的形成。因此，抑制EGFR便能抑制癌細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

EGFR基因突變是癌癥患者是否對(duì)TKI治療敏感的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，快速、簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)的EGFR基因突變檢測(cè)方法可為對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)的藥物治療提供依據(jù)。檢測(cè)EGFR基因突變現(xiàn)主要有DNA測(cè)序法、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction， PCR）-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析、突變體富集PCR、ARMS和microfluidics digital PCR等方法。目前，DNA測(cè)序法仍是基因突變檢測(cè)的最直觀和最準(zhǔn)確的方法之一，不僅能檢測(cè)基因突變，且還能確定突變的位置，被認(rèn)為是檢測(cè)基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)方法，但其操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，加之靈敏度不高，因此難以在臨床上廣泛應(yīng)用。相比于DNA測(cè)序法，ARMS法檢測(cè)基因突變的靈敏度更高、特異性更強(qiáng)，且操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)較短，臨床應(yīng)用廣泛[6]。本文患者經(jīng)ARMS法檢測(cè)EGFR基因突變，發(fā)現(xiàn)存在T790M突變。

有研究表明，經(jīng)EGFR的TKI治療后耐藥的NSCLC患者中有約50%會(huì)出現(xiàn)T790M突變[7]，他們需改用其他有效的治療藥物。奧希替尼能通過(guò)共價(jià)鍵不可逆地與某些突變形態(tài)（如L858R突變、同時(shí)存在19外顯子缺失和T790M突變等）的EGFR結(jié)合，進(jìn)而抑制RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT等信號(hào)通路。一項(xiàng)代號(hào)為“AURA”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了奧希替尼和培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療T790M突變的肺腺癌患者的療效，結(jié)果顯示奧希替尼治療患者的疾病無(wú)進(jìn)展存活期顯著更長(zhǎng)（分別為10.1和4.4個(gè)月），客觀緩解率也顯著更高（分別為71%和31%）[8]。美國(guó)FDA于2015年11月經(jīng)“加快程序”批準(zhǔn)奧希替尼用于治療T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，中國(guó)也于2017年3月批準(zhǔn)了奧希替尼。本文患者發(fā)生了T790M突變，遂改用奧希替尼治療，獲得10個(gè)月的緩解?；颊邔?duì)奧希替尼治療耐藥后，又改用二馬來(lái)酸阿法替尼治療，但2個(gè)月后其疾病便出現(xiàn)了進(jìn)展。

MET基因擴(kuò)增也是肺腺癌患者對(duì)EGFR的TKI治療耐藥的原因之一，占總耐藥原因的5%左右。MET基因擴(kuò)增會(huì)持續(xù)激活由ErbB3介導(dǎo)的P13K信號(hào)通路，從而削弱EGFR的TKI對(duì)癌組織的抑制作用，發(fā)生繼發(fā)性耐藥[9]。本文患者最后出現(xiàn)了MET基因擴(kuò)增現(xiàn)象（拷貝數(shù)>20份），因此隨即改用了MET基因的強(qiáng)力抑制劑克唑替尼治療，14 d后患者的疾病獲得緩解。患者治療期間出現(xiàn)了水腫，這是克唑替尼的常見不良反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

腫瘤的精準(zhǔn)治療包括生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)檢測(cè)和抗癌藥物的精準(zhǔn)選用，可顯著提高癌癥患者的總存活期和生活質(zhì)量。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向，也是今后臨床應(yīng)努力的方向。

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