郭子寒 杜瓊 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療能延長黑素瘤、肺癌、膀胱癌和淋巴瘤等難治性癌癥患者的存活期，且不良反應(yīng)的總發(fā)生率較低，給癌癥治療帶來了全新的治療理念。本文簡要介紹細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4和細(xì)胞程序性死亡受體-1/細(xì)胞程序性死亡受體配體-1抑制劑的發(fā)展概況。

關(guān)鍵詞 腫瘤 免疫治療 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 細(xì)胞程序性死亡受體-1 細(xì)胞程序性死亡受體配體-1

中圖分類號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）05-0010-04

The research progress of the immune checkpoint inhibitors

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Immunotherapy with the inhibitors of immune checkpoint can improve the survival rates of melanoma， lung cancer， bladder cancer， lymphoma and other obstinate carcinoma， and the incidence of adverse events was lower， which can bring in a new concept for tumor treatment. In this paper， we review the latest research processes of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 inhibitors and programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 inhibitors.

KEY WORDS tumor； immunotherapy； cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4； programmed cell death-1； programmed cell death-ligand 1

腫瘤免疫治療是一種旨在通過激活癌癥患者的免疫系統(tǒng)、提高其自身免疫機(jī)能去殺滅癌細(xì)胞及組織的新抗癌療法，與以往的手術(shù)切除、化療、放療和分子靶向治療等抗癌療法不同，其作用靶點(diǎn)不是癌細(xì)胞及組織，而是癌癥患者自身的免疫系統(tǒng)。早在1891年，美國外科醫(yī)生Coley就曾采用注射化膿性鏈球菌治療癌癥患者，這是腫瘤免疫治療的雛形。此后雖歷經(jīng)反復(fù)和存在爭(zhēng)議，但大量的研究提示機(jī)體的免疫系統(tǒng)確具有殺滅癌細(xì)胞及組織的作用。1984年，美國國立癌癥研究所的Rosenberg等使用高劑量白介素-2成功地治愈了第1例晚期黑素瘤患者；1997年，第一種抗癌單克隆抗體利妥昔單抗被美國FDA批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤。自那時(shí)起，腫瘤免疫治療相關(guān)研究受到高度重視，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的腫瘤免疫療法用藥不僅數(shù)量迅猛增長，且在治療多種癌癥如黑素瘤、白血病、前列腺癌和肺癌等的研究中顯示具有令人欣喜的療效。2011年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了3位從事免疫學(xué)研究的科學(xué)家，以表彰他們?cè)跇渫粻罴?xì)胞和固有免疫分子研究方面的重要發(fā)現(xiàn)。2013年，腫瘤免疫療法被《Science（科學(xué)）》雜志評(píng)為年度10大科技突破之首[1]。

腫瘤免疫治療用藥可通過抑制免疫檢查點(diǎn)來增強(qiáng)機(jī)體的抗癌免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能提高黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌等數(shù)種難治性癌癥患者的存活期，并有望用于其他多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤治療。目前，最受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制劑和細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）/細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）抑制劑等。本文就這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展作一介紹。

1 CTLA-4抑制劑ipilimumab

CTLA-4主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞等免疫細(xì)胞上，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cells， APC）表面的B7.1（CD80）/B7.2（CD86）結(jié)合后會(huì)負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化，導(dǎo)致T細(xì)胞的應(yīng)答下調(diào)[2]。因此，阻斷CTLA-4可重新激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗癌作用。CTLA-4抑制劑現(xiàn)主要有ipilimumab等。ipilimumab是最早獲得美國FDA批準(zhǔn)的一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

ipilimumab是一種針對(duì)CTLA-4的人源化單克隆抗體，2011年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑素瘤。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，之前至少接受過一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者分別接受ipilimumab和gp100聯(lián)合治療、ipilimumab單藥治療以及gp100單藥治療，總存活期分別為10.1、10.0和6.4個(gè)月，2年總存活率分別為21.6%、23.5%和13.7%[3]。ipilimumab單藥治療的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率為10% ～ 15%，最常見的不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢、腹瀉和結(jié)腸炎等，有7例患者死于不良反應(yīng)。ipilimumab治療的毒性較大，與CTLA-4在體內(nèi)的表達(dá)廣泛有密切的關(guān)系。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

正常情況下，當(dāng)外來病原體或抗原侵入機(jī)體后，體內(nèi)的APC如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等會(huì)捕獲此抗原并將其加工處理成多肽片段，后者與主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex， MHC）結(jié)合且呈現(xiàn)于APC的表面。T細(xì)胞通過T細(xì)胞（抗原）受體與該肽-MHC結(jié)合，同時(shí)共刺激信號(hào)CD28與初始T細(xì)胞表面的B7.1/B7.2結(jié)合，T細(xì)胞接到正向調(diào)控信號(hào)，初始T細(xì)胞活化為效應(yīng)T細(xì)胞，免疫應(yīng)答啟動(dòng)。當(dāng)有持續(xù)的抗原刺激時(shí)，為避免免疫應(yīng)答過度，活化的T細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)PD-1，其與APC表面的PD-L1結(jié)合后向T細(xì)胞發(fā)出負(fù)向調(diào)控信號(hào)，T細(xì)胞增殖減少或凋亡。PD-1/ PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控信號(hào)，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答、產(chǎn)生抗癌作用。

2.1 pembrolizumab

pembrolizumab是一種針對(duì)PD-1的人源化免疫球蛋白G4k型單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)及隨后進(jìn)行的隊(duì)列擴(kuò)大研究顯示，135例晚期黑素瘤患者接受3種劑量方案的pembrolizumab治療的總緩解率為38%，中位疾病無進(jìn)展存活期（progression-free survival， PFS）超過7個(gè)月，與治療有關(guān)的常見不良反應(yīng)為疲勞、紅疹、瘙癢和腹瀉[4]?；谶@些研究數(shù)據(jù)，美國FDA于2014年批準(zhǔn)pembrolizumab用于治療晚期黑素瘤。此外，一項(xiàng)與ipilimumab治療對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，接受pembrolizumab每2或3周10 mg/kg治療的晚期黑素瘤患者的6和12個(gè)月的疾病無進(jìn)展存活率均優(yōu)于接受ipilimumab每3周3 mg/kg治療患者（分別為74.1%、68.4%、58.2%和47.3%、46.6%、26.5%），且3 ～ 5級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率也更低（分別為13.3%、10.1%、19.9%）[5]。

2015年，pembrolizumab還被美國FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二線治療；2016年10月，pembrolizumab又被美國FDA批準(zhǔn)用于癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)率>50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，先前接受過系統(tǒng)治療且PD-L1表達(dá)率≥1%的NSCLC患者接受pembrolizumab每3周2或10 mg/kg治療的總存活期較多西他賽治療組患者顯著更長（分別為10.4、12.7和8.5個(gè)月）[ 6]。其中，對(duì)PD-L1表達(dá)率>50%的患者，pembrolizumab治療患者的總存活期較多西他賽治療組患者顯著更長（分別為14.9、17.3和8.2個(gè)月），PFS也更長（分別為5.0、5.2和4.1個(gè)月），且pembrolizumab治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率更低（分別為13%、16%和35%）。

一項(xiàng)代號(hào)為“KEYNOTE-087”的臨床試驗(yàn)顯示，復(fù)發(fā)或耐藥的典型霍奇金淋巴瘤患者接受pembrolizumab治療的總緩解率為69%，其中完全緩解率為22%、部分緩解率為47%；治療相關(guān)的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、淀粉酶水平升高、細(xì)胞因子釋放綜合征、帶狀皰疹、脂肪酶水平升高、苔蘚樣皮炎、結(jié)腸炎和腹瀉等，總發(fā)生率為4%[ 7]?；谶@項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，2016年4月，美國FDA授予pembrolizumab為治療復(fù)發(fā)的典型霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”。

2.2 nivolumab

nivolumab是一種完全人源化的免疫球蛋白G4型單克隆抗體。一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-037”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，nivolumab和化療藥物治療晚期黑素瘤患者的總緩解率分別為31.7%和10.6%，3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為9%和31%，其中nivolumab治療的常見不良反應(yīng)為疲勞、瘙癢和腹瀉[ 8]。另一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-066”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也顯示，BRAF基因野生型的黑素瘤患者接受nivolumab和達(dá)卡巴嗪治療的1年總存活率分別為72.9%和42.1%，中位PFS分別為5.1和2.2個(gè)月[ 9]。根據(jù)上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2014年12月，美國FDA批準(zhǔn)nivolumab用于治療BRAF基因?yàn)橐吧偷囊约笆褂胕pilimumab和BRAF抑制劑治療無效的BRAF基因突變的黑素瘤患者。

nivolumab用于治療NSCLC的研究也較多。一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-017”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，鱗狀細(xì)胞NSCLC患者接受nivolumab治療的總存活期顯著延長：nivolumab和多西他賽治療患者的中位總存活期分別為9.2和6.2個(gè)月，PFS分別為3.5和2.8個(gè)月，1年總存活率分別為42%和24%，且nivolumab治療的不良反應(yīng)的總發(fā)生率也更低（分別為7%和55%）[ 10]。2015年3月，美國FDA批準(zhǔn)nivolumab用于治療經(jīng)含鉑類藥物聯(lián)合化療方案治療后疾病惡化的鱗狀細(xì)胞NSCLC。一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-057”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者接受nivolumab和多西他賽治療的中位總存活期分別為12.2和9.4個(gè)月，1年總存活率分別為50.5%和39.0%，且nivolumab治療的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率也更低（分別為10%和54%）[ 11]。2015年9月，美國FDA又批準(zhǔn)nivolumab用于治療PD-1陽性的晚期NSCLC。

一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，與接受依維莫司治療相比，接受nivolumab治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的總存活期顯著更長（分別為19.6和25.0個(gè)月），且此益處與患者的PD-L1表達(dá)水平無關(guān)，最常見的不良反應(yīng)為疲勞[ 12]。2015年11月，美國FDA批準(zhǔn)nivolumab用于治療晚期腎細(xì)胞癌。

一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-275”的Ⅱ期單組、多中心臨床試驗(yàn)顯示，nivolumab治療耐鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的總緩解率為19.6%，其中PD-L1表達(dá)率≥1%的患者的總緩解率為23.8%，PD-L1表達(dá)率<1%的患者的總緩解率為16.1%；PD-L1表達(dá)率≥5%的患者的總緩解率為28.4%，PD-L1表達(dá)率<5%的患者的總緩解率為15.8%[ 13]。產(chǎn)生應(yīng)答的52例患者的中位應(yīng)答時(shí)間為1.9個(gè)月，發(fā)生3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的患者比例為17.8%?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2017年2月，美國FDA經(jīng)“加快程序”批準(zhǔn)了nivolumab用于治療經(jīng)含鉑類藥物化療方案治療1年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者。

對(duì)一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-205”的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)代號(hào)為“CheckMate-039”的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的合并分析結(jié)果顯示，對(duì)經(jīng)自體干細(xì)胞移植或抗體-藥物偶聯(lián)物brentuximab vedotin治療無效或之后又復(fù)發(fā)的典型霍奇金淋巴瘤患者，nivolumab治療的總緩解率為66%，其中6%的患者達(dá)到完全緩解、60%的患者達(dá)到部分緩解，另有23%的患者的疾病穩(wěn)定；1年疾病無進(jìn)展存活率為57%，中位應(yīng)答時(shí)間為13.1個(gè)月[ 14]。安全性方面，21%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中最常見的為輸液相關(guān)反應(yīng)、肺炎、胸腔積液、發(fā)熱和皮疹等；23%的患者因不良反應(yīng)推遲治療，4.2%的患者因不良反應(yīng)中止了治療?；谶@些研究數(shù)據(jù)，美國FDA于2016年5月授予nivolumab為治療典型霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”，歐盟委員會(huì)于2016年11月批準(zhǔn)了nivolumab用于治療典型霍奇金淋巴瘤患者。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，復(fù)發(fā)性頭頸部鱗癌患者接受nivolumab和多西他賽治療的總存活期分別為7.5和5.1個(gè)月，1年總存活率分別為36.0%和16.6%，且nivolumab治療的3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率也更低（分別為13.3%和35.1%）[ 15]?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2016年11月，美國FDA批準(zhǔn)nivolumab用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的頭頸部鱗癌患者。

2.3 atezolizumab

2016年5月，美國FDA批準(zhǔn)atezolizumab用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，這是美國FDA數(shù)十年來首次批準(zhǔn)晚期膀胱癌治療藥物。atezolizumab是一種人源化的抗PD-L1的免疫球蛋白G1型單克隆抗體，能提高CD8+ T細(xì)胞的抗癌免疫應(yīng)答，療效與癌組織的PD-L1表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系。一項(xiàng)代號(hào)為“IMvigor 210”的Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)顯示，在含鉑類藥物化療方案治療期間或之后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展的的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受atezolizumab治療，PD-L1陽性患者的緩解率為26%，而PD-L1陰性患者的緩解率僅為9.5%[ 16]。atezolizumab治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)主要為疲勞、食欲減退、尿路感染、發(fā)熱和便秘；15%的患者出現(xiàn)了3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)，4%的患者出現(xiàn)了3 ～ 4級(jí)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)。

一項(xiàng)代號(hào)為“OAK”的臨床研究顯示，局部進(jìn)展或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他賽治療的總存活期分別為13.8和9.6個(gè)月[ 17]；另一項(xiàng)代號(hào)為“POPLAR”的臨床研究也顯示，先前接受過系統(tǒng)治療的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他賽治療的總存活期分別為12.6和9.7個(gè)月，3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為11%和39%[ 18]。atezolizumab治療的最常見的不良反應(yīng)（總發(fā)生率≥20%）為疲勞、食欲不振、呼吸困難、咳嗽、惡心、肌骨骼疼痛和便秘?；谶@兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，2016年10月，美國FDA批準(zhǔn)atezolizumab用于治療在含鉑類藥物化療方案治療期間或之后疾病惡化的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

3 結(jié)語

與傳統(tǒng)化療和分子靶向治療不同，腫瘤免疫治療的目的在于通過激發(fā)機(jī)體的抗癌免疫反應(yīng)來殺滅癌細(xì)胞?？赏ㄟ^阻斷免疫檢查點(diǎn)重新激活T細(xì)胞，其中CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑的療效確切，開啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代。更多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在進(jìn)行臨床研究，且腫瘤免疫治療與化療、分子靶向治療和放療等的聯(lián)合治療方案也在被積極探索中。安全、有效的腫瘤免疫治療藥物對(duì)抗癌治療具有重要的意義和作用。

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