羅 珊， 胡小月， 王成勇， 鄭李娟， 趙丹娜

(廣東工業(yè)大學(xué) 機(jī)電工程學(xué)院， 廣州 510000)

醫(yī)療領(lǐng)域所用的材料與人類健康息息相關(guān)。醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對醫(yī)療材料的品種和質(zhì)量提出了更高的要求，為金剛石材料的應(yīng)用開拓出一片新的市場：金剛石具有硬度高、耐磨性好、穩(wěn)定性好、生物相容性好等優(yōu)異性能，可以制成超鋒利的刀片或以薄膜形式鍍到手術(shù)刀具上以增加刀具的壽命，可以作為涂層用于人體植入材料中以緩和排斥反應(yīng)，也可以作為運(yùn)輸藥物、標(biāo)記特征的靶向材料。

我們分別從醫(yī)用刀具、醫(yī)用材料和醫(yī)藥領(lǐng)域等3方面介紹金剛石材料的獨(dú)特優(yōu)勢、總結(jié)金剛石材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用情況，并對其存在的問題和未來的發(fā)展做出-展望。

1 醫(yī)用刀具

用于組織切除的手術(shù)刀具對材料的硬度、耐磨性、穩(wěn)定性與生物相容性等指標(biāo)要求很高。金剛石材料不僅能滿足相關(guān)要求，而且以其制備的刀具在手術(shù)過程中對手術(shù)部位的擠壓、撕拉損傷小，傷口邊緣整齊、易愈合。目前，金剛石手術(shù)刀具主要用于眼科、神經(jīng)外科、骨科及口腔科，以及生物組織切片等。

1.1 眼科用手術(shù)刀具

人眼的神經(jīng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變，軟組織有豐富的色素和血管，對材料的安全性和刀具的結(jié)構(gòu)提出了很高的要求。金剛石材料強(qiáng)度高、硬度高，可以根據(jù)不同需求制備不同刀刃結(jié)構(gòu)的金剛石手術(shù)刀具(如圖1所示)。金剛石手術(shù)刀可用于小切口白內(nèi)障人工晶體植入術(shù)、玻璃體切割術(shù)、角膜移植術(shù)、青光眼手術(shù)、放射狀角膜切開術(shù)等[1-2]。DAWSON等[3]通過實(shí)驗(yàn)得出：對于角膜自發(fā)慢性上皮缺陷，使用金剛石手術(shù)刀清創(chuàng)可顯著減少表面基質(zhì)，降低相對硬度、提高治療效率。

(a) 眼科手術(shù)刀外形及尺寸

(b)眼科手術(shù)金剛石刀具位置(c)非穿透性新虹膜切口手術(shù)圖1 眼科中的金剛石手術(shù)刀具[4-5]

1.2 神經(jīng)外科

金剛石手術(shù)刀的刀刃鋒利、機(jī)械性能好并具有彈性，且反復(fù)使用時(shí)銳度保持穩(wěn)定，切口精度高、力度可視，可用于神經(jīng)外科血管手術(shù)、整形手術(shù)等[6-7]。圖2所示為不同刀片形狀角度的神經(jīng)外科金剛石手術(shù)刀具。

圖2 神經(jīng)外科中的金剛石刀具[8]

1.3 骨科

骨科整形手術(shù)要求快速切除骨組織，并控制切割產(chǎn)生的摩擦熱量。手術(shù)使用的切割線如圖3所示，其中含釬焊金剛石(圖3a)，焊絲精細(xì)，能夠在橫切面上去除組織并避免不必要的骨損傷(圖3b)。

(a)金剛石切割線細(xì)節(jié)圖(b)金剛石切割線手術(shù)使用方法圖3 骨科中的金剛石刀具[9]

1.4 牙科

金剛石刀具已在牙科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于牙齒的鉆孔、磨削等。刀具頭部以釬焊、燒結(jié)或電鍍的方式固定細(xì)小金剛石顆粒(粒度尺寸20～200 μm)，可以提高刀具鋒利度和耐磨性，提高切削效率[10]。

圖4所示為牙科金剛石刀具。其中，車針(圖4a、圖4b)主要用于義齒修磨及牙體預(yù)備，加工未燒結(jié)的氧化鋯陶瓷，工具壽命長；磨針用于義齒成型加工，加工玻璃陶瓷等材料，可降低亞表面損傷。

(a)車針頭部(b)車針類型(c)磨針圖4 牙科金剛石手術(shù)刀具[11]

1.5 組織切片

圖5所示的生物組織切片刀具中，其刀刃部分采用金剛石刀具，具有切片質(zhì)量好、無劃痕或受壓不變形等優(yōu)點(diǎn)，且在連續(xù)切片時(shí)可獲得更薄的切片，生物相容性好、對細(xì)胞損傷小[12]。

圖5 生物組織切片刀具[12]

2 醫(yī)用材料

由于疾病、外傷或者自然衰老等原因，人體組織器官可能遭到損傷或者缺失。為代替這部分組織，人們研究用其他材料做成植入物植入人體，其中，植入物的材料至關(guān)重要：為滿足人體生理和力學(xué)環(huán)境，植入物材料要具有良好的耐磨性、抗腐蝕性、生物相容性甚至再生性能[13-14]。根據(jù)植入組織的不同，植入材料的選擇也有所不同，包括樹脂材料、鈷、鉻、鎳、鈦等金屬或合金材料、不銹鋼以及金剛石材料等[15-16]。

2.1 口腔科

現(xiàn)在臨床應(yīng)用的口腔材料大多為樹脂材料、鈷鉻合金和純鈦，其具有一定的耐磨性、耐腐蝕性及生物相容性，但不夠理想。納米金剛石(粒度尺寸1～100 nm)兼有金剛石與納米材料的特性，例如高硬度、高耐腐蝕性、低摩擦系數(shù)、低表面粗糙度、大比表面積、高表面活性、高透明度、高硬度、耐磨性和耐腐蝕性等，以及良好的生物相容性，是更為理想的口腔材料。

胡曉剛等[17]將爆轟法制備的納米金剛石混入復(fù)合樹脂，發(fā)現(xiàn)其具有更高的硬度和撓曲強(qiáng)度；孫延等[18]在PMMA樹脂和純鈦復(fù)合材料上，用帶過濾的陰極真空等離子電弧鍍膜技術(shù)鍍上納米金剛石膜，發(fā)現(xiàn)：鍍上納米金剛石膜的材料在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的生物相容性，鍍膜后的材料上細(xì)胞生長情況比未鍍膜的材料好(圖6)；材料和鍍膜之間結(jié)合良好，鍍膜后更耐磨損，在人工唾液模擬環(huán)境下材料的耐腐蝕性達(dá)到口腔醫(yī)用材料的標(biāo)準(zhǔn)。

(a)鍍金剛石膜 (b)未鍍膜

植入體表面的細(xì)菌黏附在治療過程有非常大的影響，如刺激臨近組織使其發(fā)炎等，且會(huì)降低表面粗糙度和破壞傳遞介質(zhì)[19]。陳鋼等[20]在鈷鉻合金和純鈦的義齒材料表面鍍納米金剛石薄膜，改善了義齒的機(jī)械力學(xué)性能和熱力學(xué)性能，修復(fù)了義齒表面形貌，提高了生物相容性。李斌等[21]研究發(fā)現(xiàn)：鍍覆納米金剛石薄膜可顯著抑制義齒基托上的白色念珠菌黏附，并提高基托的硬度、耐磨性、耐腐蝕性和結(jié)合力。ALMAGUER-FLORES 等[22]對比了金剛石鍍膜、鈦鍍膜和不銹鋼鍍膜，發(fā)現(xiàn)金剛石鍍膜的細(xì)菌黏附性最弱。YAN等[23]分析測試了PMMA、純鈦和金剛石薄膜的生物相容性和改性后的表面性質(zhì)，認(rèn)為在生物相容性、耐腐蝕性、生物毒性、溶血率等指標(biāo)中金剛石薄膜均滿足醫(yī)用材料的要求。

2.2 骨科

納米金剛石可用于人造關(guān)節(jié)的涂層材料。傳統(tǒng)醫(yī)療植入物多使用鈷、鉻、鎳，然而部分患者對這些金屬過敏，或產(chǎn)生排斥反應(yīng)。金剛石涂層具有良好的生物相容性，不會(huì)引起人體的排斥反應(yīng)；并且金剛石具有抗菌特性，可以抑制細(xì)菌的滋生。另外，與傳統(tǒng)金屬聚合體植入物相比，納米金剛石涂層人造關(guān)節(jié)磨損輕微，基本不產(chǎn)生碎屑[24]。

金剛石還能促進(jìn)骨鈣素的表達(dá)。骨鈣素是構(gòu)成骨基質(zhì)的成分之一，能維持骨骼正常礦化速率，反映機(jī)體骨骼代謝變化。李增健等[25]發(fā)現(xiàn)添加金剛石的材料上骨鈣素mRNA表達(dá)效果更好，金剛石-鈦復(fù)合材料上新骨生成早，并且組織的骨性愈合快。YANG等[26]發(fā)現(xiàn)金剛石涂層的表面特性可以促進(jìn)或抑制成骨細(xì)胞功能，說明金剛石涂層的不同組成形式可以在不同骨科植入體類型中用來促進(jìn)或抑制骨骼生長。PARETA等[27]發(fā)現(xiàn)金剛石涂層具有很好的化學(xué)穩(wěn)定性、耐磨性和細(xì)胞相容性，附著在鈦表面的納米金剛石可有效增加表面硬度，促進(jìn)成骨細(xì)胞黏附，因此納米金剛石涂層適于改善骨科應(yīng)用表面特性。RODRIGUES等[28]指出，納米金剛石涂層的化學(xué)惰性、超高硬度和低摩擦系數(shù)可在骨科手術(shù)中改善植入體性能，減少金屬的腐蝕、磨損和炎癥反應(yīng)、骨量流失。

總之，納米金剛石涂層以更好的生物反應(yīng)優(yōu)化了植入體性能。

2.3 其他

NeuroCare項(xiàng)目[29]利用納米金剛石性質(zhì)穩(wěn)定、表面致密、物質(zhì)不能擴(kuò)散的特性，將其用作植入體與人體神經(jīng)組織之間的介質(zhì)材料，可以減少介質(zhì)和神經(jīng)組織之間的反應(yīng)(金屬材料長時(shí)間在人體內(nèi)，其表面可能降解)，并拉近其與神經(jīng)元細(xì)胞的距離，從而能在彼此間建立更高質(zhì)量、持續(xù)時(shí)間更久的電子接口。

在核磁共振領(lǐng)域，NDI項(xiàng)目組[29]利用納米金剛石的光學(xué)特性，賦予了核磁共振掃描儀在單細(xì)胞尺度上的縮放能力。要提高核磁掃描精度，需提高原子狀態(tài)拾取效率。傳統(tǒng)提高拾取效率的方法是使用人體無法適應(yīng)的極低溫環(huán)境，而金剛石材料的原子自旋可以通過光照調(diào)節(jié)，因此只需激光輻射就能達(dá)到原本需超低溫條件才能達(dá)到的拾取效率，從而保證長時(shí)間成像。

血管手術(shù)中，納米金剛石微?？梢晕锢砦窖苌梢蜃?，用作血管支架材料時(shí)能在術(shù)后加速血管生長。MAGDALENA等[30]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：含納米金剛石顆粒的血管支架材料的生物活性最好，且誘導(dǎo)性能最佳。

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(利用干細(xì)胞的再生能力來治療疾病)，金剛石的雙重惰性使之成為合適的生物發(fā)展平臺。ANDREI等[31]在刻蝕的晶片表面鍍納米金剛石，使其形成草莓形式的空穴，可避免胚胎干細(xì)胞受到外界的干擾。

3 醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的主要是(改性)納米金剛石，包括載藥、標(biāo)記、蛋白質(zhì)分離、抗癌治療、殺菌等方面。

3.1 藥物載體材料

納米金剛石的晶體表面有許多官能團(tuán)，能和藥物以共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵的方式結(jié)合，把藥物運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞、靶器官來發(fā)揮藥性[32]。

SHIMKUNAS等[33]發(fā)現(xiàn)納米金剛石表面能吸附胰島素，并保持胰島素活性并調(diào)節(jié)釋放，達(dá)到最佳治療效果。CHAO等[34]研究發(fā)現(xiàn)納米金剛石吸附溶菌酶后，會(huì)形成抗菌活性更高且具有非入侵性的溶菌酶復(fù)合物，使其更好發(fā)揮作用。ADNAN等[35]發(fā)現(xiàn)納米金剛石顆粒(ND)對鹽酸阿青霉素(DOX)的吸附能力和環(huán)境的pH值有關(guān)(圖7)，在pH值高的時(shí)候ND上的DOX吸附率更高。

(a)pH=7(b)pH=11圖7 不同pH值下納米金剛石和阿青霉素的吸附情況[35]

將納米金剛石與噻嗎洛爾結(jié)合并嵌入隱形眼鏡中，能確保藥物直接作用于眼部，更好地治療青光眼[36]。CHERNYSHEVA等[37]將帶正電的防腐劑和帶正電的納米金剛石結(jié)合，驗(yàn)證了納米金剛石能抑制基團(tuán)的疏水作用，使藥物順利到達(dá)病灶發(fā)揮藥性。魏黎明等[38]利用爆炸法制備的納米金剛石表面官能團(tuán)多的特性，對低濃度多肽溶液進(jìn)行了富集分析，對富集前后納米金剛石的表面官能團(tuán)改變進(jìn)行表征，驗(yàn)證了納米金剛石對多肽或蛋白具有充分的富集能力。樊鳳陽等[39]研究金剛石載藥對HL-60細(xì)胞凋亡的作用，發(fā)現(xiàn)納米金剛石(DND)可以與治療人早幼粒細(xì)胞白血病的ATRA藥物結(jié)合，形成DND-ATRA納米復(fù)合物，明顯地提高了ATRA的有效濃度和利用率；通過細(xì)胞抑制活性分析和顯微鏡觀察，DND-ATRA納米復(fù)合物有低毒性，能誘導(dǎo)分化HL-60細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡而不破壞正常細(xì)胞。

3.2 細(xì)胞標(biāo)記

納米金剛石化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，且無毒無光致漂白劑，但是可發(fā)熒光。這使納米金剛石比其他熒光標(biāo)記物更適合用于細(xì)胞標(biāo)記。CHAO等[34]將溶菌酶-納米金剛石復(fù)合物與大腸桿菌相互作用，其不僅表現(xiàn)出較高的抗菌活性，而且可以檢測到納米金剛石的拉曼信號。LIU等[40]研究發(fā)現(xiàn)，納米金剛石在細(xì)胞分裂的過程中，會(huì)隨著染色體分離而近乎對半地轉(zhuǎn)移到2個(gè)子細(xì)胞當(dāng)中，且分裂過程無毒無影響。MKANDAWIRE等[41]研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)合了抗體的納米金剛石會(huì)在進(jìn)入的結(jié)構(gòu)當(dāng)中發(fā)出不同于細(xì)胞本身的熒光。MOHAN等[42]給野生線蟲體喂食和注射熒光納米金剛石，驗(yàn)證了其可進(jìn)入活體細(xì)胞，并可長期跟蹤、成像線蟲體的生長發(fā)育過程。

3.3 蛋白質(zhì)分離

納米金剛石有較大的比表面積，且表面附有羧基、內(nèi)脂、羥基、酮和烷基等親和蛋白質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)，因而納米金剛石可用于蛋白質(zhì)的分離。其優(yōu)勢在于可簡化提純蛋白質(zhì)過程、縮短分離時(shí)間、不使用特殊色譜設(shè)備等，方便科研工作人員的研究工作[43]。

3.4 抗癌治療

納米金剛石表面具有多種化學(xué)基團(tuán)，它們可用于腫瘤成像和治療，并已成為癌癥治療的重點(diǎn)方向。LI等[44]發(fā)現(xiàn)紫杉醇與納米金剛石結(jié)合，抗癌活性比單紫杉醇高：10-羥基喜樹堿與納米金剛石結(jié)合，形成10-羥基喜樹堿-納米金剛石復(fù)合物，對Hela細(xì)胞的體外毒性比單10-羥基喜樹堿強(qiáng)；納米金剛石的親水性，改善了10-羥基喜樹堿的水溶性。孫陶利等[45]利用納米金剛石表面官能團(tuán)羧基與抗腫瘤物質(zhì)鬼臼毒素以共價(jià)鍵鏈接，結(jié)合后不干擾紡錘體分離，提高了藥物水溶性、生物相容性、耐藥性、靶向性，因此鬼臼毒素的抗腫瘤活性大大提高。

癌細(xì)胞病變和腫瘤，可能是由于缺陷基因的表達(dá)。因此，推出一種治療方法：利用siRNA來抑制缺陷基因。但siRNA的活性受限于穿透細(xì)胞和降解核酸的能力。ALHADDAD等[46-47]發(fā)現(xiàn)用納米金剛石作載體，能夠有效地傳遞siRNA到細(xì)胞中，然后進(jìn)一步阻斷EWS/fli1致癌基因在尤文氏肉瘤疾病中的表達(dá)。

3.5 其他

納米金剛石可以像金屬銀、銅一樣殺死細(xì)菌，殺菌效率較高[48]。CHATTERJEE等[49]研究發(fā)現(xiàn)納米金剛石羧化物對陰性大腸桿菌有顯著抗菌作用。在水解質(zhì)中觀測，5 nm羧基納米金剛石的存在，導(dǎo)致細(xì)胞壁上86%的大腸桿菌在4 h內(nèi)溶解，達(dá)到新的最大值,羧基納米金剛石在反應(yīng)后會(huì)摧毀大腸桿菌。超細(xì)羧基納米金剛石與熒光標(biāo)記的大腸桿菌反應(yīng)，表明大腸桿菌表面的破裂機(jī)理和酶溶解破壞完全不同[34]，可能是自然物理反應(yīng)，或者是由于高度反應(yīng)表面可能攻擊細(xì)菌外膜并造成細(xì)胞膜表面缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

含碳吸附劑被廣泛地用于工業(yè)、醫(yī)藥、藥理等各種領(lǐng)域。人造金剛石作為一種新的含碳吸附材料，其表面可改性或恢復(fù)[50]，在使用過程中具有重復(fù)性，而金剛石粉對氮分子、重金屬離子和水蒸氣的吸附性較強(qiáng)[51]。并且，納米金剛石微粒能夠在不同的pH值的細(xì)胞環(huán)境中傳輸而表面不退化，細(xì)胞存活時(shí)間長，有望在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中作為穩(wěn)定的、生物兼容的熒光探針[52]。

4 結(jié)論與展望

我們從醫(yī)用刀具、醫(yī)用材料和醫(yī)藥應(yīng)用3個(gè)方面分別闡述了金剛石在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用——

醫(yī)用刀具：金剛石塊體作手術(shù)刀片，配合金屬或硬質(zhì)合金作刀柄制作手術(shù)刀具；或采用金剛石涂層，優(yōu)化硬質(zhì)合金刀具的性能。醫(yī)用材料：在植入體表面鍍金剛石膜，優(yōu)化其在體內(nèi)的物理、化學(xué)特性和生物相容性；在醫(yī)用材料中混入金剛石成分優(yōu)化其性能。醫(yī)藥領(lǐng)域：金剛石在生物載藥、細(xì)胞標(biāo)記、蛋白質(zhì)分離、癌癥治療、殺菌等方面均有應(yīng)用。不同種類的金剛石應(yīng)用領(lǐng)域及其對應(yīng)性能如表1所示。

表1 不同類型金剛石在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用及其性能

隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，金剛石材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，制備方法不同的金剛石性能也有很大的差別，這種多樣性使金剛石材料具有廣闊的應(yīng)用前景，由此也帶來了新的問題：金剛石在醫(yī)療領(lǐng)域的運(yùn)用還具有哪些可能性；金剛石加工成型和高效刃磨問題；如何進(jìn)一步提高核磁共振掃描儀成像的分辨率并普及相關(guān)技術(shù)；怎樣解決植入體的金剛石涂層從襯底材料上脫落的問題；金剛石涂層能促進(jìn)骨骼生長的作用機(jī)理缺乏深入研究；納米金剛石與不同藥物結(jié)合的穩(wěn)定性、對不同藥物表現(xiàn)出的親疏性、藥物在輸送過程中釋放的可調(diào)性等。

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