崔曉丙 馮 潔 吳保平

IgG4相關(guān)性疾病（immunoglobulin G4 associated disease,IgG4-RD）是一種可以累計全身多個器官的慢性炎性伴纖維化的疾病，臨床表現(xiàn)為血清IgG4水平升高和受累組織中彌漫性或局灶性腫大、硬化，病理特點為受累組織中以IgG4陽性漿細胞為主的淋巴細胞浸潤、閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。IgG4-RD致病機制尚不明確，目前考慮其發(fā)病可能與遺傳易感性，環(huán)境因素和細菌感染等誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)或免疫異常相關(guān)[1]。

IgG4相關(guān)性疾病通常累及多處器官，臨床特征表現(xiàn)特異，容易誤診漏診。南方醫(yī)院消化內(nèi)科于2017年9月收治1例IgG4相關(guān)性疾病患者，主要累及胰腺、膽道、肝臟和淋巴結(jié)，現(xiàn)報道如下。

一、病歷資料

患者，男性，52歲，因“皮膚、鞏膜黃染，體重下降2月余”于2017-09-04入院。

患者于2017年6月無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，無腹痛。遂至外院（A）就診，彩超提示肝內(nèi)回聲較密、較粗；胰管增寬；胰頭部低回聲性質(zhì)待定；膽總膽管上段及肝內(nèi)膽管擴張。MRI提示自身免疫性胰腺炎并膽系擴張。增強CT提示自身免疫性胰腺炎合并硬化性膽管炎。免疫球蛋白IgG4 13.6 g/L（↑）。診斷為“自身免疫性胰腺炎合并硬化性膽管炎”，對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，未予激素治療。

2017年7月患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱，外院（B）就診，彩超檢查提示腹腔積液，考慮“消化道穿孔”，行手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)出院，手術(shù)過程不詳。出院后復(fù)查CT檢查提示肝左外葉低密度占位，腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)胸腔少量積液，考慮“肝膿腫”可能，治療不詳。

2017年8月患者再次出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染、尿黃，外院（B）增強CT示：肝內(nèi)S2段低密度腫物，考慮為原發(fā)性肝癌可能；肝總管下段鼠尾狀狹窄及以上肝內(nèi)、外輕度擴張且輕度強化，考慮慢性膽管炎改變；少量腹水；少量胸水。 診斷為“原發(fā)性肝癌”，未予特殊治療（患者拒絕手術(shù)）。

2017-09-04患者就診于我院肝膽外科，外科擬“原發(fā)性肝癌”肝功能異常不宜手術(shù)轉(zhuǎn)入我科。自發(fā)病以來，患者精神差、納減、睡眠差、大便正常、體重下降約20 kg。患者既往糖尿病史數(shù)年（未治療），不明藥物過敏史，吸煙指數(shù)600（已戒煙2月），無急性胰腺炎、高脂血癥、乙肝病史，無暴飲暴食及長期飲酒史。入院查體：身目黃染，腹部可見縱行手術(shù)瘢痕，無壓痛，肝脾肋下未及。

血清學(xué)檢查 （異常結(jié)果）：WBC 11.5×109/L，EOS 4.81×109/L，EOS 41.8% ，ALT 99 U/L，AST 124 U/L，TBIL 74.7 μmol/L，DBIL 35 μmol/L，ALP 719 U/L，γ-GT 408 U/L，TBA 14.3 μmol/L，CA-199 161.78 U/mL，血清 IgG4 21.1 g/L，尿膽紅素（2+），尿膽原（2+）。

腹部超聲提示：肝臟增大（右葉斜徑15.5 cm，肋下2.4 cm），實質(zhì)回聲增粗，分布欠均勻；肝S2段6.1×2.8 cm片狀低回聲區(qū)，邊緣模糊，網(wǎng)格狀改變；肝內(nèi)膽管擴張，膽總管上段擴張（1.3 cm）；腹膜后實性占位低回聲團，與胰頭界限不清；腹腔少量積液。超聲診斷考慮膽管細胞CA與肝膿腫相鑒別，腹膜后腫大淋巴結(jié)。超聲造影（聲諾維3 mL）提示：肝S2段7.4×4.0 cm片狀低回聲區(qū)，動脈期等增強，動脈晚期早消退，門脈期及延遲期呈低增強，病變其中肝內(nèi)膽管擴張（1.4 cm）。超聲造影診斷考慮膽管細胞CA伴膽管擴張。行超聲引導(dǎo)下肝占位經(jīng)皮穿刺活檢。肝占位病理示：肝細胞水腫，膽汁淤積，免疫組化示匯管區(qū)較多IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4與IgG陽性細胞比值超過40%，IgG4陽性漿細胞＞10個/HPF，考慮為IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（圖1）。

MRI增強（普美顯）提示：肝左葉欠規(guī)整結(jié)節(jié)影，長T1長T2信號；GD-EOB-DTPA增強見外周環(huán)形強化，門脈期及延遲期外周環(huán)形強化；DWI相稍高信號，ADC圖低信號；腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)（大者長徑1.2 cm）；腹水；胰腺無明顯異常。MRI增強診斷考慮膽管細胞CA與膿腫相鑒別。MRCP提示：肝內(nèi)外膽管擴張、增粗，管壁增厚，膽總管下段呈鼠尾樣改變。MRCP診斷考慮硬化性膽管炎合并感染（圖2）。

ERCP提示：十二指腸乳頭明顯腫脹，左肝內(nèi)膽管及膽總管上段擴張，邊緣光滑，膽總管下段呈鼠尾狀狹窄；胰管未見明顯狹窄、擴張及結(jié)石影。ERCP術(shù)后留置膽道支架，并于膽總管下段乳頭切開處取活檢。ERCP診斷考慮膽總管下段炎性狹窄可能。乳頭切開處活檢病理提示：間質(zhì)纖維組織增生，散在大量淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞及少許中性粒細胞浸潤，免疫組化示IgG4與IgG陽性細胞比值超過40%，IgG4陽性漿細胞＞10個/HPF，考慮為IgG4相關(guān)疾病 （圖3）。

圖1 腹部超聲、超聲造影及肝占位穿刺病理[（A）肝S2段6.1×2.8 cm片狀低回聲區(qū)；（B）腹膜后實性占位低回聲團，與胰頭界限不清；（C）超聲造影示延遲期（153s）低增強；（D）穿刺病理提示肝細胞水腫，膽汁淤積，漿細胞浸潤]

圖2 MRI增強掃描及MRCP[（A）GD-EOB-DTPA增強見病變環(huán)周增強；（B）DWI相稍高信號，ADC 圖低信號；（C、D）肝內(nèi)外膽管擴張、增粗，管壁增厚，膽總管下段呈鼠尾樣改變]

二、診斷、治療及隨訪

結(jié)合以上資料，患者診斷為“①IgG4相關(guān)性疾?。篒gG4硬化性膽管炎，IgG4相關(guān)肝損傷，IgG4相關(guān)肝內(nèi)炎性假瘤，IgG4相關(guān)胰腺炎 （自身免疫性胰腺炎）？ IgG4相關(guān)腹腔及腹膜后淋巴結(jié)腫大？②膽道感染。③腹水。④2型糖尿病。⑤中度嗜酸粒細胞血癥。 ⑥剖腹探查術(shù)后”。在留置膽管支架基礎(chǔ)上，予“潑尼松（30 mg QD，0.5 mg/Kg）+熊去氧膽酸（250 mg TID）”治療，輔助抗生素、抑酸、促進消化動力、補充胰酶及降糖等對癥治療。

圖3 ERCP及乳頭切開處活檢病理[（A）胰腺主、分支胰管走行正常，無明顯狹窄、擴張及中斷表現(xiàn)；（B）左肝內(nèi)膽管及膽總管上段擴張，邊緣光滑，膽總管下段呈鼠尾狀狹窄；（C）十二指腸乳頭明顯腫脹；（D）纖維組織增生及大量漿細胞浸潤]

服藥 4周后復(fù)查：ALT、AST、TBIL、DBIL、CA-199、ALP、尿膽紅素、尿膽原降至正常，γ-GT 95U/L、TBA 14 μmol/L、血清IgG4 11.7 g/L。腹部超聲提示肝左外葉見一3.7×2.6 cm片狀稍低回聲區(qū)，肝內(nèi)膽管未見明顯擴張，膽總管上段擴張。增強CT提示肝左葉異常密度影范圍基本同前，肝左葉肝內(nèi)膽管及膽總管上段擴張、積氣，原腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)較前減小?？紤]肝占位范圍無明顯緩解，除抗生素外，繼續(xù)維持原激素劑量治療。

服藥 8周后復(fù)查：ALT、AST、TBIL、DBIL、CA-199、ALP、γ-GT、TBA、尿膽紅素、尿膽原正常，血清 IgG4 12.5 g/L。腹部超聲提示肝左外葉2.8×1.8 cm片狀稍低回聲區(qū)，肝左外葉膽管擴張，膽總管上段增寬，原腹膜后腫大淋巴結(jié)未見。超聲造影提示肝S2段3.2×2.4 cm片狀低回聲區(qū)，動脈晚期早消退，門脈期及延遲期呈低增強。再次超聲引導(dǎo)下肝占位穿刺活檢，病理提示肝組織結(jié)構(gòu)尚規(guī)則，部分肝細胞水腫、體積較大，匯管區(qū)見少量淋巴細胞及少許漿細胞浸潤；免疫組化示IgG4＋/IgG＋細胞大于40%（圖4）?？紤]臨床癥狀、血清學(xué)好轉(zhuǎn)，肝臟占位緩解，激素減量至 “潑尼松 （25 mg QD）”，輔助抑酸及補充胰酶治療。

后續(xù)計劃：激素繼續(xù)減量（-5 mg Q2W）至5 mg QD維持治療，定期復(fù)查肝功能及腹部超聲，擇期取出膽道支架。

圖4 激素治療8周后復(fù)查超聲及肝占位穿刺病理 [（A、B）肝S2段片狀低回聲區(qū)范圍較前明顯縮小，動脈晚期早消退，延遲期呈低增強；（C）胰腺回聲減低，微小鈣化灶形成；（D）肝細胞水腫較前明顯好轉(zhuǎn)，匯管區(qū)淋巴細胞及漿細胞浸潤減少]

三、IgG-RD在胰腺、膽道和肝臟的表現(xiàn)和診斷標準

根據(jù)協(xié)和醫(yī)院2017年報道，我國IgG4-RD常累及的器官有淋巴結(jié)、頜下腺、淚腺、胰腺、肺、膽道、鼻竇、腮腺、腹膜后、大動脈、腎臟、皮膚，少見受累包括甲狀腺、垂體、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心包、縱隔和睪丸等。多數(shù)IgG4-RD患者為多器官受累，超過70%患者受累器官≥3個，超過20%患者2個器官受累[2]。

1.自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）由Yoshida等在1995年正式命名，2001年Hamano等發(fā)現(xiàn)AIP與IgG4升高相關(guān)，隨后2003年Kamisaw等報道胰腺外組織也存在IgG4+漿細胞浸潤，提出了AIP是IgG4-RD的胰腺表現(xiàn)這一概念[3]。

基于組織病理學(xué)（histology）、影像學(xué)（imaging）、血清學(xué)（serology）、多器官累及（other organ involvement）和類固醇激素治療有效（response to therapy）等五項，美國在2006年提出了AIP的HISORt診斷標準，并將其分為三個亞組，其中任意一組均可單獨診斷AIP（表1）[4]。2011年國際共識診斷標準（International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC）將 AIP 分為兩個亞型：1型AIP為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP），亦稱為 IgG4 相關(guān)胰腺炎；2型AIP型為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎（idiopathic duct-centric pancreatitis,IDCP）[5]。我國的共識意見參考了該標準，需要指出的是，因為2型AIP少見，文獻報道中AIP一般指代1型AIP，本文亦采用類似表達[6]。

AIP常于老年男性發(fā)生，診斷時年齡大多處于50～60歲，男女性別比＞3:1。臨床癥狀以黃疸最常見（60%～75%），還有腹部隱痛不適、消瘦、腹脹或腹瀉等，部分患者起病隱匿，無任何癥狀。作為慢性胰腺炎的一種，AIP常見并發(fā)癥有：糖尿病、門脈高壓、胰腺結(jié)石、胰腺囊腫和胰腺萎縮。同時也常伴有IgG4-RD的胰腺外表現(xiàn)，如IgG4相關(guān)硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)涎腺炎、IgG4相關(guān)腎病或IgG4相關(guān)腎病淚腺炎，此外也有血管炎、肝炎和血管炎等[3,7-8]。

2.IgG4相關(guān)硬化性膽管炎

IgG4相關(guān)硬化性膽管炎 （immunoglobulin G4 associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC），又稱為IgG4相關(guān)膽管炎（immunoglobulin G4 associated cholangitis,IAC），由 Bj?rnsson等[9]于2007年首次提出，是IgG4-RD在膽道系統(tǒng)的表現(xiàn)。美國2008提出了IgG4-SC的HISORt診斷標準[10]，但我國常采用日本2012年推出的IgG4-SC診斷標準（表2）[11]。

與AIP類似，IgG4-SC患者多為老年男性，常見癥狀以梗阻性黃疸、腹部不適、脂肪瀉和體重下降為主[12]。文獻報道，大約20%～90%的IgG4-SC患者同時存在AIP[13-14]，同時也可伴隨其他IgG4-RD并表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀。

3.IgG4相關(guān)性肝病

IgG4相關(guān)性肝病 （immunoglobulin G4 associated hepatopathy）相對少見，以肝內(nèi)炎性假瘤和肝功能異常為主要表現(xiàn)，同時可能伴有自身免疫性肝病 （autoimmune hepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎 （primary biliary cholangitis,PBC）、嗜酸粒細胞增多癥、AIP或IgG4-SC等表現(xiàn)，目前僅以個案報道為主，天津醫(yī)科大學(xué)總院于2017年進行了詳細的綜述[15]。

表1 美國2006年AIP診斷標準（基于HISORt標準）

表2 日本2012年IgG4-SC診斷標準

四、討論

1.診斷與鑒別診斷

本例患者病例特點為老年男性，急性病程，以黃疸起病，伴納差、體重下降，中間出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛等癥狀，影像學(xué)提示胰頭占位、肝內(nèi)外膽管擴張、肝內(nèi)占位、多發(fā)淋巴結(jié)腫大、腹水及胸水，血清學(xué)提示肝功能異常、IgG4水平明顯升高。A院已于疾病初發(fā)時診斷自身免疫性胰腺炎伴硬化性膽管炎，但未持續(xù)予激素治療。B院因腹痛、發(fā)熱及腹水考慮“消化道穿孔”行剖腹探查（具體不詳，但我科胃鏡檢查未見消化道修補表現(xiàn)），隨后肝占位表現(xiàn)被B院及我院誤診為“原發(fā)性肝癌”可能。我科入院后影像學(xué)初步結(jié)果仍提示“膽管細胞CA與肝膿腫鑒別”，但經(jīng)肝占位活檢及膽總管下段活檢后證實IgG4-RD診斷。

血清IgG4水平升高可以作為IgG4-RD的線索，但超過7成的患者如原發(fā)性硬化性膽管炎 （primary sclerosing cholangitis,PSC）、胰腺炎、惡性腫瘤、肝硬化、AIH、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及肝炎等也有IgG4水平升高，并且大約2成的確診IgG4-RD患者IgG4水平正常[16]。因此，單一血清IgG4水平升高不能作為IgG4-RD的診斷依據(jù)，患者需要進一步檢查。

影像學(xué)可以提供IgG4-RD診斷的更多線索，同時可以與相關(guān)疾病進行鑒別。AIP典型表現(xiàn)是胰腺彌漫性或局限性增大（臘腸樣改變），較長的胰管狹窄但不伴遠端擴張，但也只有3-5成患者具有典型表現(xiàn)，需要與胰腺癌、膽管癌及其他慢性胰腺炎相鑒別[3,17]。IgG4-SC典型表現(xiàn)是節(jié)段性膽管狹窄、膽管壁環(huán)腔均勻增厚，但確診意義不大，需與膽管癌、PSC及其他非腫瘤疾病相鑒別[18-19]。 IgG4相關(guān)性肝病目前尚無典型表現(xiàn)總結(jié)，詳細見上述及相關(guān)文獻[15]。腹部超聲及造影、CT、MRI、MRCP、IDUS、EUS 及 ERCP 等檢查都可以幫助診斷。需要指出的是，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的多器官累及可以幫助診斷。

雖然組織中IgG4陽性漿細胞大量浸潤是IgG4-RD的病理特征，然而確定診斷還應(yīng)注意與其他肝膽胰疾病鑒別，如PSC、肝內(nèi)炎性假瘤及濾泡性膽管炎等。同時，對IgG4免疫組化染色結(jié)果的解讀要謹慎，因為惡性腫瘤及PSC中也會有IgG4陽性漿細胞浸潤，現(xiàn)有的標準（＞10個/HPF）敏感度較高，但特異度仍不足4成；組織IgG4陽性細胞 /IgG陽性比值＞50%時敏感度和特異度較高，但是與血清學(xué)IgG4濃度變化無一定相關(guān)性[20]。

國際及國內(nèi)共識均提供了診斷與鑒別診斷流程，可以參考進行診斷[6,11]。

2.誘導(dǎo)緩解和維持治療

IgG4-RD的治療一般參考AIP治療建議，首選口服激素治療，如激素療效不佳，首先需要考慮診斷是否正確，然后可換用或聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑乃至利妥昔單抗。一般不建議手術(shù)治療，當臨床難以排除惡性腫瘤時可考慮手術(shù)。

IgG4相關(guān)疾病診斷及治療國際專家共識推薦意見：激素多采取口服潑尼松 30-40mg/d（或 0.67 mg·kg-1·d-1），維持治療2～4周后視臨床效果逐漸減量，每2周減10～20 mg；20 mg/d維持2周后每2周減5 mg[21]。

需要指出的是，該治療方案仍然存在爭議。部分單位認為可以3～6月內(nèi)停用激素，同時起始聯(lián)合免疫抑制劑；但日本專家建議小劑量激素2.5～5 mg/d維持3年，且不需起始使用免疫制劑。我國國內(nèi)也有不同意見[22]。

對于多器官受累、血清IgG4明顯升高、累及近端膽管或既往曾有復(fù)發(fā)的患者，在誘導(dǎo)治療達到臨床緩解后，共識建議進行維持治療[21]。

五、總結(jié)

通過該病例的診治過程，我們的體會是在IgG4水平升高的線索上，完善影像學(xué)檢查，充分鑒別診斷，重視活檢病理及免疫組化的價值，積極早期地應(yīng)用激素治療并密切隨訪，可以明確診斷同時獲得良好的治療效果。

IgG4-RD作為新近發(fā)現(xiàn)的疾病，病因及機制尚未清楚，診斷標準和治療方案尚在完善，仍需進一步的研究，特別是國內(nèi)臨床研究的基礎(chǔ)上提出適合中國人群的診斷和治療指南。

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