杜瑤瑤，王軼平 編譯

?

通過骨架躍遷的方法對農(nóng)藥先導(dǎo)分子進行優(yōu)化

杜瑤瑤，王軼平 編譯

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院，上海 200237)

在創(chuàng)新型活性組分的尋找過程中，研究人員經(jīng)常會遇到以下問題：活性不夠強，知識產(chǎn)權(quán)受限，先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜(如天然產(chǎn)物)，代謝穩(wěn)定性、物理化學(xué)性質(zhì)不理想，毒性研究有不利結(jié)果等等。這時需要改變分子的骨架以進行相應(yīng)的優(yōu)化。骨架躍遷就是解決這些問題常用的藥物發(fā)現(xiàn)方法之一，常見的應(yīng)用是對分子的一部分進行替換，也有為了改善化合物的性質(zhì)或者想在新的化學(xué)空間發(fā)現(xiàn)潛在的小分子化合物而用另外的骨架替換整個分子的應(yīng)用實例。在這方面，骨架躍遷可視為是生物電子等排概念的擴展。1999年Gisbert及其同事創(chuàng)造出了“骨架躍遷”這個術(shù)語，用于描述對有相似或優(yōu)化性質(zhì)的不同分子骨架，但生物功能相同的分子結(jié)構(gòu)的搜索。作為藥物化學(xué)研究的一種工具，已有學(xué)者在一些綜述文章和書籍中詳細的對骨架躍遷進行了總結(jié)。在醫(yī)藥研究中，骨架躍遷被分為4類，即環(huán)替換，開環(huán)和閉環(huán)，擬肽和基于拓撲的躍遷。在植物保護研究領(lǐng)域，還沒有文章對骨架躍遷用于確定有開發(fā)前景的候選分子的應(yīng)用實例進行總結(jié)。因此，本文的目的即描述骨架躍遷在農(nóng)藥化學(xué)分子的開發(fā)和優(yōu)化方面的應(yīng)用。

1 通過環(huán)電子等排體(isosteric ring)的替換進行骨架躍遷

最簡單的可能產(chǎn)生骨架躍遷的方法就是將環(huán)結(jié)構(gòu)替換為其電子等排體。電子等排，是指具有相似大小、形狀、電荷分布和物理化學(xué)性質(zhì)的等價物的替換，包括單個原子或整個原子團，這種方法能產(chǎn)生與母體活性成分有相似生物活性的新化合物。已有文獻詳細地總結(jié)了電子等排在藥物設(shè)計領(lǐng)域中的應(yīng)用，但是只有一篇綜述提到了其在農(nóng)藥化學(xué)中的應(yīng)用。環(huán)電子等排體替換有多種形式，從一個雜原子的替換到不同環(huán)的替換。用雜環(huán)取代碳環(huán)會產(chǎn)生相同環(huán)系統(tǒng)的區(qū)域異構(gòu)體，反之亦然。也可能會是碳環(huán)與另一個碳環(huán)或者雜環(huán)與另一個雜環(huán)的替換。分子中的一個環(huán)結(jié)構(gòu)可能有眾多的電子等排體。一個芳香環(huán)可以被另一個芳香環(huán)或者飽和環(huán)替換，一個五元環(huán)可以被另一個五元環(huán)或者四元環(huán)、六元環(huán)替換，一個單環(huán)體系可以被一個雙環(huán)替換，反之亦然。

1.1 用雜環(huán)替換苯環(huán)

下面的例子能證實通過環(huán)電子等排的方法進行骨架躍遷的效果，將活性成分的環(huán)狀亞結(jié)構(gòu)與不同環(huán)系進行交換以改善其特定的分子特征，例如對某些靶標或有益的物種的活性和選擇性(圖1)?；酋ｋ迦〈窖苌?在2 kg/hm2時對植物生長有抑制作用。用二甲基嘧啶(2)替換對氰基苯基會使活性增強10倍，并由此發(fā)現(xiàn)了乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑之一的磺酰脲類除草劑。幾年后，對于相同作用機制類別化合物來說，基于硫原子在大小、質(zhì)量、為芳環(huán)提供孤對電子的能力等方面等同于烯基的事實，科學(xué)家進一步證實了噻吩是生物活性化合物中苯環(huán)結(jié)構(gòu)的完美電子等排體。相比于其苯基類似物甲磺隆(3)，甲基噻吩磺隆(4)有更好的作物安全性，尤其是在大豆上，原因可能是化合物4的平衡水溶性更好，盡管這2個化合物在pH 7時有幾乎相同的分配系數(shù)(log). 0.02。同樣的還有用-=替換生物活性化學(xué)物分子中的芳香環(huán)-CH=的實例：把除草劑先導(dǎo)化合物5結(jié)構(gòu)中的4-三氟甲基苯基替換成三氟甲基吡啶，這就會產(chǎn)生乙酰-輔酶A羧化酶(ACCase)抑制劑類芽后除草劑——吡氟禾草靈(6)。盡管此替換不能顯著增強除草活性，但很大程度提高了農(nóng)藥分子進入禾本科雜草植物組織的能力。許多實例中苯環(huán)被雜環(huán)等價物替換的成功之處在于選擇正確的雜環(huán)對生物活性化合物的物理化學(xué)性質(zhì)進行微調(diào)。所致的活性增加的原因是雜環(huán)通常其有更好的理化性質(zhì)，例如log和水溶性(圖1)。

圖1 通過環(huán)電子等排增強活性或選擇性

1.2 用雜環(huán)替換雜環(huán)

圖2中3種不同類別的除草劑證明了可以用雜環(huán)替換雜環(huán)(圖2)。八氫番茄紅素去飽和酶抑制白化除草劑氟啶草酮(8)的吡啶酮部分可以用呋喃酮(7，呋草酮)或環(huán)脲(9)替代而活性不會降低。原卟啉原氧化酶IX(PPO; protox)抑制劑(11)的五元單環(huán)惡二唑酮基團可以被雙環(huán)三唑酮(10，唑啶草酮)和六元尿嘧啶(12)成功替換。此外，-胡蘿卜素去飽和酶(ZDS)抑制劑白化除草劑14的三唑酮環(huán)(13)可被異噁唑酮和嘧啶酮(15)替換(圖2)。

具有廣譜殺真菌活性的微管蛋白聚合促進劑也能證實骨架躍遷的重要性。先前開發(fā)出來的化合物BAS600F(16)分子中的三唑并嘧啶雙環(huán)可以成功地被6,6-二環(huán)類的吡啶并吡嗪(17)或吡啶并三嗪(18)，開環(huán)類的吡唑-吡嗪酮(19)，或單環(huán)類的噠嗪(20)，咪唑(21)，吡唑(22)替換。所有這些環(huán)電子等排體類似物與它們的先導(dǎo)化合物16具有相似的取代模式，它們都有一個與環(huán)氮原子相鄰的鹵素原子；在鹵素旁有一個2,4,6-三氟苯環(huán)，還會有一個氨基或芳基或雜環(huán)芳基。在雜雙環(huán)微管蛋白促進劑的例子中，在氨基取代基和多取代環(huán)的氮雜環(huán)之間環(huán)化的第二個環(huán)通常是未取代的。

環(huán)電子等排的骨架躍遷方法在當今最重要的廣譜抗真菌劑之一琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHIs)的開發(fā)中具有重要作用。這一點在聯(lián)苯吡菌胺(26)和苯并烯氟菌唑(29)的發(fā)現(xiàn)上得以體現(xiàn)，它們是這類抗真菌劑中非常成功的2個，兩者都源自于20世紀70年代開發(fā)的種子處理劑萎銹靈(23)。盡管F-427(24)從未被開發(fā)為殺真菌劑，但苯胺鄰位有一個苯基這樣的萎銹靈類似物結(jié)構(gòu)是最終開發(fā)出聯(lián)苯吡菌胺的重要基石。用吡啶環(huán)取代24的oxathiine環(huán)并加成一個氯原子即可得到啶酰菌胺(25)，而把25分子中的吡啶環(huán)替換為吡唑環(huán)可提高其活性最終得到聯(lián)苯吡菌胺(26)。相反地，若把萎銹靈(23)分子中的oxathiine環(huán)替換成苯環(huán)，同時在苯胺的間位加入一個異丙氧基，其活性就會提高，抗菌譜也會擴大。所得到的滅銹胺(27)的活性可以被進一步提高，方法就是在酸中用吡唑替換苯環(huán)并將異丙氧基連接到鄰位，得到呋吡菌胺(28)。在此基礎(chǔ)上在氨基位置再次環(huán)替換，用雙環(huán)降冰片烯替換呋喃丙烷的二氫呋喃，最后得到活性更強的苯并烯氟菌唑(29)。

具有抗真菌活性的14-脫甲基酶抑制劑(DMIs)中環(huán)電子等排方法甚至應(yīng)用在了活性組分與靶點結(jié)合的藥效團部位。14-脫甲基酶，也被稱為CYP51，是從角鯊烯到麥角甾醇的真菌甾醇生物合成途徑中起作用的一種酶。相鄰環(huán)碳上沒有任何空間位阻取代基的芳香環(huán)氮原子與CYP51血紅素部分中的鐵的結(jié)合對于抑制14-脫甲基酶至關(guān)重要。有趣的是，與鐵的結(jié)合可以由五元雜環(huán)中的氮來完成，例如己唑醇(30)中的三唑和抑霉唑(31)中的咪唑，以及六元雜環(huán)化合物，如啶斑肟(32)中的吡啶和氯苯嘧啶醇(33)中的嘧啶。這4種脫甲基酶抑制劑的結(jié)構(gòu)非常接近，主要是藥效團雜環(huán)部分不同。

1.3 基于碳-氮位置變化的電子等排

將環(huán)狀亞胺替換為環(huán)狀酰胺(內(nèi)酰胺)或反向替換是通過環(huán)電子等排原理實現(xiàn)骨架躍遷的另一種方法(圖3)。對這種骨架躍遷方法的重要要求是形成環(huán)狀亞胺的環(huán)碳和環(huán)氮在轉(zhuǎn)換成內(nèi)酰胺時位置要改變。氨基喹唑啉34及其內(nèi)酰胺類似物喹喔唑啉酮(quinoxazolinone) 35具有相似的殺蟲活性。這種電子等排的另一個例子是1,4-噁嗪酮37及其環(huán)狀亞胺類似物1,3-噁嗪36，它們都對水稻真菌稻病原菌有效(圖3)。

圖2 3類不同除草劑的電子等排

圖3 環(huán)狀亞胺-環(huán)狀酰胺電子等排的應(yīng)用

另一個通過環(huán)中的碳和氮改變位置而成功實現(xiàn)電子等排的骨架躍遷的例子是環(huán)酰肼衍生物的1,3-碳-氮轉(zhuǎn)換。具有PPO抑制活性的四氫吲唑S-275(38)及其四氫吡唑并吡啶類似物39有相似水平的除草劑活性。環(huán)肼的這種1,3-氮轉(zhuǎn)移也適用于六元環(huán)，比如從先導(dǎo)化合物40設(shè)計得來的四氫噠嗪41，在2.5~10 mg/L時對草地貪夜蛾()和煙芽夜蛾()有良好的活性。

2 通過開環(huán)和閉環(huán)進行骨架躍遷

另一種對環(huán)結(jié)構(gòu)存在的亞結(jié)構(gòu)進行骨架躍遷的方法是用非環(huán)等價結(jié)構(gòu)替換碳環(huán)或雜環(huán)。這也可以通過用相應(yīng)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)替換無環(huán)結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。這種開環(huán)方法通常依賴于所謂偽環(huán)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，例如2個通過氫鍵橋相互作用的官能團就似環(huán)狀結(jié)構(gòu)。而閉環(huán)方法必須是用等電子體環(huán)結(jié)構(gòu)取代官能團。比如，類肽物。

圖4 通過開環(huán)進行骨架躍遷

2.1 開環(huán)

下面有幾個成功利用開環(huán)方法進行骨架躍遷的例子(圖4)。用在2位上連接1,3-二甲基丁基鏈替代琥珀酸脫氫酶抑制性殺真菌劑呋吡菌胺(28)的2,3-苯并呋喃呋喃環(huán)，可以得到廣譜殺真菌種子處理劑氟唑菌苯胺(42)。苯二亞胺雙-硫脲衍生物甲基硫菌靈(44)可以看作是苯并咪唑類殺真菌劑苯菌靈(43)的開環(huán)變異體。螨生長抑制劑噻滿酮(46)的發(fā)現(xiàn)正是始于噻唑并三嗪衍生物45，方法是將三嗪環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)榧亨邕?。新煙堿類殺蟲劑烯啶蟲胺(48)可以看作是NTN32692(47)的開環(huán)類似物，其中用開環(huán)脒取代了先導(dǎo)化合物47的咪唑烷(圖4)。

2.2 閉環(huán)

與開環(huán)相反的閉環(huán)，也可以實現(xiàn)骨架躍遷，下面同樣列出一些例子(圖S5)。將甲霜靈(49)中丙氨酸部分的甲基和酯基團用環(huán)結(jié)構(gòu)二氫呋喃酮取代，即可產(chǎn)生卵菌綱殺菌劑抑霉胺(clozylacon) (50)。用四氫噠嗪替代嘧菌腙(51)中的官能團肼，會得到具有殺真菌活性的化合物52。其他實現(xiàn)骨架躍遷的閉環(huán)方法有形成稠合環(huán)，可以將環(huán)上相鄰的2個取代基連接成環(huán)，也可以使一個位取代基與其臨近的環(huán)環(huán)化。第一種是將炔草胺(53)的丁炔氧基和氯環(huán)合以形成噁嗪酮環(huán)得到丙炔氟草胺(54)。后一種可能的方法是將位的取代基連接到其相鄰的環(huán)上，例如55的喹啉羥基和羧酰胺環(huán)合成嘧啶環(huán)可得到喹唑啉衍生物56。2種抑制黑色素生物合成的殺菌劑具有相同的生物活性的事實支持水楊酰胺55的羥基和羰基可通過分子內(nèi)氫鍵連接形成六元環(huán)的假設(shè)。

3 通過官能團電子等排體的置換實現(xiàn)骨架躍遷

試驗已證明用生物電子等排體置換活性成分中的某個官能團是成功的骨架躍遷方法，可有效改善分子活性，得到不同的分子性質(zhì)，創(chuàng)新知識產(chǎn)權(quán)等等。例如甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯(57)分子中甲氧基亞氨基乙酸乙酯官能團的羰基部分會結(jié)合到細胞色素b的泛醌-氧化中心(Qo位點)，而細胞色素b是真菌細胞色素bc1復(fù)合物(呼吸鏈的復(fù)合物III)的一部分(圖5)，所以甲氧基亞氨基乙酸乙酯基團被認為是醚菌酯(57)的藥效團。盡管如此，它可以被其他幾種官能團替換而保留殺菌活性，例如：被甲氧基亞氨基乙酰胺基替換得到肟醚菌胺(58)；被甲氧基丙烯酸酯(59)替換，比如天然存在的先導(dǎo)化合物strobilurin A和世界上使用最多的殺菌劑嘧菌酯；被丁烯酯(60)替換；被甲氧基亞氨基酮(61)替換；被扁桃酰胺(62)替換，如mandestrobin；或被甲氧基氨基甲酸酯(63)替換，如吡唑醚菌酯。此外，醚菌酯(57)的另一種類似物是其酯官能團環(huán)合成六元二氫二惡嗪環(huán)(64)，比如氟嘧菌酯，在這個分子中整個甲氧基亞氨基乙酸乙酯藥效團已環(huán)化成甲氧基取代的三唑啉酮(65)，這種結(jié)構(gòu)的分子從前面開發(fā)的候選分子DPX KZ165中發(fā)現(xiàn)，其活性與57幾乎相同(圖5)。

NTN32692(47)具有廣譜的殺節(jié)肢動物活性，但其光穩(wěn)定性差且對哺乳動物有毒性。這2個不利因素阻礙了它的商業(yè)化。將其硝基亞甲基官能團用等電子體的硝基亞胺或氰基亞胺替換就會得到新煙堿類產(chǎn)品吡蟲啉(66)和噻蟲啉(67)。

4 通過官能團的翻轉(zhuǎn)實現(xiàn)骨架躍遷

另一種涉及官能團的骨架躍遷是通過分子亞結(jié)構(gòu)的翻轉(zhuǎn)實現(xiàn)的，例如，將酰胺官能團中氨基和羰基的位置對調(diào)(圖6)。這種方法的可行性在研發(fā)中得到了證實，如小柱孢酮脫水酶抑制劑氰菌胺(69)的發(fā)現(xiàn)源于已知的水稻殺菌劑雙氯氰菌胺(68)，且兩者具有相同的作用模式。類似的酰胺結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)的方法在另一種與68和69類似的水稻殺真菌劑tolprocarb(71)的研發(fā)中也有應(yīng)用，但tolprocarb(71)在黑色素生物合成中具有不同的靶酶。Tolprocarb(71)是防治霜霉菌的纖維素合酶抑制劑殺菌劑纈霉威(70)的官能團翻轉(zhuǎn)得到的，但不同于羰基和氨基的直接交換(68→69的轉(zhuǎn)換方式)，tolprocarb(71)是把70分子中的羰基官能團轉(zhuǎn)移到胺的另一側(cè)得到的。這種單一的羰基轉(zhuǎn)換在保留分子重要部分的同時得到了一種新的化合物，該化合物對不同種類的真菌病原體均具有相當?shù)幕钚运?，并具有全新的作用模式。噻唑甲酰?2可視為反向酰胺類似物73的理想模板，通過轉(zhuǎn)換72分子中酰胺官能團的酸和胺的連接方式即可得到73。事實證明，氨基噻唑衍生物73在抗卵菌植物病原體致病疫霉(馬鈴薯晚疫病)和葡萄生長單胞菌(葡萄霜霉病)方面與72具有相似的殺菌活性，并且有效作用濃度低至2 mg/L(圖6)。

5 通過延長或縮短脂肪鏈實現(xiàn)骨架躍遷

許多農(nóng)藥活性成分的分子結(jié)構(gòu)中含有2個環(huán)結(jié)構(gòu)，2個環(huán)分別位于分子左右兩端，通過含有一個或多個碳的柔性脂肪鏈連接?？s短或延長連接分子左右兩端的脂肪鏈可能會獲得高活性類似物(圖7)。將氯嘧磺隆(74)的磺酰脲部分的脲官能團除去并將硫原子還原可以得到硫橋化合物嘧硫草醚(75)。盡管連接苯甲酸酯與另一端甲氧基取代的嘧啶環(huán)的4個原子中已經(jīng)去除了3個，減少到只通過1個原子連接，2種除草劑仍具有相同的作用模式，同屬乙酰乳酸合酶抑制劑。脂肪鏈延長也有成功的案例，在雙炔酰菌胺(76)的4-氯苯基環(huán)和2-炔丙基氧基乙酰胺官能團之間連接一個亞甲氧基，可以得到一個新的化合物苯基甘氨酸酰胺77，77是76的類似物中極少數(shù)在抑制纖維素合酶、殺滅卵菌綱真菌方面與其具有相似活性的結(jié)構(gòu)之一。有意思的是，扁桃酰胺延長類似物中，僅具有單原子間隔基(例如O或CH2)的結(jié)構(gòu)活性反而會顯著降低(圖7)。

圖5 醚菌酯及其類似物(通過電子等排官能團置換得到的活性相似化合物)

圖6 通過酰胺官能團轉(zhuǎn)換和羰基轉(zhuǎn)移實現(xiàn)骨架躍遷

圖7 通過脂肪鏈的縮短或延長實現(xiàn)骨架躍遷

圖8 以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的除草劑和殺菌劑

6 源于天然產(chǎn)物的骨架躍遷

天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)對具有良好活性的植物保護先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)非常重要。很多農(nóng)藥種類源于具有一定生物活性的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，隨后，天然產(chǎn)物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾轉(zhuǎn)化為高效的除草劑、殺菌劑和殺蟲劑。

6.1 源于天然產(chǎn)物的除草劑和殺菌劑的骨架結(jié)構(gòu)

1977年，人們發(fā)現(xiàn)一種類似紅色瓶刷的植物美花紅千層()下很少有雜草生長。采集美花紅千層附近的土壤樣品進行分析，發(fā)現(xiàn)這種植物可以分泌具有除草活性的纖精酮(78)，纖精酮(78)對4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HPPD)具有抑制作用。基于78的骨架特征，以位為酮的三羰基取代環(huán)己烷作為骨架的幾種除草劑成功實現(xiàn)了商品化，如甲基磺草酮(79)。天然植物生長激素吲哚-3-乙酸(IAA, 80)能夠誘導(dǎo)細胞生長和細胞分裂，進而影響植物的生長發(fā)育，據(jù)此設(shè)計并合成了植物生長激素類似物草除靈(81)。三肽雙丙氨膦(82)是一種從吸水鏈霉菌和產(chǎn)綠鏈霉菌的發(fā)酵液中分離出來的除草劑前體，該藥物前體必須在植物體內(nèi)代謝水解才會產(chǎn)生活性成分端氨基酸-草銨膦。盡管只有構(gòu)型的對映異構(gòu)體具有除草活性，該活性成分的外消旋體銨鹽已成功上市，通用名為草銨膦(83)。雙丙氨膦(82)和草銨膦(83)都是廣譜的芽后除草劑，可用于雜草的全面防除。苯基吡咯類殺菌劑和甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的成功同樣歸功于殺菌活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)。吡咯尼群(84)是從吡咯假單胞菌()中分離所得。在實驗室測定中，吡咯尼群對灰葡萄孢菌(灰霉病)和稻瘟病菌(稻瘟病)有一定的活性，但是在田間施用時，吡咯尼群表現(xiàn)出嚴重的作物植物毒性和光不穩(wěn)定性。將其吡咯環(huán)上的氯取代基替換為氰基，并用氯替換苯環(huán)鄰位的硝基官能團，最終得到了殺菌種子處理劑拌種咯(85)(圖8)。

6.2 源于天然產(chǎn)物的殺蟲劑的骨架結(jié)構(gòu)

一些成功商品化的殺蟲劑同樣來源于具有生物活性的天然產(chǎn)物。除蟲菊素I (86)是從一種除蟲菊()的干燥提取物除蟲菊酯中發(fā)現(xiàn)的。除蟲菊素I穩(wěn)定性很差，對光不穩(wěn)定，容易水解或氧化分解，為了克服這些缺點，科學(xué)家們進行了大量擬除蟲菊酯衍生物的設(shè)計合成研究。氯菊酯(87)是第一批人工合成的能夠克服這些問題的除蟲菊酯類似物之一，在20世紀70年代初實現(xiàn)了商品化。擬除蟲菊酯的合成首次證明了復(fù)雜的天然產(chǎn)物有可能簡化為結(jié)構(gòu)更簡單、合成更方便的分子。保幼激素I(88)及其相關(guān)類似物在昆蟲的蛻皮和變態(tài)過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。保幼激素類似物可以有效阻止害蟲進入成蟲階段，例如采用了88大部分骨架結(jié)構(gòu)的烯蟲酯(89)。從鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的氧化磷酸化解偶聯(lián)劑二氧吡咯霉素(90)具有廣譜和中等的殺蟲殺螨活性，但對哺乳動物高毒的性質(zhì)阻礙了它的開發(fā)?？茖W(xué)家以優(yōu)化其殺蟲活性，同時降低哺乳動物毒性為目標設(shè)計其類似物，合成了溴蟲腈(91)?？茖W(xué)家注意到投喂海洋環(huán)節(jié)重異足索沙蠶()的病蟲會使蒼蠅致死，隨后分離鑒定得到了沙蠶毒素(92)，92可作用于神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)。在類似物的篩查過程中，發(fā)現(xiàn)只有那些攝入后在昆蟲體內(nèi)能夠還原成天然產(chǎn)物的化合物有活性。殺螟丹(93)即沙蠶毒素殺蟲劑之一，目前已完成開發(fā)并商品化。

7 不同途徑的組合——骨架躍遷的實際案例

將不同的骨架躍遷方法進行組合可以發(fā)現(xiàn)某些重要的植物保護劑，以下介紹幾個經(jīng)典的案例。

7.1 茚蟲威(98)的發(fā)現(xiàn)

20世紀70年代初發(fā)現(xiàn)了一類新的殺蟲劑吡唑啉PH 60-41(94)(圖9)。為了進一步提高94的殺蟲活性，科學(xué)家進行了許多嘗試，例如，用生物電子等排體1-(4-氯苯基)吡唑啉或噠嗪替代3-(4-氯苯基)-取代的吡唑啉。以殺蟲活性化合物95和96為先導(dǎo)，經(jīng)過幾次閉環(huán)和環(huán)電子等排得到了PH 60-41成功優(yōu)化的杰作——商業(yè)殺蟲劑茚蟲威(98)。95是將PH 60－41的苯基和吡唑啉環(huán)固定到一個共用的環(huán)己烷環(huán)上得到的構(gòu)象限制衍生物?？s氨基脲96是通過打開PH 60－41的吡唑啉環(huán)，將開鏈的碳鏈固定到苯環(huán)上得到。PH 60－41類似物95和96都對97的合成有一定的啟發(fā)，如果以95為起始原料，將三環(huán)核心中間的六元環(huán)還原為五元環(huán)，并將含有2個雜原子的五元環(huán)擴大為六元環(huán)，可以得到其類似物97；同時97也是96的類似物，96的縮氨基脲官能團的肼部分與甲基成環(huán)構(gòu)成97的骨架。最后，將另一個環(huán)上的取代基進行電子等排，即用氧原子替換環(huán)碳原子，得到茚蟲威(98)。茚蟲威(98)是一種高效廣譜殺蟲劑，可作用于不同品種的昆蟲，例如斜紋夜蛾()、煙芽夜蛾、小菜蛾()和粉紋夜蛾()(圖9)。

7.2 嘧菌酯(103)的發(fā)現(xiàn)

1977年，科學(xué)家從一種生活在埋藏松果上的蘑菇嗜球果傘()中分離出了Strobilurin A (99)。真菌的這種合成殺菌化合物的能力有利于其在自然環(huán)境中競爭營養(yǎng)物質(zhì)。Strobilurin A的體外殺菌活性很快被證實，但是，由于其揮發(fā)性和(,,)-三烯系統(tǒng)固有的不穩(wěn)定性，Strobilurin A容易快速光解和代謝降解，使得體內(nèi)生物測試試驗很難進行。盡管如此，這種天然產(chǎn)物特有的簡單結(jié)構(gòu)迅速引發(fā)了其化學(xué)衍生的熱潮?？茖W(xué)家以制備Strobilurin A的光穩(wěn)定類似物為目標，將Strobilurin A的-烯鍵結(jié)合到苯環(huán)，實現(xiàn)了第一次突破，得到了烯醇醚芪(MOA-stilbene)(100)。100在實驗室試驗中具有很高的活性，但是由于光不穩(wěn)定性，其在田間條件下對病害的控制并不好。接下來科學(xué)家用醚橋取代二苯乙烯的碳碳雙鍵，得到了可以作用于整個植株的二苯醚101，101是甲氧基丙烯酸酯衍生物中第一類具有良好殺菌活性同時對光十分穩(wěn)定的化合物之一。101的發(fā)現(xiàn)為第一個甲氧基丙烯酸酯殺菌劑嘧菌酯(103)的商品化奠定了重要基石，通過延長101的側(cè)鏈得到二苯氧基苯102，102表現(xiàn)出了更好的殺菌活性，但102良好的親脂性阻礙了其在植株中的有效再分配，失去了二苯醚101整株傳導(dǎo)的特性。為了提高二苯氧基苯102的內(nèi)吸性，采用親水性更好的嘧啶環(huán)替代其分子結(jié)構(gòu)中心的苯環(huán)，合成了當今世界上最暢銷的殺菌劑嘧菌酯(103)。嘧菌酯(103)不僅殺菌效果好，作物安全性高，光穩(wěn)定性也顯著提高。在太陽光模擬測試中，strobilurin A(99)僅能穩(wěn)定存在12 s，而嘧菌酯(103)的半衰期長達24 h。

7.3 唑嘧磺草胺(107)的發(fā)現(xiàn)

在磺酰脲類除草劑的等排體研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一類活性化合物三唑并[1,5-a]嘧啶磺酰苯胺。假設(shè)甲嘧磺隆(104)中的磺酰脲橋的羰基官能團可以被碳氮雙鍵替代，然后連同磺酰脲的一半C(=O)NH環(huán)化到嘧啶環(huán)上，就合成了三唑并嘧啶衍生物105。隨后進行苯基取代模式的優(yōu)化并將中間的磺酰胺連接鍵倒置，得到唑嘧磺草胺(107)。107是三唑并嘧啶磺酰苯胺類除草劑第一個上市藥物，與其先導(dǎo)化合物甲嘧磺隆(104)作用模式相同，107也是乙酰乳酸合酶的抑制劑。乙酰乳酸合酶是支鏈氨基酸纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成中最為常見的酶。

圖9 茚蟲威的研發(fā)途徑

7.4 氯蟲苯甲酰胺(111)的發(fā)現(xiàn)

殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺(111)的發(fā)現(xiàn)始于通過鄰苯二甲酰胺108的2個酰胺官能團之一的翻轉(zhuǎn)制備鄰氨基苯甲酰胺109的設(shè)計。試驗結(jié)果顯示翻轉(zhuǎn)的酰胺官能團必須是鄰苯二甲酰胺108的苯胺，而非其他酰胺。苯環(huán)上的其他取代基(108中位于較小的脂族酰胺官能團的鄰位)必須轉(zhuǎn)移到鄰氨基苯甲酰胺109中較大酰胺基團-酰苯胺的鄰位。然后用2-氯苯基和三氟甲基取代的吡唑甲酰胺替換2-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺，得到化合物110，110的殺蟲活性提高了200倍。對110進行4次簡單的修飾：用氯取代鄰氨基苯基環(huán)，用溴取代基替代三氟甲基吡唑取代基，將異丙基胺縮短為甲胺，以及用第2個環(huán)的電子等排體氯吡啶基等效替換氯苯環(huán)，可得到氯蟲苯甲酰胺(111)。氯蟲苯甲酰胺(111)是一種作用于昆蟲非電壓門控鈣通道魚尼汀受體的受體激動劑。

7.5 oxathiapiprolin(114)的發(fā)現(xiàn)

新型卵菌綱殺菌劑oxathiapiprolin(114)的發(fā)現(xiàn)是骨架躍遷在農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域一個非常成功的應(yīng)用實例。這個新上市的活性分子具有良好的殺菌活性，具有新的殺菌作用機制：抑制氧固醇結(jié)合蛋白。其先導(dǎo)化合物哌啶基噻唑衍生物112來自一個購買的組合化學(xué)數(shù)據(jù)庫，經(jīng)篩選鑒定認為該化合物具有微弱的殺菌活性。隨后，科學(xué)家對其進行了3種經(jīng)典的骨架躍遷：首先，氯苯基環(huán)被三氟甲基吡唑取代得到113，113的活性增加了20倍；然后，將甲基芐基部分閉環(huán)形成四氫化萘環(huán)得到72，72的殺菌活性在113的基礎(chǔ)上提高了50倍；最后，用異噁唑啉環(huán)替換官能團-甲基羧酰胺基，得到oxathiapiprolin (114)，其活性又增加了10倍。通過這個過程，先導(dǎo)化合物112的活性增加了10 000倍。Oxathiapiprolin作為霜霉病和晚疫病殺菌劑的使用率實現(xiàn)了范式轉(zhuǎn)移，在實際施用過程中，其用量僅為常規(guī)殺菌劑的十分之一。

8 結(jié) 論

綜上所述，市場上許多產(chǎn)品的成功開發(fā)離不開一種或多種骨架躍遷的應(yīng)用。常見的骨架躍遷的設(shè)計包括環(huán)的替換或開環(huán)，官能團的替換或翻轉(zhuǎn)，以及脂肪鏈的縮短、伸長或閉環(huán)等，骨架躍遷的目的通常在于提高目標化合物的活性，減少脫靶效應(yīng)或改善其物理化學(xué)性質(zhì)，進而影響化合物的吸收、轉(zhuǎn)移、內(nèi)吸性和代謝穩(wěn)定性等性質(zhì)，甚至拿到新的知識產(chǎn)權(quán)。在設(shè)計過程中，骨架躍遷通常與計算機輔助配體和靶向設(shè)計相結(jié)合，這也是農(nóng)用化學(xué)品研究中典型的迭代優(yōu)化過程設(shè)計-合成-測試-分析的一部分。將骨架躍遷方法在藥物化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)中的應(yīng)用進行對比，可以發(fā)現(xiàn)所有涉及環(huán)結(jié)構(gòu)的處理在尋找新型醫(yī)藥和農(nóng)藥的過程中都起著重要作用，比如電子等排體環(huán)的替代、開環(huán)和閉環(huán)。在醫(yī)藥研究中，酰胺官能團或整個氨基酸序列與類肽和偽肽的替換具有重要意義，但是由于肽類和蛋白在植物保護劑中十分罕見，所以意義不大。令人鼓舞的是，近年來，骨架躍遷在殺菌劑、除草劑和殺蟲劑化學(xué)研究中的應(yīng)用逐漸增加。根據(jù)過去骨架躍遷成功的經(jīng)驗，有效成分的研發(fā)必將達到新的高峰。

杜瑤瑤(1995—)，女，河北保定人，碩士在讀，研究方向：光調(diào)控的農(nóng)藥化學(xué)生物學(xué)，光致異構(gòu)、光控釋放、光敏化、光熱及其在植物保護中的應(yīng)用。E-mail: 18721221317@163.com。

2018-03-22。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.03

TQ450

A

1009-6485(2018)02-0015-08