李巖 劉永玲 邢煒 付靜

目前，我國(guó)有20%～30%癲患者因?qū)拱d藥物（AEDs）耐藥或其他原因，需接受癲外科手術(shù)治療［1］，仍有部分患者接受一次手術(shù)后，臨床癥狀仍難以控制，藥物治療效果較差，需再次接受癲外科手術(shù)治療。本研究回顧分析19例接受2次或以上癲外科手術(shù)的難治性癲患者的臨床和病理學(xué)資料，探討此類患者的臨床病理學(xué)特征和分型，為癲外科手術(shù)術(shù)前評(píng)估和術(shù)后療效評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）明確診斷為癲后正規(guī)應(yīng)用2～3種抗癲藥物，治療2年以上仍不能控制臨床癥狀［2］。（2）年齡 ≤ 20 歲。（3）接受 2 次或以上癲外科手術(shù)治療。（4）再次手術(shù)前均行頭部CT和（或）MRI檢查以及長(zhǎng)程視頻腦電圖（LT?VEEG）監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確定位致灶。（5）手術(shù)切除標(biāo)本均行組織病理學(xué)檢查。（6）隨訪資料完整。（7）本研究經(jīng)北京市海淀醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未診斷為難治性癲。（2）年齡 ＞ 20 歲。（3）無術(shù)前影像學(xué)資料。（4）無完整隨訪資料。

3.一般資料 選擇2008年1月-2015年7月在北京市海淀醫(yī)院神經(jīng)外科連續(xù)接受癲外科手術(shù)治療的683例患者，≤20歲者415例（60.76%），其中19例接受2次或以上癲外科手術(shù)。最終納入這19例難治性癲患者，男性12例，女性7例；年齡為3～20歲，平均15.24歲；發(fā)病年齡10天至17歲，平均6.45歲；病程2～17年，平均8.76年；以高熱驚厥發(fā)病9例（9/19），繼發(fā)于顱腦創(chuàng)傷4例（4/19），既往有難產(chǎn)史3例（3/19），無明顯誘因3例（3/19）；發(fā)作形式以復(fù)雜部分性發(fā)作（CPS）為主16例（16/19），其次依次為單純部分性發(fā)作（SPS）2例（2/19）、失神發(fā)作（AS）1例（1/19）；發(fā)作頻率 2次/月至 10余次/d。首次術(shù)前頭部MRI檢查，4例（4/19）可見病變腦組織萎縮、細(xì)小腦回和腦軟化灶，7例（7/19）可見病變腦組織呈實(shí)性或囊性占位效應(yīng)，4例（4/19）于不同腦區(qū)可見異常信號(hào)，余4例（4/19）未見明顯異常；再次術(shù)前MRI均呈術(shù)后改變，3例（3/19）可見單側(cè)大腦半球萎縮，6例（6/19）可見海馬組織異常信號(hào)，6例（6/19）可見首次手術(shù)區(qū)域周圍異常強(qiáng)化信號(hào)，4例（4/19）可見部分腦葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。

二、研究方法

1.手術(shù)方法 （1）首次手術(shù)：術(shù)前經(jīng)CT和（或）MRI以及LT?VEEG監(jiān)測(cè)定位致灶。19例患者中10例（10/19）行病灶和致灶切除術(shù)，5例（5/19）行腫瘤切除術(shù)，1例（1/19）行顳葉及其內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除術(shù)，1例（1/19）行多腦葉切除術(shù)，2例（2/19）行胼胝體切開術(shù)。（2）再次手術(shù)：術(shù)前均經(jīng)CT和（或）MRI以及LT?VEEG監(jiān)測(cè)定位致灶，7例（7/19）放置顱內(nèi)電極以準(zhǔn)確定位致灶。19例患者中16例（16/19）接受2次癲外科手術(shù)，3例（3/19）接受3次癲外科手術(shù)；手術(shù)時(shí)間間隔為1～10年，平均為4.24年。19例患者中3例（3/19）行病灶和致灶切除術(shù)，5例（5/19）行多腦葉切除術(shù)，3例（3/19）行腫瘤和多腦葉切除術(shù)，6例（6/19）行顳葉及其內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除術(shù)，其中2例（2/19）同時(shí)行胼胝體切開術(shù)，2例（2/19）行改良式解剖性大腦半球切除術(shù)。兩次手術(shù)切除標(biāo)本均行組織病理學(xué)檢查。

2.病理學(xué)檢查 按照規(guī)范的癲外科手術(shù)標(biāo)本處理程序制備腦組織切片［3?4］：垂直皮質(zhì)每 3 mm 切開腦組織，間隔取材；大體標(biāo)本異常者全部取材；海馬組織冠狀位取材。經(jīng)體積分?jǐn)?shù)為10%中性甲醛溶液固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋，制備3～5 μm層厚腦組織切片，分別行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision二步法，檢測(cè)用試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；檢測(cè)用抗體包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP，1∶100）、神經(jīng)元核抗原（NeuN，1∶100）、微管相關(guān)蛋白?2（MAP?2，1∶100）、神經(jīng)微絲（NF，1∶100）、巢蛋白（Nes，1∶100）、波形蛋白（Vim，1∶150）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 2（Olig?2，1∶100）、β?人絨毛膜促性腺激素（β?hCG，即用型）、CD117（即用型）、CD34（1∶150）、CD3（1 ∶100）、CD20（1 ∶100）和 Ki?67 抗原，購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。參照2011年國(guó)際抗癲聯(lián)盟（ILAE）中局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD）分型標(biāo)準(zhǔn)［5］和2007年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類［6］進(jìn)行病理學(xué)診斷和分型。

3.預(yù)后評(píng)價(jià) 隨訪結(jié)束時(shí)采用Engel分級(jí)［7］評(píng)價(jià)預(yù)后，Ⅰ級(jí)，癲發(fā)作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級(jí)，癲發(fā)作極少（≤3次/年）；Ⅲ級(jí)，發(fā)作 ＞3次/年，但發(fā)作減少≥75%；Ⅳ級(jí)，癲發(fā)作減少＜75%。EngelⅠ和Ⅱ級(jí)為預(yù)后良好，計(jì)算預(yù)后良好率，計(jì)算公式為：預(yù)后良好率（%）=（EngelⅠ級(jí)病例數(shù)+EngelⅡ級(jí)病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

結(jié) 果

一、病理學(xué)特征和分型

1.首次手術(shù) 本組有4例患者大體標(biāo)本觀察，局部腦回細(xì)小、腦溝加深，部分區(qū)域囊性變；組織學(xué)形態(tài)觀察，部分大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，正常結(jié)構(gòu)消失；免疫組織化學(xué)染色，NeuN陽性神經(jīng)元減少或消失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，GFAP陽性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并形成條帶樣結(jié)構(gòu)；最終病理診斷為瘢痕腦回。5例患者為腫瘤性病變，3例大體標(biāo)本呈小塊灰白、灰粉色不整形腦組織，解剖學(xué)結(jié)構(gòu)消失；2例組織學(xué)形態(tài)可見密度較高的腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，小血管增生，核分裂象少見；免疫組織化學(xué)染色，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)GFAP陽性。其中2例診斷為星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)）；1例診斷為少突星形細(xì)胞瘤，局部區(qū)域可見胞質(zhì)透亮的腫瘤細(xì)胞增生，分枝狀毛細(xì)血管，胞核Olig?2陽性；1例診斷為下丘腦混合性生殖細(xì)胞腫瘤，主要由胞質(zhì)透亮、有一定異型性的腫瘤細(xì)胞組成，胞膜CD117陽性，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶可見胞質(zhì)β?hCG陽性的合體細(xì)胞成分；1例診斷為胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT），黏液樣基質(zhì)中可見部分區(qū)域成熟神經(jīng)元如“浮蛙”樣漂浮其中。1例患者為錯(cuò)構(gòu)瘤，即軟腦膜血管錯(cuò)構(gòu)性病變及其深部局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。1例患者為海綿狀血管瘤，大體標(biāo)本可見深褐色脈管組織和少許破碎腦組織，組織學(xué)形態(tài)觀察，大小不一的薄壁竇狀血管增生，周圍腦組織皮質(zhì)發(fā)育不良。6例患者為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，大體標(biāo)本可見灰白質(zhì)分界不清，局灶皮質(zhì)變??；組織學(xué)形態(tài)觀察，切線狀皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，6層結(jié)構(gòu)紊亂；免疫組織化學(xué)染色，NeuN陽性神經(jīng)元減少或消失，可見小的未成熟神經(jīng)元，胞質(zhì)MAP?2強(qiáng)陽性，個(gè)別可見大的形態(tài)異常MAP?2強(qiáng)陽性神經(jīng)元；病理診斷為FCDⅠb型2例、FCDⅡa型2例、FCDⅢa型1例、FCDⅢd型1例。1例患者白質(zhì)內(nèi)可見較大局灶性灰質(zhì)異位。1例患者僅行胼胝體切開術(shù)。

2.再次手術(shù) 再次手術(shù)切除標(biāo)本均可見前次手術(shù)后膠質(zhì)瘢痕、小血管增生等改變。4例患者送檢標(biāo)本為一側(cè)顳葉及其內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，大體標(biāo)本觀察，破碎灰白色腦組織和小塊海馬組織，質(zhì)地較韌；組織學(xué)形態(tài)可見局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良和海馬齒狀回不同區(qū)域錐體細(xì)胞缺失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生；免疫組織化學(xué)染色，增生的膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)GFAP呈陽性；最終明確診斷為FCDⅢa型。5例首次腫瘤性病變患者再次手術(shù)切除標(biāo)本3例可見腫瘤成分（星形細(xì)胞瘤1例、混合性生殖細(xì)胞腫瘤1例、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤1例），2例可見周圍腦組織皮質(zhì)發(fā)育不良；4例最終病理診斷為FCDⅢb型，1例最終病理診斷為雙重病理（dual pathology，F(xiàn)CDⅢa型伴少突星形細(xì)胞瘤）。4例首次瘢痕腦回患者中再次手術(shù)后2例送檢標(biāo)本為一側(cè)大腦半球，2例為多個(gè)腦葉，組織學(xué)形態(tài)，膠質(zhì)瘢痕和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良；3例最終病理診斷FCDⅢd型，1例最終病理診斷雙重病理［FCDⅢa型伴膠質(zhì)瘢痕和（或）瘢痕腦回］。3例首次局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良患者再次手術(shù)可見膠質(zhì)瘢痕，最終病理診斷FCDⅢd型。1例首次錯(cuò)構(gòu)瘤患者再次手術(shù)后組織學(xué)形態(tài)可見膠質(zhì)瘢痕和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，最終病理診斷FCDⅢd型。1例首次海綿狀血管瘤患者再次手術(shù)后最終病理診斷為FCDⅢc型。1例首次灰質(zhì)異位患者再次手術(shù)后最終病理診斷為FCDⅢd型。因此最終病理診斷為FCDⅢ型17例［17/19，即FCDⅢa型4例、FCDⅢb型4例、FCDⅢc型1例和FCDⅢd型8例］和雙重病理［FCDⅢa型伴少突星形細(xì)胞瘤及伴膠質(zhì)瘢痕和（或）瘢痕腦回］2例（2/19，表1）。

二、預(yù)后

本組19例患者末次手術(shù)后隨訪0.50～5.00年、平均2.34年，EngelⅠ級(jí)10例（10/19）、EngelⅡ級(jí)6例（6/19）、EngelⅢ 級(jí) 3例（3/19），預(yù) 后 良 好 率 達(dá)84.21%。

典型病例

例1女性，16歲，主因癲外科手術(shù)后3年，反復(fù)突發(fā)意識(shí)障礙2年余，于2012年3月12日入院?；純?.50歲時(shí)曾發(fā)生高熱驚厥，4歲時(shí)首次出現(xiàn)癲發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強(qiáng)直?陣攣發(fā)作（GTCS），發(fā)作頻率5～6次/d，持續(xù)1～2 min，服用丙戊酸鈉（德巴金）和左乙拉西坦（開浦蘭）后癥狀控制欠佳。術(shù)前MRI顯示，病變腦組織萎縮，腦回細(xì)小、腦溝加深加寬，患側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大。遂于2009年5月8日于全身麻醉下行致灶切除術(shù)。手術(shù)切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，大體標(biāo)本觀察，腦回細(xì)小、腦溝加深，局部區(qū)域囊性變。組織學(xué)形態(tài)觀察，局部區(qū)域皮質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、消失，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并形成條帶樣結(jié)構(gòu)（圖1a）。免疫組織化學(xué)染色，殘存的少量神經(jīng)元胞核NeuN陽性、胞質(zhì)MAP?2陽性；星形膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)GFAP陽性。病理診斷為瘢痕腦回。首次術(shù)后隨訪3年，癲發(fā)作控制欠佳，以夜間發(fā)作為主，表現(xiàn)為睡眠中突然坐起，繼而肢體抽搐，發(fā)作頻率為2次/5～6 d，持續(xù)2 min，丙戊酸鈉和左乙拉西坦效果較差。經(jīng)過臨床評(píng)估后再次行癲外科手術(shù)。術(shù)前MRI顯示腦組織手術(shù)后改變。LT?VEEG監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確定位致灶。遂于2012年3月14日于全身麻醉下行多腦葉切除術(shù)。再次手術(shù)切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，大體標(biāo)本觀察，手術(shù)切除標(biāo)本呈灰白色，質(zhì)地堅(jiān)韌，可見細(xì)小腦回，腦組織解剖結(jié)構(gòu)破壞。組織學(xué)形態(tài)觀察，膠質(zhì)瘢痕形成，少許殘留瘢痕腦回（圖1b）。免疫組織化學(xué)染色，殘留少許NeuN和MAP?2陽性神經(jīng)元，GFAP陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生顯著形成瘢痕。最終病理診斷為FCDⅢd型。

表1 19例接受多次癲外科手術(shù)的難治性癲患者臨床資料及病理分型Table 1. Clinical data and pathological types of 19 patients with refractory epilepsy treated by several epilepsy surgeries

表1 19例接受多次癲外科手術(shù)的難治性癲患者臨床資料及病理分型Table 1. Clinical data and pathological types of 19 patients with refractory epilepsy treated by several epilepsy surgeries

—，no pathology，未行病理學(xué)檢查。FCD，focal cortical dysplasia，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良；DNT，dysembryoplastic neuroepithelial tumor，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤

CaseSexAgeOnsetDurationHistoryOperativeFirst operationPathologySecond or third operationPathology(year)age(year)interval(year)1 Female2011 years9Febrile2Epileptogenic fociFCDⅠbEpileptogenic foci resectionFCDⅢa convulsionresection(right temporal lobe,hippocampus)2 Male 206 years 14Febrile4.50Epileptogenic fociFCDⅡa Epileptogenic foci resectionFCDⅢa convulsionresection(right frontal(right temporal lobe,hippocampus)lobe,temporal lobe)3 Male134 years9Febrile2 Epileptogenic fociFCDⅡaEpileptogenic foci resectionFCDⅢa convulsionresection(left temporal lobe,hippocampus)4 Male129.50 years2.50Febrile1Anterior corpus callosal—Multilobar resection(left temporalFCDⅢa convulsionincisionlobe,hippocampus,left frontal lobe)5 Male203 years17Dystocia10Tumor resectionAstrocytomaTumor and multilobar resectionFCDⅢb(WHOⅡ)(right frontal and parietal lobe)6 Male205 years15Dystocia10Tumor resectionAstrocytomaEpileptogenic foci resectionFCDⅢb(WHOⅡ)(right frontal lobe)7 Female1915 years4 None3 Tumor resectionDNTTumor and epileptogenic fociFCDⅢb resection(left temporal lobe,hippocampus)8 Male 2016 years 4 None6 Tumor resectionMixed germ cellTumor and epileptogenic fociFCDⅢb tumorresection(left temporal lobe,hippocampus)9 Female1917 years2Brain1 Angioma resectionAngiomaEpileptogenic foci resectionFCDⅢc trauma(left temporal lobe,hippocampus)10Female39 months2.25Febrile2 Hamartoma resectionHamartomaEpileptogenic foci resectionFCDⅢd convulsion(left temporal lobe,hippocampus)11Male1310 d13Febrile6 Epileptogenic fociHeterotopic grayMultilobar resectionFCDⅢd convulsionresectionmatter(frontal pole,right temporal lobe)12Female164 years12Febrile3 Epileptogenic fociUlegyriaMultilobar resectionFCDⅢd convulsionresection(right temporal lobe,parietal lobe)13Female1813 years5 Brain2 Epileptogenic fociUlegyriaModified anatomical cerebralFCDⅢd traumaresectionhemisphere resection 14Female167 years9Brain3 Epileptogenic fociFCDⅢdMultilobar resectionFCDⅢd traumaresection(left parietal lobe,occipital lobe)15Male121 year11Febrile2 Medial temporalFCDⅢaEpileptogenic foci resectionFCDⅢd convulsionstructural resection(right temporal lobe,hippocampus)16Male101 year9Febrile1 Epileptogenic fociUlegyriaMultilobar resection and anteriorFCDⅢd convulsionresection and posteriorcorpus callosal incision corpus callosal incision 17Male 181 year 17Dystocia6 Epileptogenic fociFCDⅠb Epileptogenic foci resection FCDⅢd resection 18Male 105 years5 Brain4 Epileptogenic fociUlegyriaModified anatomical cerebralFCDⅢa and traumaresectionhemisphere resectionulegyria 19Male 158 years7None5Tumor resection OligoastrocytomaEpileptogenic foci resectionFCDⅢa and oligoastrocytoma

例2男性，18歲，因癲外科手術(shù)后6年，反復(fù)突發(fā)跌倒和右側(cè)肢體強(qiáng)直5年余，于2013年12月1日入院?；純撼錾鷷r(shí)難產(chǎn)，1歲時(shí)首次出現(xiàn)癲發(fā)作，突發(fā)跌倒和右側(cè)肢體強(qiáng)直，發(fā)作頻率4～5次/d，最長(zhǎng)持續(xù)5 min，服用拉莫三嗪、苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉，效果欠佳。術(shù)前MRI顯示，左側(cè)額葉異常信號(hào)影。遂于2008年1月20日于全身麻醉下行致灶切除術(shù)。手術(shù)切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，大體標(biāo)本觀察，腦組織灰白質(zhì)界限不清，灰質(zhì)變薄，白質(zhì)可見局灶性灰質(zhì)異位。組織學(xué)形態(tài)可見切線狀皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，6層結(jié)構(gòu)紊亂，神經(jīng)元減少或缺失，可見小的未成熟神經(jīng)元（圖2a），第5層外可見肥大錐體細(xì)胞；白質(zhì)可見異位神經(jīng)元和局灶性灰質(zhì)異位。免疫組織化學(xué)染色，白質(zhì)內(nèi)異位灰質(zhì)區(qū)神經(jīng)元胞核NeuN陽性、胞質(zhì)MAP?2陽性，異位神經(jīng)元、小的未成熟神經(jīng)元胞質(zhì)MAP?2呈強(qiáng)陽性。病理診斷為FCDⅠb型。首次術(shù)后隨訪6年，癲發(fā)作控制欠佳，術(shù)后4個(gè)月僅有肢體抖動(dòng)和發(fā)作性身體晃動(dòng)，逐漸加重至術(shù)前水平，經(jīng)臨床評(píng)估需再次行癲外科手術(shù)。術(shù)前LT?VEEG監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確定位致灶。遂于2013年12月11日于全身麻醉下行致灶切除術(shù)。再次手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，大體標(biāo)本觀察，手術(shù)切除標(biāo)本不規(guī)則，呈灰白色，質(zhì)地堅(jiān)韌，灰白質(zhì)分界不清。組織學(xué)形態(tài)觀察，膠質(zhì)瘢痕形成和皮質(zhì)構(gòu)筑異常（圖2b）。免疫組織化學(xué)染色，GFAP陽性的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。最終病理診斷為FCDⅢd型。

例3男性，20歲，主因膠質(zhì)瘤術(shù)后10年，反復(fù)突發(fā)雙上肢屈曲抽搐9年，于2009年10月6日入院。患兒3歲時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)癲發(fā)作，睡眠中突然睜眼，雙上肢屈曲抽搐，發(fā)作頻率3～4次/d，持續(xù)時(shí)間由1～2 s/次進(jìn)展為1～2 min/次，服用拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸鈉等多種抗癲藥物，效果欠佳。術(shù)前MRI顯示，顱內(nèi)占位性病變。遂于1999年8月4日于全身麻醉下行腫瘤切除術(shù)。手術(shù)切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，大體標(biāo)本觀察，手術(shù)切除組織質(zhì)地較脆，呈灰粉色。組織學(xué)形態(tài)觀察，腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞體積增大，胞核有一定異型性，可見微囊形成（圖3a）。免疫組織化學(xué)染色，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)GFAP呈強(qiáng)陽性。病理診斷為星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)）。術(shù)后6個(gè)月無癲發(fā)作，繼而出現(xiàn)睡眠中突發(fā)睜眼和肢體抽搐，發(fā)作頻率2次/d，持續(xù)3～5 min/次，服用丙戊酸鈉和苯妥英鈉臨床效果較差，臨床評(píng)估后需再次行癲外科手術(shù)。術(shù)前MRI顯示，右側(cè)額顳葉環(huán)狀強(qiáng)化信號(hào)。LT?VEEG監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確定位致灶。遂于2009年10月20日于全身麻醉下行占位性病變切除術(shù)和多腦葉切除術(shù)（右側(cè)額頂葉）。再次手術(shù)切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，組織學(xué)形態(tài)觀察，腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，胞核異型性明顯，核分裂象為3～4/10個(gè)高倍視野（HPF，圖3b）。免疫組織化學(xué)染色，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)GFAP呈彌漫性強(qiáng)陽性，提示星形細(xì)胞瘤（WHOⅢ級(jí)），腫瘤周圍可見局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，最終病理診斷為FCDⅢb型。

討 論

難治性癲病因多樣，絕大多數(shù)患者與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良有關(guān)。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良最早由Taylor等［8］于1971年提出，根據(jù)是否出現(xiàn)氣球樣細(xì)胞，分為Taylor型（有氣球樣細(xì)胞）和非Taylor型（無氣球樣細(xì)胞）。2004年，Palmini等［9］重新分類，分為FCDⅠ型和FCDⅡ型，其中，F(xiàn)CDⅠa型呈現(xiàn)皮質(zhì)排列紊亂、FCDⅠb型出現(xiàn)發(fā)育不良的神經(jīng)元或巨大神經(jīng)元，F(xiàn)CDⅡa型可見形態(tài)異常神經(jīng)元、FCDⅡb型存在標(biāo)志性氣球樣細(xì)胞。2011年，國(guó)際抗癲聯(lián)盟對(duì)該分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，分為FCDⅠ型、FCDⅡ型和FCDⅢ型［5］，其中，F(xiàn)CDⅠ型進(jìn)一步分為FCDⅠa型、FCDⅠb型和FCDⅠc型，F(xiàn)CDⅠa型可見皮質(zhì)神經(jīng)元微柱狀結(jié)構(gòu)（即8個(gè)以上小神經(jīng)元垂直皮質(zhì)排列），F(xiàn)CDⅠb型可見皮質(zhì)結(jié)構(gòu)水平方向排列紊亂且6層結(jié)構(gòu)消失，F(xiàn)CDⅠc型為FCDⅠa型與FCDⅠb型合并病變；FCDⅡ型進(jìn)一步延續(xù)Palmini等［9］的分類標(biāo)準(zhǔn)；FCDⅢ型進(jìn)一步分為FCDⅢa型、FCDⅢb型、FCDⅢc型和FCDⅢd型，F(xiàn)CDⅢa型可見顳葉皮質(zhì)構(gòu)筑異常伴海馬硬化，F(xiàn)CDⅢb型表現(xiàn)為皮質(zhì)發(fā)育異常伴鄰近腫瘤性病變，F(xiàn)CDⅢc型呈現(xiàn)皮質(zhì)發(fā)育異常伴鄰近血管畸形，F(xiàn)CDⅢd型為皮質(zhì)分層障礙伴其他獲得性病變。雙重病理指除FCDⅢa型外，還合并其他病變，如腫瘤、FCDⅡa型和（或）FCDⅡb型、血管畸形、瘢痕等［10］。

圖1 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 1a 首次術(shù)后可見皮質(zhì)萎縮呈帶狀，伴層狀神經(jīng)元缺失，皮質(zhì)頂部殘留神經(jīng)元呈結(jié)節(jié)狀分布，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，提示瘢痕腦回 ×40 1b 再次術(shù)后可見腦組織正常結(jié)構(gòu)消失，代之以膠質(zhì)瘢痕，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺失，提示FCDⅢd型 ×100 圖2 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 ×40 2a 首次術(shù)后可見6層結(jié)構(gòu)紊亂，切線狀皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，神經(jīng)元減少，提示FCDⅠb型 2b 再次術(shù)后可見膠質(zhì)瘢痕形成，周圍神經(jīng)細(xì)胞排列紊亂，小血管增生，提示FCDⅢd型 圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見 HE染色 ×40 3a 首次術(shù)后可見腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，胞核有一定異型性，提示星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)） 3b 再次術(shù)后可見腫瘤復(fù)發(fā)，胞核異型性明顯，染色質(zhì)粗大，小血管增生，提示星形細(xì)胞瘤（WHOⅢ級(jí)）Figure 1 Optical microscopy findings HE staining After first operation,cortical atrophy became a band with loss of neurons,and residual neurons on the top of cortex showed a nodular distribution,with glial hyperplasia,indicating ulegyria(Panel 1a). ×40 After reoperation,the normal structure of brain tissue disappeared and was replaced by glial scar,with loss of neurons and glial cells,indicating FCDⅢd(Panel 1b). ×100 Figure 2 Optical microscopy findings HE staining ×40 After first operation,the six layers of cortex were disorganized,tangent cortex was abnormal,and the number of neurons decreased,indicating FCDⅠb(Panel 2a).After reoperation,glial scar formed,and nerve cells were arranged disorderly,with small vascular hyperplasia,indicating FCDⅢd(Panel 2b). Figure 3 Optical microscopy findings HE staining ×40 After first operation,neoplastic astrocyte hyperplasia and atypia of nuclei were seen,indicating astrocytoma(WHOⅡ,Panel 3a).After reoperation,recurrence of tumor,atypia of nuclei,thick chromatin and small blood vessel hyperplasia were seen,indicating astrocytoma(WHOⅢ,Panel 3b).

本組患者首次術(shù)后病理分型多樣，主要包括FCDⅠb型、FCDⅡa型、FCDⅢa型、FCDⅢd型、星形細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤、混合性生殖細(xì)胞腫瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、血管瘤、灰質(zhì)異位、瘢痕腦回，其中腫瘤性病變5例、錯(cuò)構(gòu)瘤1例、血管瘤1例、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良者6例、灰質(zhì)異位1例、瘢痕腦回4例、1例僅行胼胝體切開術(shù)，首次手術(shù)均效果欠佳，臨床評(píng)估后行再次手術(shù)。再次術(shù)后病理分型包括FCDⅢa型、FCDⅢb型、FCDⅢc型和FCDⅢd型，以及FCDⅢa型伴少突星形細(xì)胞瘤及伴膠質(zhì)瘢痕和（或）瘢痕腦回的雙重病理。FCDⅢa型4例，均為顳葉癲（即顳葉皮質(zhì)或顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)病理改變導(dǎo)致的癲），病變累及單側(cè)顳葉和海馬。組織學(xué)形態(tài)觀察，軟腦膜纖維組織增生，局灶小血管增生，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，皮質(zhì)神經(jīng)元排列紊亂伴或不伴微柱狀結(jié)構(gòu)，海馬硬化（海馬CA1～CA4區(qū)選擇性錐體神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，伴齒狀回顆粒細(xì)胞數(shù)量和分布異常）。根據(jù)不同分區(qū)神經(jīng)元缺失，海馬硬化可以分為Ⅰ型（CA1區(qū)和CA4區(qū)神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，通常與5歲之前的腦組織損傷史有關(guān)，癲發(fā)生早，手術(shù)效果好）、Ⅱ型（以CA1區(qū)為主的神經(jīng)元缺失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生）和Ⅲ型（以CA4區(qū)為主的神經(jīng)元缺失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生）［11］。本組海馬硬化患者M(jìn)RI呈特征性改變。顳葉癲患者均行再次手術(shù)切除顳葉皮質(zhì)或顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，癥狀明顯改善或治愈。顳葉癲行再次手術(shù)的患者隨訪0.50～5.00年，EngelⅠ級(jí)2例，EngelⅡ級(jí)1例，EngelⅢ級(jí)1例。海馬結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致難治性癲的持續(xù)，近年有文獻(xiàn)報(bào)道，顳葉癲與海馬神經(jīng)再生有關(guān)［12］。本組4例顳葉癲患者中2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史、1例有顱腦創(chuàng)傷史、1例有無誘因長(zhǎng)期癲發(fā)作史；2例雙重病理患者中1例有高熱驚厥史、1例有顱腦創(chuàng)傷史。因此，陳舊性腦損傷和長(zhǎng)期缺氧均可以引起海馬結(jié)構(gòu)異常而致癲。切除海馬和相關(guān)腦葉后，癲發(fā)作控制較好。因此，對(duì)于首次手術(shù)效果欠佳的難治性癲患者，海馬及相關(guān)腦葉檢查十分重要，很可能是臨床癥狀難以控制的重要原因。

本組有4例FCDⅢb型患者，高峰發(fā)病年齡3～16歲，病程4～17年，其中星形細(xì)胞瘤2例，分別為WHOⅡ和Ⅲ級(jí)，距前次手術(shù)0.50和2年，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)臨床癥狀明顯改善，6個(gè)月后出現(xiàn)癲持續(xù)狀態(tài)（SE），再次術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為腫瘤復(fù)發(fā)，致灶區(qū)皮質(zhì)可見皮質(zhì)構(gòu)筑異常；1例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤距前次手術(shù)3年，再次術(shù)后病理學(xué)顯示由分化程度不同的腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元構(gòu)成，周圍可見局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，術(shù)后隨訪5年，效果較好。神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元?膠質(zhì)腫瘤是與難治性癲最為相關(guān)的良性腫瘤，生物學(xué)行為和預(yù)后均良好［13］。2015年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元?膠質(zhì)腫瘤分為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤和腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤等。晚近報(bào)道一種兒童多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮性腫瘤（PLNTY）是具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣形態(tài)的致性腫瘤［14］。本組有2例再次術(shù)后病理學(xué)檢查可見腫瘤成分和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，術(shù)后隨訪效果較好，可能是腫瘤殘留和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良致前次術(shù)后癲發(fā)作，是否存在腫瘤復(fù)發(fā)的可能，尚待進(jìn)一步研究。1例下丘腦混合性生殖細(xì)胞腫瘤，前次手術(shù)近全切除腫瘤，術(shù)后6年再發(fā)癲發(fā)作，再次術(shù)后病理學(xué)檢查可見腫瘤成分、膠質(zhì)瘢痕和致灶，術(shù)后隨訪效果較差，考慮此次癲復(fù)發(fā)可能與腫瘤相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的手術(shù)方式與預(yù)后相關(guān)［15］?？傊?，本組病例中低級(jí)別腫瘤患者手術(shù)切除病灶和致灶后效果較好，而高級(jí)別腫瘤患者多次手術(shù)仍難以控制癥狀。

本組有8例FCDⅢd型患者，發(fā)病年齡10天至13歲，均于兒童期發(fā)病，5例有高熱驚厥史、2例有顱腦創(chuàng)傷史、1例難產(chǎn)史，幼年時(shí)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可能成為癲的病因［16］。再次手術(shù)4例為多腦葉切除術(shù)、2例為單一腦葉切除術(shù)、1例為改良式解剖性大腦半球切除術(shù)、1例為致灶切除術(shù)，其中4例同時(shí)行胼胝體切開術(shù)。術(shù)后病理學(xué)檢查顯示膠質(zhì)瘢痕或瘢痕腦回。提示存在幼年時(shí)期腦組織損傷史的難治性癲患者，腦損傷范圍較廣泛，神經(jīng)外科手術(shù)切除病灶和致灶范圍較大，效果較好。此類患者手術(shù)療效與手術(shù)切除范圍有關(guān)，亦與胼胝體離斷有關(guān)。幼年時(shí)期的腦組織損傷（顱內(nèi)出血、腦組織軟化、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生）及其導(dǎo)致的皮質(zhì)發(fā)育不良是癲的主要病因，前次手術(shù)未能全切除病灶和致灶可能是再次手術(shù)的主要原因。盡早手術(shù)治療，有利于皮質(zhì)功能重建，對(duì)患者智力發(fā)育及其功能的獲得具有重要意義［17］。此8例患者再次術(shù)后隨訪效果較好，癲發(fā)作有效控制或消失。

雙重病理系指除FCDⅢa型外還合并其他病變，如腫瘤、FCDⅡa型和（或）FCDⅡb型、血管畸形、瘢痕等［10］。影像學(xué)常可見海馬縮小、顳葉皮質(zhì)增厚等［18］。本組有1例FCDⅢa型伴少突星形細(xì)胞瘤和1例FCDⅢa型伴膠質(zhì)瘢痕和（或）瘢痕腦回的雙重病理患者，其中1例有顱腦創(chuàng)傷史，為幼年時(shí)期腦組織損傷，2例分別于5和7年前行癲外科手術(shù)，癥狀無明顯改善，MRI顯示海馬異常信號(hào)影，再次行改良式解剖性大腦半球切除術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查可見瘢痕腦回，海馬硬化。當(dāng)腦損傷范圍較大，累及一側(cè)大腦半球并累及海馬時(shí)，改良式解剖性大腦半球切除術(shù)可以取得較好療效。該術(shù)式采用肌肉堵塞室間孔、硬腦膜覆蓋丘腦和基底節(jié)等方法，將術(shù)腔營(yíng)造為硬膜外腔隙，減少并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)取得顯著療效［19］。盡管切除大腦半球帶來的不良反應(yīng)顯而易見，但影像學(xué)顯示切除的腔隙逐漸被對(duì)側(cè)大腦半球填充。術(shù)后患兒癲發(fā)作頻率明顯減少或消失，生活質(zhì)量顯著改善。

本組患者術(shù)后預(yù)后良好率為84.21%。再次手術(shù)均具有切除腦組織范圍較大、海馬切除比例較高、同時(shí)行胼胝體全段切開術(shù)等特點(diǎn)。難治性癲患者術(shù)后效果不理想時(shí)，結(jié)合具體病變，再次手術(shù)可能取得滿意效果，尤其是癲患兒，給患者及其家庭帶來益處［20］。

［1］Sun JD,Wang DD,Liang H,Gui QP,Han HY,Wang L,Hu JX,Chen GQ.A clinicopathological analysis of 172 cases with intractable epilepsy［J］.Zhonghua Shen Jing Wai Ke Za Zhi,2010,26:494?496［.孫基棟,王丹丹,梁暉,桂秋萍,韓宏彥,王林,胡京霞,陳國(guó)強(qiáng).難治性癲癇172例臨床病理分析［J］.中華神經(jīng)外科雜志,2010,26:494?496.］

［2］Liu XY.Progressin diagnosis and treatment for pediatric intractable epilepsy［J］.Di San Jun Yi Da Xue Xue Bao,2012,34:2240?2243［.劉曉燕.小兒難治性癲癇的研究進(jìn)展［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34:2240?2243.］

［3］Piao YS,Chen L,Fu YJ,Wang W,Li YJ,Lu DH.Focal corticaldysplasia with refractory epilepsy:clinicopathologic study of 38 cases［J］.Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi,2007,36:150?154［.樸月善,陳莉,付永娟,王瑋,李勇杰,盧德宏.癲癇相關(guān)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的臨床病理學(xué)研究［J］.中華病理學(xué)雜志,2007,36:150?154.］

［4］Lu DH,Chen L,Piao YS.Focus on neuropathological study of intractable epilepsy［J］.Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi,2007,36:147?149［.盧德宏,陳莉,樸月善.重視難治性癲癇的神經(jīng)病理學(xué)研究［J］.中華病理學(xué)雜志,2007,36:147?149.］

［5］Blǔmcke I,Thom M,Aronica E,Armstrong DD,Vinters HV,Palmini A,Jacques TS,Avanzini G,Barkovich AJ,Battaglia G,Becker A,Cepeda C,Cendes F,Colombo N,Crino P,Cross JH,Delalande O,Dubeau F,Duncan J,Guerrini R,Kahane P,Mathern G,Najm I,Ozkara C,Raybaud C,Represa A,Roper SN,Salamon N,Schulze?Bonhage A,Tassi L,Vezzani A,Spreafico R.The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias:a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission［J］.Epilepsia,2011,52:158?174.

［6］Louis DN.WHO classification of tumours of the central nervous system［S］.Lyon:IARC Press,2007:95?117.

［7］Engel JJr,Van Ness PC,Rasmussen TB,Ojemann LM.Outcome with respect to epileptic seizures［M］//Engel J Jr.Surgical treatment of the epilepsies.New York:Raven Press,1987:531?571.

［8］Taylor DC,Falconer MA,Ruton CJ,Corsellis JA.Focal dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1971,34:369?387.

［9］Palmini A,Najm I,Avanzini G,Babb T,Guerrini R,Foldvary?Schaefer N,Jackson G,Lüders HO,Prayson R,Spreafico R,Vinters HV.Terminology and classification ofthe cortical dysplasias［J］.Neurology,2004,62(6 Suppl 3):2?8.

［10］Blǔmcke I,Mǔhlebner A.Neuropathological work ?up of focal cortical dysplasias using the new ILAE consensus classification system:practical guideline article invited by the Euro?CNS Research Committee［J］.Clin Neuropathol,2011,30:164?177.

［11］Blümcke I,Thom M,Aronica E,Armstrong DD,Bartolomei F,Bernasconi A,Bernasconi N,Bien CG,Cendes F,Coras R,Cross JH,Jacques TS,Kahane P,Mathern GW,Miyata H,Moshé SL,Oz B, ?zkara ?,Perucca E,Sisodiya S,Wiebe S,Spreafico R. International consensus classification of hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy:a Task Force report from the ILAE Commission on Diagnostic Methods［J］.Epilepsia,2013,54:1315?1329.

［12］Chen LY,Wang Y,Chen Z.Temporal lobe epilepsy and adult hippocampal neurogenesis［J］.Zhejiang Da Xue Xue Bao(Yi Xue Ban),2017,46:22?29［.陳立穎,汪儀,陳忠.顳葉癲癇與海馬成體神經(jīng)再生［J］.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2017,46:22?29.］

［13］Chan CH,Bittar RG,Davis GA,Kalnins RM,Fabinyi GC.Long?term seizure outcome following surgery for dysembryoplastic neuroepithelial tumo［rJ］.J Neurosurg,2006,104:62?69.

［14］Huse JT,Snuderl M,Jones DT,Brathwaite CD,Altman N,Lavi E,Saffery R,Sexton?Oates A,Blumcke I,Capper D,Karajannis MA,Benayed R,Chavez L,Thomas C,Serrano J,Borsu L,Ladanyi M, Rosenblum MK. Polymorphous low ?grade neuroepithelial tumor of the young(PLNTY):an epileptogenic neoplasm with oligodendroglioma?like components,aberrant CD34 expression,and genetic alterations involving the MAP kinase pathway［J］.Acta Neuropathol,2017,133:417?429.

［15］Zhao YP,Zhang YQ,Duan HY,Ma Y,Liang H,Zhang QH,Xue CQ,Luo B,Pan X.Intracranial mixed germ cell tumor［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2017,97:661?665［.趙亞鵬,張玉琪,段虹宇,馬羽,梁暉,張慶輝,薛超強(qiáng),羅斌,潘鑫.顱內(nèi)混合性生殖細(xì)胞腫瘤診治效果分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志,2017,97:661?665.］

［16］Huang L,Yu D,Luo R,Li M,Zhou H,Cai XT,Wang ZL.Risk factors and prognosis of secondary epilepsy in children with viral encephalitis［J］.Sichuan Da Xue Xue Bao(Yi Xue Ban),2017,48:257?262［.黃亮,俞丹,羅蓉,李敏,周暉,蔡曉唐,汪志凌.兒童病毒性腦炎急性期臨床病理特征對(duì)繼發(fā)癲癇的影響［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2017,48:257?262.］

［17］Cai LX. Surgical indications and timing for medically intractable epilepsy in children［J］.Zhongguo Shi Yong Er Ke Za Zhi,2016,31:31?36［.蔡立新.兒童難治性癲癇手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2016,31:31?36.］

［18］Cheng LN,Wang WS,Guo SW,Lai CR,Huang ZC,Shen J.MRI analysis of grey mattermorphology in temporallobe epilepsy caused by double pathology［J］.Ying Xiang Zhen Duan Yu Jie Ru Fang She Xue,2017,26:47?52［.成麗娜,汪文勝,郭圣文,賴春任,黃澤春,沈君.MRI腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)分析在雙重病理所致顳葉癲癇的應(yīng)用［J］.影像診斷與介入放射學(xué),2017,26:47?52.］

［19］O'Brien DF,BasuS,WilliamsDH,MayPL.Anatomical hemispherectomy for intractable seizures:excellent seizure control,low morbidity and no superficial cerebral haemosiderosis［J］.Childs Nerv Syst,2006,22:489?498.

［20］Liu L,Yuan Z,Zhu G.Research advances of psychiatric comorbidity in pediatric epilepsy［J］.Zhongguo Shi Yong Er Ke Za Zhi,2017,32:269?274［.劉璐,袁珍,朱剛.兒童癲癇共患精神障礙研究進(jìn)展［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2017,32:269?274.］