黨浩丹，陳 鈺，師曉華，侯 波，邢海群，張 韜，陳興明，張竹花，薛華丹，金征宇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1放射科 2病理科 3核醫(yī)學(xué)科 4口腔科 5耳鼻喉科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：242-249

頭頸部鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率90%以上，其在全球惡性腫瘤發(fā)病率位列第6[1- 2]。由于鱗狀細(xì)胞癌容易浸潤(rùn)和廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，HNSCC的致死率較高[3]。目前研究表明，HNSCC的病理分化程度、TNM分期、人類乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染及表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)是影響預(yù)后的重要因素。因此，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)診斷HNSCC的病理分化程度可以有效地輔助臨床決策[4- 5]。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(18-fluoro fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET)可以有效地顯示惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的分布、濃度及代謝情況，在腫瘤的診斷、分期和預(yù)后方面價(jià)值較高。前期研究已經(jīng)表明，18F-FDG的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUV)可以定量反映組織的葡萄糖攝取水平，對(duì)HNSCC的診斷與預(yù)后評(píng)價(jià)有顯著價(jià)值[3，6]。目前有關(guān)18F-FDG PET預(yù)測(cè)診斷HNSCC病理分化的研究很少。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可以體現(xiàn)腫瘤組織的擴(kuò)散受限、微循環(huán)和分子密度等信息，較多地應(yīng)用于腫瘤診斷、療效評(píng)估及預(yù)后等研究[7- 8]。但目前有關(guān)DWI和PET功能成像聯(lián)合應(yīng)用于HNSCC的病理分化診斷的研究報(bào)道較少。一體化正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振成像(positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PET/MR)可以進(jìn)行 PET、常規(guī)MR及功能 MR的一站式成像，在臨床應(yīng)用日益廣泛。前期研究表明，相比較PET/CT，PET/MR常規(guī)序列在HNSCC的原發(fā)灶診斷優(yōu)勢(shì)不明顯，但該研究提示 PET/MR 在此方面沒有發(fā)揮出MR功能成像的優(yōu)勢(shì)[9]。目前尚無(wú)PET/MR在HNSCC病理分化的診斷研究，尤其是聯(lián)合MR功能成像評(píng)估。因此，有必要發(fā)掘結(jié)合 PET/MR的PET及MR功能成像聯(lián)合診斷的潛力。本研究旨在探討術(shù)前PET/MR參數(shù)SUV及表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與HNSCC的病理分化程度的相關(guān)性以及 PET/MR參數(shù)獨(dú)立及聯(lián)合診斷病理分化的效能。

對(duì)象和方法

對(duì)象連續(xù)性選取2015年2月至2017年9月行PET/MR檢查并在隨后4周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)或活檢的患者。所有納入患者均需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床懷疑頭頸部惡性腫瘤；(2)患者同意進(jìn)行PET/MR檢查并入組本研究；(3)在PET/MR檢查后4周內(nèi)獲得HNSCC的組織病理學(xué)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠；(2)金屬植入、幽閉恐懼癥、腎功能受損等不適合進(jìn)行 PET/MR 檢查的情況；(3)組織病理學(xué)診斷為非頭頸部鱗癌；(4)PET/MR 圖像偽影較重，影響分析觀察。本研究通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有入組患者均簽署知情同意書。

PET/MR檢查采用一體化PET/MR 成像儀[SIGNA PET/MR，通用(GE)醫(yī)療，美國(guó)]。所有患者檢查前至少空腹6 h并進(jìn)行空腹血糖檢測(cè)。所有患者由靜脈注射18F-FDG，注射劑量為3.7～7.4 mbq/kg。注射示蹤劑和掃描開始時(shí)間間隔為119～151 min。采集時(shí)間為25 min。PET掃描為一個(gè)床位，包括從顱底至胸廓入口。衰減校正基于 Dixon 序列。所有的數(shù)據(jù)后處理及重建使用GE工作站Advantage Workstation 4.6。MR成像和PET成像同機(jī)同時(shí)進(jìn)行，采用GE頭頸聯(lián)合線圈。MR序列及參數(shù)如下：(1)軸位三維脂肪抑制T2加權(quán)序列(T2 weighted imaging，T2WI)：視野(field of vision，F(xiàn)OV)260 mm，162 層，3D 模式，層厚=1.1 mm，采集時(shí)間3 min 41 s，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=2.5 s/120 ms，矩陣=256×232；(2)軸位脂肪抑制T1加權(quán)序列(T1 weighted imaging，T1WI)：FOV=290 mm，64層，層厚=4.0 mm，采集時(shí)間1 min 54 s，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=6.1 s/1.1 ms，矩陣=192×288；(3)軸位DWI序列采用雙b值(b=0和 b=800 s/mm2)，層厚=5 mm，F(xiàn)OV=240 mm，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=5025 ms/72 ms，矩陣=128×128，采集時(shí)間為5 min 8 s，ADC 值由GE Advantage工作站獲得。采用TOF法重建PET圖像，根據(jù)OSEM方法3次迭代重建，半高寬為400 ps。

圖像分析均在GE Advantage Workstation 4.6工作站進(jìn)行，由一位核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師和一位放射科主治醫(yī)師共同盲法分析 PET、T1WI、T2WI、DWI 及ADC各自獨(dú)立圖像和 PET/MR 融合圖像。兩名醫(yī)師根據(jù) T1WI及T2WI在病變最大層面手動(dòng)描繪腫瘤感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，選擇病變內(nèi)異常強(qiáng)化的實(shí)性部分，避免腫瘤周圍的血管、氣道以及腫瘤內(nèi)較大的無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)域。根據(jù) ROI 依次測(cè)量PET 及 ADC 的定量參數(shù)包括：SUV的最大值(maximum value of SUV，SUVmax)及平均值(mean value of SUV，SUVmean)，ADC的平均值(mean value of ADC，ADCmean)。SUVmean的定義為以 ROI內(nèi) SUV 42%等高線的輪廓線內(nèi) SUV 的平均值，根據(jù)工作站軟件自動(dòng)獲得。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均用R軟件(版本3.4.2，貝爾實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))。本研究采用t檢驗(yàn)比較高分化、中及低分化組病例 T 分期分布的差異。SUVmax、SUVmean及 ADCmean的相關(guān)性由Spearman分析獲得。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。箱形圖顯示不同病理分化組的各參數(shù)分布情況。采用K-S檢驗(yàn)SUVmax、SUVmean及 ADCmean各參數(shù)是否為正態(tài)分布，隨后檢驗(yàn)不同病理分化組間各參數(shù)分布的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用 Logistic 回歸分析建立多參數(shù)聯(lián)合對(duì)HNSCC分化程度的預(yù)測(cè)模型，并將其作為PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用參數(shù)。受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)用于計(jì)算 PET/MR 各獨(dú)立參數(shù)包括SUVmax、SUVmean及 ADCmean和PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腫瘤病理分化程度預(yù)測(cè)的診斷效能。

結(jié) 果

臨床資料共納入27例患者進(jìn)行 PET/MR 檢查，排除2例由于假牙偽影較重而無(wú)法評(píng)估MR圖像、1例未獲得病理診斷以及1例診斷為非頭頸部鱗癌(血管肉瘤)患者，最終共有23例被納入分析統(tǒng)計(jì)。其中9例高分化、14例中-低分化(10例中分化及4例低分化)。高分化組和中-低分化組病例的年齡、病變位置及腫瘤T分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

PET/MR各參數(shù)的相關(guān)性根據(jù)Spearman相關(guān)矩陣，在23例患者PET/MR參數(shù)中，SUVmax和SUVmean二者之間具有強(qiáng)相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)=0.74，P<0.001)，ADCmean和SUVmax、SUVmean之間無(wú)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.19(P=0.42)和0.35(P=0.13)。

PET/MR參數(shù)與病理相關(guān)性SUVmax、SUVmean及ADCmean在不同病理分化組間的分布情況見圖1。根據(jù)K-S正態(tài)分布檢驗(yàn)，SUVmax、SUVmean及 ADCmean不符合正態(tài)分布，對(duì)各參數(shù)進(jìn)行獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示SUVmean及ADCmean在兩組間的分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007，P=0.005)(表2)。

表 1 23例患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 23 patients

PET/MR：正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振成像；SUVmean：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值平均值；ADCmean：表觀擴(kuò)散系數(shù)平均值；SUVmax：標(biāo)準(zhǔn)化攝取值最大值

PET/MR：positron emission tomography/magnetic resonance；SUVmean：mean value of standardized uptake value；ADCmean：mean value of apparent diffusion coefficient；SUVmax：maximum value of standardized upake value

圖1PET/MR 各參數(shù)在高分化及中-低分化組間的箱型圖

Fig1Boxplot diagram of the PET/MR imaging parameters between well differentiated group and moderately-poorly differentiated group

表 2 SUVmax、SUVmean 及 ADCmean在高分化及中-低分化組的分布差異(- ±s)Table 2 Distribution of SUVmax，SUVmean and ADCmean in the well differentiated group and the moderately/poorly differentiated group (- ±s)

PET/MR多參數(shù)預(yù)測(cè)模型采用Logistic回歸分析建立多參數(shù)對(duì)頭頸部鱗癌分化程度的預(yù)測(cè)模型(16.47×ADCmean-4.64-1.1×SUVmean)，并將其計(jì)算結(jié)果作為PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用參數(shù)。根據(jù)SUVmean、ADCmean以及PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病理分化預(yù)測(cè)的ROC曲線結(jié)果，SUVmean、ADCmean診斷的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.64和0.68，相比較各參數(shù)單獨(dú)預(yù)測(cè)HNSCC的病理分化，PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)分化程度的預(yù)測(cè)效能更好，AUC為0.84，其與SUVmean和ADCmean的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01，P=0.008)(圖2、表3)。高分化病變放射性攝取程度低于低分化，高分化ADC圖信號(hào)高于低分化(圖3、圖4)。

討 論

最近的研究表明HNSCC的病理分化程度和EGFR有顯著相關(guān)性，后者已被證實(shí)為明確的HNSCC的預(yù)后因素之一[10- 11]。根據(jù)Santos等[5]和Helsen 等[12]的研究，對(duì)于首選手術(shù)或放射治療的患者，高分化組病例的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率顯著高于中、低分化組。因此，HNSCC原發(fā)灶病理分化程度可以提示腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后情況，有助于優(yōu)化臨床治療決策。目前臨床上需要尋找有效的術(shù)前預(yù)測(cè)病理分化的手段輔助個(gè)體化治療。

本研究探討一體化PET/MR多參數(shù)獨(dú)立及組合在HNSCC病理分化程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，根據(jù)同時(shí)同機(jī)采集的 PET及MR數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，結(jié)果準(zhǔn)確性較好。

Combination：根據(jù)Logistic預(yù)測(cè)模型計(jì)算的PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用參數(shù)

Combination：the combination of PET/MR multiparameters in prediction with Logistics

圖2PET/MR各參數(shù)及多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)病理分化的受試者工作特征曲線

Fig2Receiver operating characteristic curves of individual parameters and combination of PET/MR imaging in predicting pathological differentiation

表 3 PET/MR各參數(shù)及多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病理分化的診斷效能Table 3 Diagnostic efficacy of individual parameters and combination of PET/MR imaging for pathological differentiation

A.增強(qiáng)T1加權(quán)橫軸位，顯示右側(cè)舌根部異常強(qiáng)化灶；B.T2加權(quán)橫軸位，顯示病變呈高信號(hào)改變，信號(hào)不均，邊緣不清；C.擴(kuò)散加權(quán)成像，顯示病變區(qū)域信號(hào)異常增高；D.表觀擴(kuò)散系數(shù)圖，顯示病變區(qū)域表觀擴(kuò)散系數(shù)值減低，為1.16×10-3mm2/s；E.正電子發(fā)射斷層顯像與增強(qiáng)T1加權(quán)融合圖像，顯示病變放射性濃聚，標(biāo)準(zhǔn)化攝取最大值及平均值分別為11.3及9.8；F. 病理圖片，顯示細(xì)胞分化較好，可見角化珠形成

A. axial enhanced T1-weighted imaging shows the abnormally enhanced lesion on the right side of the tongue； B. the lesion was hyper-intense and heterogeneous with an unclear edge on axial T2-weighted imaging； C. the lesion was abnormally increased on diffusion-weighted imaging； D.the decreased signal with the value of apparent diffusion coefficient equal to 1.16×10-3mm2/s on apparent diffusion coefficient map； E. the lesion had abnormal uptake，with the mean and maximum values of standardized uptake equal to 11.3 and 9.8 on positron emission tomography fused with enhanced T1-weighted imaging； F.the pathological result showed the tumor cell was well differentiated with the keratin

圖357歲男性，病理為右側(cè)高分化舌癌

Fig3A 57-year-old male patient with a pathologically confirmed well-differentiated squamous cell carcinoma in right tongue

A. 增強(qiáng)T1加權(quán)橫軸位，顯示左側(cè)頦部異常強(qiáng)化灶，灶內(nèi)可見液化壞死；B.T2加權(quán)橫軸位，顯示病變呈不均勻高信號(hào)改變；C.擴(kuò)散加權(quán)成像，顯示病變區(qū)域信號(hào)顯著增高；D.表觀擴(kuò)散系數(shù)圖，顯示病變區(qū)域表觀擴(kuò)散系數(shù)減低，為0.81×10-3mm2/s；E. 正電子發(fā)射斷層顯像與增強(qiáng)T1加權(quán)成像融合圖像，顯示病變放射性濃聚，標(biāo)準(zhǔn)化攝取最大值和平均值為17.5及16.7；F.病理圖片，顯示細(xì)胞異型性較顯著，可見核分裂相

A.axial enhanced T1 weighted imaging shows the lesion was abnormally enhanced with liguefactive necrosis on lefr chin； B.the lesion was inhomogeneous and hypertense on axial T2-weighted imaging； C. the signal was significantly increased on diffusion-weighted imaging； D. the signal decreased with the value of apparent diffusion coefficient equal to 0.81 × 10-3mm2/s on apparent diffusion coefficient map； E. the high uptake with the mean and maximum values of standardized uptake equal to 17.5 and 16.7 on positron emission tomography fused with enhanced T1-weighted imaging； F. pathologyshowed that the tumor cells had obvious atypia and were in mitotic phase

圖464歲男性，病理為左側(cè)頦部低分化癌

Fig4A 64-year-old male patient with pathologically confirmed poorly-differentiated squamous cell carcinoma on left chin

本研究在23例 PET/MR 病例中，ADCmean與 SUVmax以及SUVmean相關(guān)系數(shù)為-0.19及-0.35，P值為0.42及0.13，無(wú)相關(guān)性，這點(diǎn)和Han等[13]的研究相似，根據(jù)其報(bào)道，SUV 和 ADC 的相關(guān)系數(shù)為-0.229，P值為0.192，但其研究基于獨(dú)立的PET和 MR 成像在分機(jī)分時(shí)段測(cè)量獲得數(shù)據(jù)。頭頸部鱗癌細(xì)胞增殖異?；钴S，其分裂數(shù)增加，腫瘤細(xì)胞密度也有所增加，同時(shí)增殖活躍帶來(lái)的葡萄糖代謝也有所升高，因此ADC和SUV的變化可能有相似趨勢(shì)[14]。根據(jù)本研究相關(guān)性分析，ADC和SUV無(wú)相關(guān)性，兩者可以相互補(bǔ)充，更好地提示腫瘤的分化特征。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，由Logistic回歸預(yù)測(cè)模型計(jì)算的PET/MR多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用參數(shù)預(yù)測(cè)腫瘤的病理分化的曲線下面積為0.84，高于PET和ADC 的獨(dú)立診斷，提示PET/MR聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)效能更好，可以更有效地輔助臨床治療決策并提示預(yù)后。

本研究包括兩個(gè)SUV測(cè)量值：(1)SUVmax：為ROI所有體素中 SUV最大值。SUVmax不受測(cè)量方法和ROI形狀的影響，可重復(fù)性較好，但其很容易受到放射性計(jì)數(shù)噪聲的干擾[15]。(2)SUVmean：根據(jù)后處理軟件自動(dòng)獲得，定義為整個(gè) ROI 中 SUV 分布的42%等高線輪廓線范圍內(nèi)的 SUV 平均值。目前研究多數(shù)認(rèn)為SUVmean可以避免放射性計(jì)數(shù)噪聲[15]。本研究比較 SUVmax、SUVmean在不同分化程度的腫瘤組之間分布差異更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)既往文獻(xiàn)的分析，腫瘤的快速生長(zhǎng)和活躍增殖可以引起葡萄糖攝入增加，因此，高分化組病例放射性攝取下降，隨著腫瘤分化程度的降低，中-低分化組病例放射性攝取增加[16]。

DWI及ADC值可以反映生物體內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)并間接體現(xiàn)組織的細(xì)胞密度[17]。目前有關(guān)ADC對(duì)頭頸部鱗癌病理分化的診斷和預(yù)后的研究結(jié)果并不一致[18]。Yun等[19]的研究表明，ADC 值在高分化組和低分化組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是該研究也顯示 ADC 在不同分化組間分布的重疊較大，中分化和低分化組間的 ADC 分布無(wú)差異。另一項(xiàng)研究則表明在ADC界值為0.95×10-3mm2/s時(shí)，可以很好地區(qū)分頭頸部鱗癌的高分化與低分化組[20]。本研究ADC 值在高分化及中低分化腫瘤組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高分化組的ADCmean值相比較中-低分化組顯著增高。ROC曲線顯示依據(jù)ADC值對(duì)高分化及中-低分化腫瘤診斷有一定價(jià)值，但重疊范圍較大，其診斷敏感性和特異性分別為0.8和0.8。筆者推測(cè)，本研究以及既往文獻(xiàn)報(bào)道的不一致可能與鱗癌的異質(zhì)性有關(guān)。鱗癌組織內(nèi)易產(chǎn)生不同程度液化壞死，壞死組織具有容積效應(yīng)，可干擾腫瘤的ADC測(cè)量，這個(gè)推測(cè)在De等[21]的研究中也有討論。

本研究的局限性：(1)入組樣本量較小，因此無(wú)法對(duì)腫瘤體積、病變位置及不同 T 分期病例進(jìn)行分層分析討論。(2)本研究?jī)H對(duì)病理診斷進(jìn)行高分化及中低分化的分類，沒有定量的病理學(xué)分級(jí)指標(biāo)與PET/MR參數(shù)做相關(guān)性分析。

綜上，本研究顯示基于18F FDG PET/MR獲得的參數(shù)ADCmean、SUVmax和SUVmean在HNSCC高分化及中-低分化組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比較PET和MR的各參數(shù)獨(dú)立預(yù)測(cè)病理分化程度，多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用可以更有效地提高頭頸部鱗癌病理分化程度的預(yù)測(cè)效能。

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