丁淑萍 高榮 于曉陽

NSAIDs是指一類通過抑制環(huán)氧合酶 (cyclooxygenase, COX),阻斷花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝, 減少前列腺素(prostaglandin, PG)生成來發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的非類固醇藥物, 在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性疾病及多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解［1］。長期大劑量使用NSAIDs可導(dǎo)致胃腸道、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)損害、心血管不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)等副作用, 接受NSAIDs治療的患者中, 71%的患者有小腸黏膜受損［2］。本院臨床藥師參與患者臨床藥物治療時發(fā)現(xiàn), 目前針對骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎需要長期服用NSAIDs的患者, 臨床通常采用兩種治療方案,一種是使用洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑；另一種是使用塞來昔布。為驗證兩種方案的安全性, 為臨床治療藥物選擇提供依據(jù),作者進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱某三甲醫(yī)院2015年1～10月應(yīng)用塞來昔布或洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑進(jìn)行抗炎治療的267例骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者病歷。其中應(yīng)用塞來昔布治療的患者122例, 應(yīng)用洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑治療的患者145例。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并且定期使用NSAIDs治療的患者。②年齡≥60歲并且沒有胃十二指腸潰瘍史和胃腸道出血的患者。③年齡18～59歲,有胃十二指腸潰瘍但胃腸道出血史＞90 d的患者。④已經(jīng)確定消除幽門螺桿菌感染或幽門螺桿菌測試陰性的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時使用抗血小板或抗凝藥物的患者。②患有缺血性心臟病、心臟衰竭、外周動脈疾病、腦血管疾病、胃腸道出血的患者。③患有全身胃腸道疾病、腐蝕性食管炎、胃幽門梗阻、＜90 d的活躍的胃十二指腸潰瘍患者。④有酒精和藥物濫用史的患者。⑤對洛索洛芬過敏的患者。⑥血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度超過正常上限1.5倍的患者。⑦血清肌酐濃度超過正常上限1.2倍的患者。⑧研究期間除了使用NSAIDs或抗?jié)兊乃幬锿? 還使用了細(xì)胞毒性藥物、鋰、鐵補充劑的患者。⑨任何使用其他藥物低于80%或高于120%標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者。

1.3 方法和步驟 按照“1.2”項的標(biāo)準(zhǔn)對267例患者進(jìn)行篩選, 排除162例不符合標(biāo)準(zhǔn)和1例因肺部嚴(yán)重感染而死亡男性患者后, 第2次篩選再次排除了1例因出現(xiàn)腹瀉停用塞來昔布, 1例因出現(xiàn)過敏癥狀停用洛索洛芬和2例因使用洛索洛芬疼痛不能緩解改用美洛昔康, 共4例早期停藥患者。通過篩選的患者中, 最終應(yīng)用塞來昔布的實驗組51例, 應(yīng)用洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑的對照組49例。見圖1。篩選入組的實驗組與對照組患者性別、年齡、病程及用藥時間等一般資料比較, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

圖1 患者入組篩選流程圖

表1 篩選入組的兩組患者一般資料比較

表1 篩選入組的兩組患者一般資料比較

注：與對照組比較, aP＞0.05

指標(biāo) 實驗組(n=52) 對照組(n=52)性別 (男/女) 15/37a 9/43平均年齡(歲) 64.6±10.5a 61.7±11.8平均病程(年) 7.04±7.34a 7.81±6.48平均用藥時間(d) 10±3a 9±3

提取兩組患者的實驗室檢驗結(jié)果和病歷信息, 對兩組患者的既往消化性潰瘍病史、心血管病史及Hb(hemoglobin)水平等方面進(jìn)行對照分析。重點關(guān)注臨床上發(fā)生在整個胃腸道的明顯不良反應(yīng)［3］, 對重度貧血的判定是Hb下降值≥20 g/L,或者血細(xì)胞壓積降低至少10個百分點［4］。篩選入組的兩組患者合并癥情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 篩選入組的兩組患者合并癥分析(n)

1.4 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組不良反應(yīng)(Hb降低、DVT/PE發(fā)生風(fēng)險、肌酐升高、心血管不良反應(yīng)、其他等)發(fā)生情況, DVT/PE風(fēng)險通過Wells等建立的加拿大評分系統(tǒng)預(yù)測法評定［5］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

整理研究記錄發(fā)現(xiàn), 最終實驗組有10例患者出現(xiàn)Hb下降(1例下降至標(biāo)準(zhǔn)值以下), 其中下降值在1～5 g/L的患者有4例；6～10 g/L的患者有3例；11～20 g/L的患者有3例。對照組有17例患者出現(xiàn)Hb下降(有4例下降至標(biāo)準(zhǔn)值以下),其中下降值在1～5 g/L的患者有7例；6～10 g/L的患者有5例；11～20 g/L的患者有3例且全部超過15 g/L；Hb下降20 g/L或更多的患者有2例, 均在對照組。有36例患者被認(rèn)定存在DVT/PE風(fēng)險, 其中實驗組有21例, 對照組有15例。對照組出現(xiàn)了2例肌酐升高的患者, 升高值分別為9 mol/L和14 mol/L。出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)事件的有7例, 實驗組有2例(1例為突發(fā)心前區(qū)疼痛, 1例為心律失常), 對照組有5例(2例為竇性心律不齊, 3例為心律失常)。其他不良反應(yīng)實驗組有3例(包括1例腹痛), 對照組有6例(包括2例輕度貧血)。實驗組Hb降低、肌酐升高、心血管不良反應(yīng)、其他不良反應(yīng)比例均低于對照組, DVT/PE發(fā)生風(fēng)險比例高于對照組, 但兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(%)

3 討論

NSAIDs具有消炎、止痛、抗凝等作用, 臨床應(yīng)用廣泛。隨著其在臨床的大量應(yīng)用, 胃腸道副作用日益凸顯, 包括引起NSAIDs相關(guān)性潰瘍以及潰瘍出血, 甚至威脅服藥者的生命安全［6］。因此, NSAIDs致胃腸黏膜損傷的不良反應(yīng)越來越引起醫(yī)學(xué)界的重視。NSAIDs對胃腸黏膜的損傷機(jī)制可能與其可抑制環(huán)氧化酶(COX)-1的活性, 減少黏膜前列腺素的合成, 導(dǎo)致胃黏膜屏障變?。?,8］和血小板功能下降, 使黏膜對胃酸、膽鹽和消化酶損傷的易感性增加有關(guān)。同時血栓素A2的生成減少, 血小板的聚集功能下降, 出血時間延長, 也易引起黏膜受損出血［9］。除上述因素外, 原有消化性潰瘍、飲酒、吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)、飲咖啡(誘導(dǎo)鹽酸分泌)和酸性飲料(降低pH)、同時使用皮質(zhì)激素或用華法林抗凝者均是導(dǎo)致NSAIDs誘發(fā)消化道出血的危險因素［10］。

有臨床研究表明, 既往有消化性潰瘍史的患者服用NSAIDs出現(xiàn)潰瘍不良反應(yīng)的幾率增加［11］, 但既往消化道潰瘍或出血史在兩組出血患者中比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這可能與明確有潰瘍病史的患者往往慎用NSAIDs,由于NSAIDs的強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用, NSAIDs誘發(fā)的上消化道潰瘍或出血常為無痛性, 消化道癥狀不明顯, 多以嚴(yán)重出血為首發(fā)癥狀, 使得許多潰瘍早期并未診斷等原因有關(guān)［12］。糞便檢驗是檢驗工作中比較普遍的一個項目, 在消化道惡性腫瘤的篩選以及慢性消化道出血的臨床診斷中可以發(fā)揮重要作用［13］。但在本次查找病例過程中發(fā)現(xiàn)有很多患者沒有進(jìn)行糞便隱血試驗, 極易發(fā)生漏診。相關(guān)資料統(tǒng)計結(jié)果顯示, 外觀性狀正常糞便的隱血陽性率有時甚至?xí)^常規(guī)檢測陽性率, 原因在于消化道潰瘍或者出血患者早期并不會出現(xiàn)明顯癥狀, 但是消化性潰瘍活動后糞便就會隨之發(fā)生病理改變,糞便外觀以及形狀對于陽性的檢出沒有太大影響［14］。因此,為了避免長期服用NSAIDs的患者消化道潰瘍或出血的漏診、誤診情況的出現(xiàn), 臨床進(jìn)行隱血試驗是十分必要的。

在患有骨性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且未使用抗血小板和抗凝藥物的患者群體中, 服用NSAIDs發(fā)生胃腸道的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在隱秘的胃腸道失血, 上消化道隱秘出血可引起患者Hb的大幅降低。本研究數(shù)據(jù)顯示, 應(yīng)用洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑的患者發(fā)生Hb降低的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過應(yīng)用塞來昔布的患者, 該結(jié)果證實了研究前預(yù)測的患者胃腸道風(fēng)險的假設(shè)。但該研究納入的病例數(shù)量有限, 導(dǎo)致研究結(jié)果有一定的局限性, 臨床應(yīng)用NSAIDs時應(yīng)結(jié)合患者實際情況, 選擇個體化的治療方案。對照組有肌酐升高的情況, 在心血管不良反應(yīng)方面多于實驗組。以上回顧性分析表明, 臨床在治療骨性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時, 與應(yīng)用洛索洛芬聯(lián)合雷貝拉唑相比, 應(yīng)用塞來昔布的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低, 安全性更高。

臨床藥師作為醫(yī)療工作中治療團(tuán)隊成員之一, 擁有扎實的藥學(xué)專業(yè)知識, 具有一定的臨床專業(yè)知識與技能, 直接參與臨床用藥, 發(fā)現(xiàn)、解決、預(yù)防潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問題,在工作中應(yīng)堅持發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)技術(shù)在藥物治療中的作用。臨床藥師在查房過程中應(yīng)及時全面地掌握患者的疾病信息和治療情況, 如有需要可根據(jù)本院患者情況查閱資料, 進(jìn)行回顧性分析, 為臨床藥物選擇提供證據(jù)支持, 與醫(yī)師、護(hù)士等共同保護(hù)患者用藥權(quán)益, 促進(jìn)藥物合理使用, 保障藥物在臨床使用過程中安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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