彭麗丹 劉宇 李京紅 王夢涵 盧宏

自身免疫性腦炎是一種與神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體和突觸蛋白抗體相關(guān)的自身免疫性疾病，其靶位是參與突觸傳遞和神經(jīng)元興奮的蛋白質(zhì)和受體。近年來已發(fā)現(xiàn)10余種新型細(xì)胞外抗體，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)抗體等[1-2]。LGI1和Caspr2抗體引起的疾病既往被歸因于電壓門控鉀通道(antibodies against voltage-gated potassium channels， VGKCs)抗體，2010年Irani等[1]和Lai等[2]發(fā)現(xiàn)致病性抗體并非針對VGKC本身，而是其亞基相關(guān)蛋白LGI1和Caspr2。遂將LGI1抗體、Caspr2抗體、VGKC抗體三種統(tǒng)稱為VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體，并將其所引起的疾病依據(jù)患者體內(nèi)抗體不同被分為LGI1抗體陽性、Caspr2抗體陽性，VGKC抗體陽性但LGI1、Caspr2抗體均陰性患者三個(gè)亞類。目前VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體的自身免疫性腦炎，尤其是Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎，國內(nèi)報(bào)道相對較少。本文通過回顧性分析作者醫(yī)院收治的14例VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體陽性的自身免疫性腦炎患者，包括LGI1抗體腦炎13例、Caspr2抗體腦炎1例，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)，期望有助于加強(qiáng)臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1觀察對象收集2015-11—2017-09期間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體陽性的自身免疫性邊緣葉腦炎患者14例，包括LGI1抗體陽性患者13例、Caspr2抗體陽性患者1例的臨床資料。所有患者均符合2016年柳葉刀神經(jīng)病學(xué)雜志提出的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：(1)亞急性起病(3個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展)，提示邊緣系統(tǒng)受累的癥狀，如記憶障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀；(2)T2加權(quán)FLAIR像表現(xiàn)為大腦雙側(cè)局限于內(nèi)側(cè)顳葉的異常信號，或腦FDG-PET提示內(nèi)側(cè)顳葉高代謝；(3)腦脊液細(xì)胞數(shù)增多(白細(xì)胞數(shù)>5/mm3)或EEG顯示顳葉癇性放電或慢波；(4)排除其他可能病因。如果不具備上述(1)～(3)中的其中一條，但具有抗神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體陽性，并可排除其他可能的病因者，亦可直接確診為自身免疫性腦炎。

1.2方法所有患者均隨訪至隨訪至2017年10月?；仡櫺苑治?4例患者的臨床資料，主要包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。

于治療前后采用改良Rankin評分(mRS)對患者進(jìn)行神經(jīng)功能評估，治療后評分≤2分為轉(zhuǎn)歸良好。

2 結(jié)果

2.1一般資料分析14例患者部分資料見表1。14例患者均為男性，年齡48～69歲，平均(61.3±6.7)歲，起病至確診時(shí)間23～93 d，起病至確診中位時(shí)間39.5 d，四分位數(shù)間距11 d。其中有高血壓病史5例(L1、L2、L7、L9、L10)，糖尿病史2例(L3、L5)，頭部外傷史2例L8、L12，余既往史無特殊。

2.2臨床特點(diǎn)14例患者均為亞急性起病(病程<3個(gè)月)，其中3例(L1、L2、L13)以勞累、1例(L4)以情緒激動為誘因。有前驅(qū)癥狀者4例，均發(fā)生于起病前2～5個(gè)月，3例表現(xiàn)為陣發(fā)性頭暈、心慌、納差等非特異性癥狀，1例表現(xiàn)為嚴(yán)重的發(fā)作性心動過緩需行心臟起搏器植入術(shù)。以邊緣系統(tǒng)癥狀起病10例(以癲癇發(fā)作起病6例，認(rèn)知障礙起病3例，精神行為異常起病1例)，以面臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)起病2例，以低鈉血癥，四肢無力、肌肉不自主跳動起病各1例。13例(93%)患者病程中至少出現(xiàn)癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、精神癥狀中的1項(xiàng)，其中12例患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力、定向力減退及反應(yīng)遲鈍；8例出現(xiàn)癲癇發(fā)作；6例出現(xiàn)精神行為異常(胡言亂語5例，行為異常2例，幻覺1例)。10例有睡眠障礙(失眠、睡眠增多)。8例患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，其中6例出現(xiàn)心律失常(竇性心動過速3例，心動過緩2例，房性/室性早搏4例)，2例出現(xiàn)嚴(yán)重便秘并發(fā)生腸梗阻，2例表現(xiàn)為多汗。入院時(shí)mRS 3～5分12例，2分2例。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1血清學(xué)及腦脊液檢查：6例患者出現(xiàn)低鈉血癥。2例合并其他自身抗體異?！睱5抗甲狀腺過氧化物酶抗體87.71 IU/mL(正常參考值 0～34 IU/mL)，抗甲狀腺球蛋白抗體329.40 IU/mL(正常參考值0～115 IU/mL)，甲狀腺球蛋白0.11 μg/L(正常參考值3.5～77.0 μg/L)；L8甲狀腺球蛋白0.11 μg/L〕。

除L3患者拒絕外，余13例均行腰椎穿刺術(shù)。其中2例顱壓輕度升高(190 mmH2O、220 mmH2O)，1例白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高(8×106/L)，7例蛋白輕度升高〔0.49～0.84 g/L，正常值(0.15～0.45)g/L〕，5例淋巴細(xì)胞比例輕度增高(72%～80%，正常參考值60%～70%)。6例行腦脊液副腫瘤抗體檢查，其中1例抗-PNMA2(Ma/Ta)可疑陽性(±)；7例查腦脊液電泳均為陰性。14例患者中13例行腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(間接免疫熒光法)、4例行血清檢測，其中例C1為Caspr2抗體陽性(腦脊液)，余均為LGI1抗體陽性，3例腦脊液和血清LGI1抗體均陽性，1例僅檢測血清，血清LGI1抗體陽性，余9例腦脊液LGI1抗體陽性。3例患者血腫瘤標(biāo)志物輕度異常，例L4總前列腺特異性抗原2.420 ng/mL；游離前列腺特異抗原0.36 ng/mL；例L11神經(jīng)元特異性烯醇化酶46.11 ng/nL(正常參考值0～25 ng/nL)，例L12非小細(xì)胞肺癌抗原3.85 ng/mL(正常參考值0.1～3.3 ng/mL)，鐵蛋白615.60 ng/mL(正常值30～400 ng/mL)。

表1 14例VGKC復(fù)合物抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者部分資料比較

注：患者均為男性；激素：糖皮質(zhì)激素的簡稱，后文同；丙種球蛋白劑量及用法：按0.4 g·(kg·d)連續(xù)靜脈滴注5 d；激素劑量及用法：甲潑尼龍500mg靜脈滴注5 d遞減至停用；小劑量激素劑量及用法：甲潑尼龍80mg靜脈滴注5 d遞減至停用；mRS評分≤2分為轉(zhuǎn)歸良好；a輕、中、重彌指輕、中、重度彌漫性慢波

2.3.2影像學(xué)檢查：除例L11因植入心臟起搏器未行頭MRI，余均行頭MRI檢查：其中3例異常，L1表現(xiàn)為右側(cè)顳葉及海馬、右側(cè)基底節(jié)異常信號(圖1)，2例(L3、L4)表現(xiàn)為基底節(jié)異常信號；5例行增強(qiáng)MRI，L1見可見右側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀強(qiáng)化影，余均未見明顯強(qiáng)化。所有患者均行胸部CT、腹部CT或彩超、睪丸超聲，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)表現(xiàn)。2例行PET-CT，其中1例示右側(cè)尾狀核頭部及蒼白球代謝減低，1例腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常。所有患者均行腦電圖(EEG)檢查，5例表現(xiàn)為不同程度的彌漫性慢波，L7為輕度，L2、L8、C1為中度，L6為重度。

圖 1 例L1患者的頭MRI表現(xiàn)：患者頭T2 FLAIR像顯示右側(cè)海馬(A)、右側(cè)基底節(jié)區(qū)(B)高信號， T1增強(qiáng)像(C)顯示右側(cè)基底節(jié)區(qū)片狀強(qiáng)化影

2.4治療及隨訪具體見表1。14例患者中，5例使用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，7例單用激素、2例單用丙種球蛋白治療，并對合并癲癇、高級智能障礙的患者進(jìn)行對癥處理，營養(yǎng)支持治療等。

隨訪結(jié)果：14例患者中，10例患者預(yù)后良好，mRS評分1～2分，無癥狀或輕度智能減退，生活可自理；4例預(yù)后不良，mRS評分3分，仍存在不同程度認(rèn)知障礙，可行走，生活不能自理，其中例L6于首次因記憶力減退、發(fā)作性抽搐伴意識喪失2個(gè)月于作者醫(yī)院診為LGI1腦炎后，予以丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)連續(xù)靜脈滴注5 d，甲潑尼龍500 mg靜脈滴注5 d遞減至停用，僅遺留輕微反應(yīng)遲鈍、記憶力輕度減退，首次發(fā)病6個(gè)月后復(fù)發(fā)，癥狀基本同前，再次采用上述免疫治療后患者癲癇未再發(fā)作，認(rèn)知障礙改善不明顯，mRS評分3分，預(yù)后不良。

3 討論

3.1病因及發(fā)病機(jī)制VGKC復(fù)合物抗體于1995年被Shillito等首次報(bào)道，見于獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直患者體內(nèi)[5]。隨后研究發(fā)現(xiàn)該患者的致病性抗體并非針對VGKC本身，而是針對其相關(guān)蛋白LGI1和Caspr2。LGI1是一種神經(jīng)元分泌蛋白，它和突觸前去整合素金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)11、ADAM23及突觸后ADAM22一同構(gòu)成跨突觸復(fù)合物，在神經(jīng)元興奮的突觸間傳遞發(fā)揮作用[6]。LGI1抗體的致病機(jī)制尚不明確。有研究表明在大鼠海馬神經(jīng)元中，LGI1抗體可通過作用于LGI1的表位及亮氨酸重復(fù)域，抑制LGI1和ADAM22或ADAM23之間的配體-受體相互作用，導(dǎo)致體內(nèi)突觸間α-氨基-3 羥基-5 甲基-4 異惡唑受體(AMPAR)蛋白聚集減少，而LGI1腦炎患者癲癇發(fā)作的主要原因即為抑制性神經(jīng)元中AMPARs的降低[7-8]。Caspr2是軸突蛋白Ⅳ超家族的一種細(xì)胞黏附分子，它和接觸蛋白2(ontactin-2)共同構(gòu)成跨突觸復(fù)合物，介導(dǎo)KV1.1 和KV1.2 VGKCs在有髓軸突的近節(jié)側(cè)區(qū)的聚集。Caspr2還廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)元，連接突觸前膜的接觸蛋白2和突觸后膜的橋尾蛋白(gephyrin)，可能作為突觸網(wǎng)絡(luò)形成中的細(xì)胞識別分子發(fā)揮重要作用[9]。Caspr2抗體可能通過抑制Caspr2的功能或阻止蛋白間的相互作用產(chǎn)生致病性。

3.2臨床特點(diǎn)僅VGKC復(fù)合物抗體陽性是否能作為疾病的標(biāo)志物尚不明確，盡管LGI1和Caspr2抗體分別可引起不同的臨床綜合征[10]。既往多報(bào)道LGI1、Caspr2抗體多見于中老年男性[11-15]，也有女性稍多的報(bào)道[16]。本組患者均為男性。兒童體內(nèi)LGI1、Caspr2抗體罕見，因此并不建議對癲癇或腦炎的兒童常規(guī)進(jìn)行抗體篩查[11]，這與NMDA受體腦炎主要累及青少年患者不同。Gadoth等[14]認(rèn)為本病中較大年齡與中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及相關(guān)。他們通過觀察256例LGI1/Caspr2抗體陽性的患者發(fā)現(xiàn)，50歲以上的患者中91%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，而低于50歲患者中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)僅為54%。本研究中14例患者均為中老年男性，其中大于50歲13例，除1例僅表現(xiàn)為FBDS外，余12例(92%)均有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)(癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能減退、精神行為異常等)，與上述報(bào)道基本相符。

LGI1抗體腦炎主要表現(xiàn)為典型邊緣葉腦炎(癲癇發(fā)作，記憶、行為改變，空間定向力障礙等)，常伴FBDS、低鈉血癥。FBDS是LGI1腦炎的特征表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為一側(cè)面部和上肢(或下肢)的不自主收縮，持續(xù)約數(shù)秒鐘，每天可發(fā)作100余次，常發(fā)生于認(rèn)知障礙之前[17]，抗癲癇藥物對其療效不佳，免疫治療可能有效。低鈉血癥是LGI1腦炎的另一重要表現(xiàn)，本組14例患者中6例患者出現(xiàn)低鈉血癥，對癥治療效果欠佳，經(jīng)免疫治療后好轉(zhuǎn)。因此對于無明顯誘因出現(xiàn)頑固性低鈉血癥的患者，應(yīng)考慮LGI1抗體腦炎可能。

Caspr2抗體疾病主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎和Morvan 綜合征，約77%患者至少有以下核心癥狀的三種：大腦癥狀(認(rèn)知障礙、癲癇)，小腦癥狀，周圍神經(jīng)興奮性增高，自主神經(jīng)功能損害，失眠，神經(jīng)性疼痛，體重減輕[12]。此類疾病較為罕見，目前全球共報(bào)道約150～200例患者[11]。本組資料中有1例作者醫(yī)院診斷的Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者，表現(xiàn)為亞急性起病的全身無力、肉跳，記憶力減退，伴竇性心動過速、嚴(yán)重便秘、焦慮、失眠，查腦脊液Caspr2抗體陽性，為上述觀點(diǎn)提供了更多的臨床資料。

LGI1/Caspr2抗體腦炎的自主神經(jīng)功能損害癥狀包括胃排空異常(早飽、惡心、便秘)、多汗、心律失常、血壓變化等[12，14]。本組8例患者(57%)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，提示這在本病中并不少見。本組例L11起病前因暈厥3次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心動過緩，行心臟起搏器植入術(shù)后好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后出現(xiàn)癲癇發(fā)作、答非所問、意識錯(cuò)亂、近記憶力減退等，作者醫(yī)院查腦脊液LGI1抗體陽性，診斷為抗LGI1抗體自身免疫性腦炎。Naasan等[18]和Nilsson等[19]分別于2014、2015年先后報(bào)道了類似現(xiàn)象，這在其他類型自身免疫性腦炎中較為罕見。Naasan等認(rèn)為發(fā)作性心動過緩是一種繼發(fā)于顳葉、島葉病變的癇性發(fā)作，可能定位于島葉、顳葉及大腦皮層中調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能的區(qū)域，是LGI1抗體腦炎的一個(gè)顯著的前驅(qū)癥狀等[18]。

3.3實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查多為正常。腦脊液檢查可見細(xì)胞數(shù)和蛋白輕度升高，大多患者腦脊液檢查并無特殊表現(xiàn)。頭MRI典型表現(xiàn)多為內(nèi)側(cè)顳葉、海馬高信號，既往報(bào)道發(fā)生率不一，本組僅1例出現(xiàn)上述典型改變。尚有報(bào)道顯示氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(F-18-FDG-PET)和動態(tài)自旋標(biāo)記(ASL)磁共振序列可發(fā)現(xiàn)伴癲癇發(fā)作的LGI1腦炎患者海馬和杏仁核高代謝/超灌注[20]，其敏感性和特異性仍需后續(xù)大樣本臨床研究來加以明確。另有研究顯示約一半患者出現(xiàn)腦電圖改變，多表現(xiàn)為癇性放電或局灶性慢波[11]，加做蝶骨電極可能提高陽性率。LGI1/Caspr2抗體檢查對確診幫助較大，建議對亞急性起病，表現(xiàn)為邊緣葉腦炎癥狀和(或)肌肉顫搐、不明原因自主神經(jīng)功能損害癥狀的中老年男性患者早期進(jìn)行相關(guān)抗體檢查。本病較少伴發(fā)腫瘤[13，16]，LGI1、Caspr2抗體陽性患者腫瘤發(fā)生率分別為13%、20%，LGI1、Caspr2抗體雙陽性患者則為44%，多為胸腺瘤[14]。本組患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，這與既往報(bào)道一致。

3.4治療和預(yù)后早期診斷對治療和預(yù)后較為有利。目前認(rèn)為一線治療方案為靜脈注射丙種球蛋白、類固醇激素、二者聯(lián)用或血漿置換，二線方案為環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗，伴發(fā)腫瘤者應(yīng)積極進(jìn)行腫瘤相關(guān)治療。LGI1、Caspr2抗體腦炎患者均可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為35%、25%[12，15]，復(fù)發(fā)后再次免疫治療療效尚不明確。

綜上所述，VGKC相關(guān)抗體的自身免疫性腦炎是一種亞急性起病，中老年男性多見，表現(xiàn)為邊緣葉腦炎(癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、精神癥狀)和(或)肌肉顫搐、不明原因自主神經(jīng)功能損害的可治性疾病，免疫治療有效，可復(fù)發(fā)。該病目前仍較為少見，臨床應(yīng)予關(guān)注。

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