張恭孝，楊榮華，孟憲鋒

(泰山醫(yī)學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，山東 泰安 271016)

中藥制藥一般包括提取、濃縮、純化、干燥和制劑等，其中提取液的濃縮是現(xiàn)代中藥制藥的關(guān)鍵單元操作之一[1-3]。目前我國(guó)中藥提取液的濃縮普遍采用蒸發(fā)濃縮工藝，該工藝不但耗時(shí)長(zhǎng)、能耗高，而且由于溫度相對(duì)較高，對(duì)熱敏性中藥的產(chǎn)品質(zhì)量影響明顯，同時(shí)還會(huì)造成中藥有效成分的損失或變質(zhì)，嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量及藥效，如何解決中藥提取液的濃縮問題成為中藥制藥的關(guān)鍵。

微濾又稱微孔過濾，是依托材料科學(xué)發(fā)展起來的膜分離技術(shù)，借助多孔材料的攔截能力，以物理截留的方式去除液體中一定粒徑大小的雜質(zhì)顆粒[4-6]。膜蒸餾是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一種采用疏水性微孔膜的分離技術(shù)，它以膜兩側(cè)溫差引起的水蒸氣壓力差作為傳質(zhì)推動(dòng)力；同其他膜分離方式相比，膜蒸餾可以在低溫常壓下得到更高的分離能力以及更少的膜堵塞，在濃縮熱敏性和高滲透壓的溶液時(shí)具有廣闊的應(yīng)用前景[7-8]。蔡宇等[9]在益母草提取液的真空膜蒸餾濃縮研究中指出，益母草提取液從3%濃縮到10%的過程中，透過液中沒有發(fā)現(xiàn)益母草的有效成分；李建梅等[10]在真空膜蒸餾法濃縮益母草及赤芍提取液的實(shí)驗(yàn)研究中指出，中藥有效成分的截留率為100%，且具有效率高、耗能少、操作方便等優(yōu)點(diǎn)；這些研究表明將真空膜蒸餾技術(shù)應(yīng)用于中藥提取液的濃縮是可行的。

中藥提取液中含有的雜質(zhì)成分通常是大分子物質(zhì)，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂和色素等[11]，這些雜質(zhì)一旦在制備過程中不被去除干凈，制劑經(jīng)放置一段時(shí)間，會(huì)產(chǎn)生色澤發(fā)深、混濁、沉淀，使藥品澄明度不合格等[12]。國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者對(duì)微濾、膜蒸餾技術(shù)從不同的角度進(jìn)行了研究，取得了較多研究成果[13-16]。本文在前人研究的基礎(chǔ)上，借助微濾-膜蒸餾技術(shù)分離，探討中藥提取液提純、濃縮的生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)中藥提取液濃縮過程中既能提高分離、濃縮效果，又減少有效成分損失的目的，為解決中藥提取液濃縮過程中常見的有效成分損失或藥品質(zhì)量下降這一問題提供生產(chǎn)依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

中藥提取液(由中藥處方水提而成：桑葉10g、菊花10g、桔梗10g、連翅10g、杏仁10g、炙甘草6g、薄荷10g、蘆根15g、前胡10g)；中空纖維絲為PVDF疏水膜(天津工業(yè)大學(xué))，采用內(nèi)徑D=14.0mm的不銹鋼管為組件殼體，膜絲有效長(zhǎng)度L=21cm；ACQ-009型空氣壓縮機(jī)，廣東博宇事業(yè)有限公司；LZB-3玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)，江陰市科達(dá)儀表廠；B700-600M型蠕動(dòng)恒流泵，保定蘭格恒流泵有限公司；90-4數(shù)顯控溫磁力攪拌器，上海振榮科學(xué)技術(shù)有限公司；ARDll0型精密稱重儀器，上海澳豪斯國(guó)際貿(mào)易有限公司生產(chǎn)；601-A型超級(jí)數(shù)顯恒溫水浴，上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；DTY-SA型超級(jí)智能恒溫循環(huán)器，北京德天佑科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)裝置

微濾實(shí)驗(yàn)裝置如圖1，膜蒸餾實(shí)驗(yàn)裝置圖2所示。

1-風(fēng)機(jī)；2-中藥提取液貯槽；3-中空纖維膜組件；4-蠕動(dòng)泵；5-補(bǔ)給藥液貯槽；6-磁力攪拌器；7-滲透液貯槽；8-電子天平

1-恒溫水?。?-中藥提取液貯槽；3-藥液泵；4-制冷機(jī)；5-純水泵；6-純水貯槽；7-電子天平；8-風(fēng)機(jī)；9-中空纖維膜組件；10-轉(zhuǎn)子流量計(jì)；11,12,13-閥門

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 微濾處理中藥提取液

中藥提取液(前期制備：桑葉10g、菊花10g、桔梗10g、連翅10g、杏仁10g、炙甘草6g、薄荷10g、蘆根15g、前胡10g，按照比例稱取，放入提取罐內(nèi)按要求煎煮提取后過濾，得到濾液)離心過濾后，按照?qǐng)D1微濾實(shí)驗(yàn)裝置流程，將中藥提取液置于貯槽2中，并由泵從貯槽5中不斷補(bǔ)給藥液,貯槽2中的藥液經(jīng)中空纖維膜組件微濾后由泵輸出到貯槽7中，所用微濾膜為聚偏氟乙烯中空纖維浸沒式膜組件，泵出口壓力為0.15MPa。

1.3.2 膜蒸餾濃縮中藥提取液

按照?qǐng)D2膜蒸餾實(shí)驗(yàn)裝置流程，打開冷凝器冷媒進(jìn)、出口閥門，用純水泵將純水從純水貯槽打入直接接觸膜蒸餾裝置并形成循環(huán)；將經(jīng)過微濾膜處理的中藥提取液置于恒溫水浴內(nèi)保持恒溫，控制槽內(nèi)物料溫度為55～60℃, 用藥液泵將提取液抽出, 送往中空纖維膜組件的殼程, 經(jīng)膜蒸餾后，中草藥濃縮液回流至進(jìn)料罐進(jìn)行循環(huán)濃縮，得到濃的中草藥液。水蒸氣透過內(nèi)襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜進(jìn)入透析側(cè)，并與冷凝水冷凝成產(chǎn)水回到冷水高位槽。藥液泵開啟一段時(shí)間后，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗中空纖維膜蒸餾組件，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔一定時(shí)間通入壓空。設(shè)計(jì)不同的濃縮比，觀察膜蒸餾提取液高位槽內(nèi)物料變化情況，及時(shí)停止中草藥提取液計(jì)量泵和冷水計(jì)量泵運(yùn)行。

1.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

采用高效液相色譜法，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。

1.4.1 濃縮比約為4時(shí)分析結(jié)果

濃縮比約為4時(shí)，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結(jié)果見表1。

表1 濃縮比4.31∶1時(shí)的有效成分保留率

1.4.2 濃縮比約為8時(shí)分析結(jié)果

濃縮比約為8時(shí)，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結(jié)果見表2。

表2 濃縮比7.94∶1時(shí)的有效成分保留率

2 中藥提取液濃縮生產(chǎn)工藝

2.1 中草藥煎煮提取

將桑葉、菊花、桔梗、連翅、杏仁、炙甘草、薄荷、蘆根、前胡，按照10∶10∶10∶10∶10∶6∶10∶15∶10比例稱取、備料。

中草藥煎煮提取在50L提取罐進(jìn)行。提取罐內(nèi)層材質(zhì)為306L不銹鋼，內(nèi)部進(jìn)行磨光處理，不留物料死角，夾套為Q235B碳鋼，外設(shè)保溫層，提取罐配置框式攪拌器，轉(zhuǎn)速83r/min。向提取罐加入去離子水，加入量為中草藥總量的6～10倍，打開提取罐夾套蒸汽閥門，將提取罐內(nèi)物料加熱到30～40℃，先保溫浸泡25～40min，再攪拌25～40min，然后在20～30min內(nèi)將提取罐內(nèi)物料加熱到90～95℃，繼續(xù)攪拌80～180min。用無油壓縮空氣將物料由提取罐壓到提取液過濾器，濾液放入濾液罐中；固體濾渣重新放入50L提取罐，向提取罐加入去離子水，加入量為中草藥總量的2～5倍，打開提取罐夾套蒸汽閥門，在10～20min內(nèi)將提取罐內(nèi)物料加熱到90～95℃，繼續(xù)攪拌60～100min。用無油壓縮空氣將物料由提取罐壓到提取液過濾器，濾液放入濾液罐中；固體濾渣用無油壓縮空氣干后，棄用。合并兩次濾液，備用。

2.2 中草藥煎煮提取液預(yù)處理

將中草藥提取液打入蒸餾罐(蒸餾罐內(nèi)層材質(zhì)為306L不銹鋼，內(nèi)部進(jìn)行磨光處理，不留物料死角)，打開蒸餾罐夾套蒸汽閥門，將蒸餾罐內(nèi)物料加熱到55～60℃，開啟水環(huán)式真空泵，進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為0.08～0.09MPa。蒸餾過程中及時(shí)開關(guān)蒸汽閥門控制蒸餾罐內(nèi)溫度40～50℃，真空度穩(wěn)定在0.08～0.09MPa。當(dāng)觀察到蒸餾罐內(nèi)物料減少為原來的約1/3時(shí)，關(guān)閉真空泵，蒸餾罐放空。打開蒸餾罐底部閥門，打開循環(huán)泵，將罐內(nèi)物料通過精密過濾器(設(shè)計(jì)過濾精度為0.2μm，濾芯為聚丙烯纏繞濾芯)，泵打循環(huán)20～30min。用精密過濾器過濾除去大分子物質(zhì)(如色素、糖類、樹脂、膠質(zhì)、機(jī)械雜質(zhì)、固體顆粒等)，以減少提取液對(duì)超濾膜的污染。將蒸餾罐內(nèi)物料放入中藥提取離心機(jī)進(jìn)行離心(離心機(jī)型號(hào)CWL50-M)，275083r/min的速度離心20～30m，in澄清離心液由導(dǎo)管進(jìn)入接收罐中，含微量固體的液體由另一導(dǎo)管進(jìn)入接收罐中，送入蒸餾罐回用。

2.3 微濾處理

用泵將離心分離后預(yù)處理的提取液打入微濾設(shè)備，所用微濾膜為聚偏氟乙烯中空纖維浸沒式膜組件，調(diào)整壓力為0.1～0.25MPa，將透過液打入膜蒸餾提取液高位槽，截留液送回經(jīng)過精密過濾器處理的過濾液中、離心繼續(xù)使用。

2.4 膜蒸餾處理

該系統(tǒng)包括如下設(shè)備：

(1)兩臺(tái)帶夾套的高位槽，一個(gè)使用蒸汽加熱(蒸汽壓力≤0.2 MPa，一個(gè)使用冷媒(溴化鋰機(jī)組提供的冷卻水，水溫≤17℃)降溫。

(2)兩臺(tái)小型計(jì)量泵，一臺(tái)計(jì)量中草藥離心液，一臺(tái)計(jì)量冷卻水。所用計(jì)量泵可調(diào)計(jì)量范圍：0～120L/h；壓力范圍：0～0.4MPa；驅(qū)動(dòng)方式：電機(jī)驅(qū)動(dòng)；控制方式：手動(dòng)。

(3)兩臺(tái)流量計(jì)，一臺(tái)計(jì)量中草藥離心液，一臺(tái)計(jì)量冷卻水。

(4)一臺(tái)冷卻器，使用冷媒(溴化鋰機(jī)組提供的冷卻水，水溫≤17℃)冷卻。殼程材質(zhì)為Q235B，所走介質(zhì)為走冷媒，管程材質(zhì)為316L不銹鋼，所走介質(zhì)為冷卻水。

(5)直接接觸膜蒸餾裝置，直接接觸膜蒸餾裝置中安裝有中空纖維膜蒸餾組件，中空纖維膜為內(nèi)襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜，使用的中空纖維膜孔徑為 0.05～0.4μm。

操作過程：打開冷凝器冷媒進(jìn)、出口閥門，用計(jì)量泵將冷水從冷水高位槽打入直接接觸膜蒸餾裝置并形成循環(huán)；將經(jīng)過微濾膜處理的中藥提取液加入中藥液高位槽，打開夾套蒸汽閥門，控制槽內(nèi)物料溫度為55～60℃，待溫度穩(wěn)定后，打開中藥液進(jìn)料閥，用計(jì)量泵向直接接觸膜蒸餾裝置打入料液；中草藥濃縮液回流至進(jìn)料罐進(jìn)行循環(huán)濃縮，得到濃的中草藥液。水蒸氣透過內(nèi)襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜進(jìn)入透析側(cè)，并與冷凝水冷凝成產(chǎn)水回到冷水高位槽。計(jì)量泵開啟20～40min后，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗中空纖維膜蒸餾組件，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔20～50min通入壓空，通入壓空時(shí)間10～15min。設(shè)計(jì)不同的濃縮比，觀察膜蒸餾提取液高位槽內(nèi)物料變化情況，及時(shí)停止中草藥提取液計(jì)量泵和冷水計(jì)量泵運(yùn)行。

2.5 結(jié)果分析

2.5.1 濃縮比約為12時(shí)分析結(jié)果

濃縮比約為12時(shí)，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結(jié)果見表3。

表3 濃縮比11.63∶1時(shí)的有效成分保留率

2.5.2 濃縮比約為16時(shí)分析結(jié)果

濃縮比約為16時(shí)，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結(jié)果見表4。

表4 濃縮比15.63∶1時(shí)的有效成分保留率

3 生產(chǎn)工藝技術(shù)創(chuàng)新

(1)中藥提取液在進(jìn)入微濾設(shè)備前，先用減壓蒸餾脫除部分水分，再用過濾精度為0.2μm微米的精密過濾器過濾除去大分子物質(zhì)(如色素、糖類、樹脂、膠質(zhì)、機(jī)械雜質(zhì)、固體顆粒等然后高速離心機(jī)分離去微小顆粒和其它大分子物質(zhì)，顯著減少了提取液對(duì)微濾膜的污染，增加了微濾膜的膜通量，增加了使用時(shí)間，設(shè)備清洗周期延長(zhǎng)。

高速離心機(jī)離心后含固體及大分子的液體、微濾后的截留液均予以充分利用，最大限度減少了有效成分的損失，提高了藥物的利用價(jià)值。

(2) 膜蒸餾濃縮過程中，隨著濃縮比的增大物料粘度增大，原來系統(tǒng)中低含量的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、膠質(zhì)物、樹脂、鞣質(zhì)濃度增加，有可能堵塞膜孔使膜通量下降，故在中空纖維膜蒸餾組件中藥濃縮液出口處安裝一臺(tái)過濾精度為≥0.1μm的精密過濾器及時(shí)濾除大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、膠質(zhì)物、樹脂、鞣質(zhì)，一方面保證了操作正常進(jìn)行，一方面，減少了膜污染增加了膜通量，使膜通量保持在較高的數(shù)值，一方面，減少了膜的更換和清洗次數(shù)，操作更簡(jiǎn)便。

(3)在常壓和較低溫度下下操作，完全避免了高溫對(duì)生物活性物質(zhì)破壞這一弊端，有效保留原物料體系中的生物活性物質(zhì)，提高有效成分保留率。

(4) 提高運(yùn)行狀態(tài)下的膜通量，維持工作狀態(tài)下膜通量在膜清水通量的 85%～90%以上，提高透過率；減少膜的更換和清洗次數(shù)，操作更簡(jiǎn)便。

(5)進(jìn)一步降低能耗、節(jié)約成本；膜蒸餾過程中熱側(cè)物料溫度為55～60℃，冷側(cè)為20℃左右，得到比電阻高于5萬歐姆的純水，操作溫度低，能耗低；

(6)膜蒸餾系統(tǒng)運(yùn)行中，為減少中空纖維膜蒸餾組件污染，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔20～50min通入壓空，通入壓空時(shí)間10～15min，這樣能夠維持工作狀態(tài)下膜通量在膜清水通量的 85%以上。

4 結(jié)論

(1)針對(duì)使用微濾-膜蒸餾技術(shù)濃縮中藥提取液的實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)裝置應(yīng)用研究，表明，微濾和膜蒸餾操作對(duì)減少溫度和濃度極化的影響、提高中藥有效成分保留率、保證濃縮液質(zhì)量等方面效果顯著。

(2)用浸沒式中空纖維膜組件進(jìn)行微濾實(shí)現(xiàn)提取液的固-液分離，用膜蒸餾進(jìn)行提取液的濃縮。這兩項(xiàng)在過程原理上不相同的分離技術(shù)在中藥提取液的處理中聯(lián)合使用，提高了中藥提取液的分離、濃縮效率。該工藝技術(shù)對(duì)中藥濃縮加工的現(xiàn)代化具有指導(dǎo)意義。

(3) 所用的中草藥配方，在設(shè)定的實(shí)驗(yàn)條件下，在常壓和較低溫度下操作，避免了高溫對(duì)藥物活性物質(zhì)破壞這一弊端，有效保留原物料體系中的藥物活性物質(zhì)，提高有效成分保留率，以菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量為依據(jù)，采用高效液相色譜跟蹤分析，在濃縮比達(dá)到16時(shí)，有效成分保留率為86%-89%；濃縮比達(dá)12時(shí)，有效成分保留率為88%～91%。

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