潘　峰，　周國鋒， 梁　斌，　鄭傳勝， 馮敢生

肝硬化門靜脈高壓癥食管胃底曲張靜脈破裂所致上消化道大出血，是肝硬化致死最主要原因［1-2］。經(jīng)皮肝穿刺胃曲張靜脈栓塞術（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）通過硬化栓塞胃底曲張靜脈實現(xiàn)止血［3］，而治療脾功能亢進（脾亢）的部分脾動脈栓塞術（PSE）［4］則通過減少脾靜脈血流降低門靜脈壓力，從而預防出血［5］。研究顯示PTVE聯(lián)合PSE治療肝硬化門靜脈高壓癥較之單純PTVE，具有較好的止血效果及預后［6-8］。本文回顧性對比分析肝硬化門靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂出血患者接受單純PTVE術、PTVE聯(lián)合PSE術治療的效果。現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1　臨床資料

收集2010年1月至2017年1月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院采用單純PTVE或PTVE＋PSE治療的肝硬化門靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂活動性出血患者臨床資料及截至2017年7月隨訪資料?；颊呷虢M標準：①突發(fā)嘔血及黑便（單次出血量＞500 mL）；②門靜脈CTV檢查可見明顯肝硬化表現(xiàn)，伴食管胃底曲張靜脈顯影；③無外科斷流、分流或脾臟切除術史，無內(nèi)鏡治療史，無經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS）手術史；④無惡性腫瘤病史。

最終入組56例，其中男37例，女19例，平均年齡（57.0±15.0）歲；首發(fā)出血 24例，再發(fā)出血 32例；肝功能Child-Pugh A級31例，B級17例，C級8例；肝硬化病因為慢性乙型肝炎40例，慢性丙型肝炎6例，乙醇性肝硬化5例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，自身免疫性、肝糖原累積癥、血吸蟲肝病各1例；術中栓塞曲張靜脈1支42例，2支8例，3支5例，4支1例。按手術方式分為PTVE組（22例）、PTVE聯(lián)合PSE組（34例）?；颊吲R床資料見表1。

1.2　手術適應證

PTVE術適應證：①術前急癥CTV（德國Siemens公司SOMATOM Definition雙源CT）檢查（掃描參數(shù)：120 kV，230 mAs）示門靜脈主干增寬，可見明顯曲張胃冠狀靜脈顯影，食管黏膜下如結腸、胃腔等明顯曲張靜脈顯影（圖1），無明顯胃-腎靜脈分流及胃靜脈瘤，無門靜脈血栓；②消化內(nèi)科、肝膽外科會診后考慮有內(nèi)鏡治療及外科手術禁忌；③實驗室檢查示凝血酶原時間（PT）延長＜6 s，活化部分凝血酶原時間（APTT）延長＜15 s，血小板（PLT）＞50×109/L；④Child-Pugh評分≤12分；⑤若術前PT延長＞6 s或PLT＜50×109/L，即予輸注血漿或冷沉淀PLT糾正凝血功能并達標。所有患者術前均簽署手術知情同意書。

表1　患者臨床資料及分組對比

1.3　介入治療方法

圖1　門靜脈CTV掃描軸位影像

手術在局部麻醉下進行，Acuson X300型彩色多普勒超聲儀（德國Siemens公司，5～10 MHz探頭）導引21 G Chiba針（美國Angiotech公司）穿刺肝門靜脈分支（僅1例穿刺脾靜脈），引入導絲，以同軸交換技術引入5 F鞘管及5 F Yashiro導管（日本Terumo公司），脾靜脈、腸系膜上靜脈造影（Artis Zee型血管造影系統(tǒng)，德國Siemens公司）明確曲張胃底靜脈開口；將導管置于胃底曲張靜脈起始段，注入無水乙醇（＜20 mL）破壞胃底及食管曲張靜脈床，置入相應直徑彈簧圈（美國Cook公司）徹底栓塞；復查造影提示胃底靜脈完全無對比劑顯影，即可拔除導管（圖2①～③），2枚3 mm×3 cm彈簧圈封閉肝實質(zhì)穿刺道并包扎創(chuàng)口。

圖2　PTVE聯(lián)合PSE術治療前后影像

PTVE術成功實施同時對PTVE聯(lián)合PSE組患者行PSE術。采用改良Seldinger技術穿刺一側股動脈，引入5 F Yashiro導管作脾動脈造影；置管脾動脈遠端并注入適量350～560 μm聚乙烯醇（PVA，美國Cook公司）進行栓塞，復查造影提示50%～70%脾臟實質(zhì)無顯影［9］后拔管（圖 2④⑤），加壓包扎股動脈創(chuàng)口。

1.4　對比與隨訪

對比PTVE組和PTVE聯(lián)合PSE組手術止血療效、術后并發(fā)癥，隨訪觀察兩組再發(fā)門靜脈高壓性消化道出血、無事件生存時間（EFS）。

1.5　統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件作統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料組間對比用χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5則用Fisher精確概率檢驗；計量資料組間對比用獨立樣本Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗、配對Wilcoxon非參數(shù)檢驗，以均數(shù)±標準差（±s）表示；生存分析用 Log-Rank分析及Cox回歸分析。一類錯誤概率定為0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。針對兩組可能存在的偏倚因素進行Cox回歸分析，判斷術后再發(fā)出血可能的危險因素。

2　結果

2.1　組間臨床資料比較

表1中數(shù)據(jù)顯示，PTVE聯(lián)合PSE組Child-Pugh評分顯著低于 PTVE組（P＜0.001），PTVE組 ALB水平顯著低于PTVE聯(lián)合PSE組（P＜0.001）。術后復查顯示PTVE聯(lián)合PSE組WBC、PLT水平顯著高于 PTVE 組（P＝0.002，P＝0.032），Wilcoxon 分析表明PTVE聯(lián)合PSE組術后WBC、PLT水平與術前相比顯著增高（Z值分別為-3.565、-4.476，P值均＜0.001），PTVE 組無顯著改變（Z 值分別為-2.111、0，P 值分別為 0.833、1.000）。

2.2　療效及EFS分析

術后所有患者活動性上消化道出血完全停止。以再發(fā)消化道出血為隨訪終點，中位隨訪379 d，結果顯示PTVE組16例（72.7%），PTVE聯(lián)合PSE組21例（61.8%）再發(fā)出血。PTVE組、PTVE聯(lián)合PSE組術后3、6、12、24個月再發(fā)出血率分別為40.9%、50.0%、54.50%和 72.7%，23.5%、29.4%、38.2%、52.9%。Log-Rank分析表明，兩組EFS差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.571，P＝0.210）。

2.3　Cox回歸分析

考慮到兩組Child-Pugh評分、ALB水平存在顯著差異，Child-Pugh評分與ALB水平存在交互作用，故以Child-Pugh評分和手術方式作二元協(xié)變量Cox回歸分析，結果提示模型擬合度佳（χ2＝18.265，P＜0.001），兩種治療方式與再發(fā)出血無顯著相關性（HR＝0.907，95%CI＝1.134～1.515，P＝0.907）；Child-Pugh評分與再發(fā)出血顯著相關（HR＝1.296，95%CI＝1.130～1.488，P＜0.001）。校正 Child-Pugh評分變量后生存曲線見圖3①；以Child-Pugh分級作為分層變量重新作Log-Rank分析，顯著差異（χ2＝23.783，P＜0.001）生存曲線見圖 3②。

2.4　術后并發(fā)癥

術后兩組最常見并發(fā)癥（表2），包括胸部疼痛（52例，92.9%）及頭暈嗜睡癥狀（42例，75.0%），PTVE聯(lián)合PSE組較之PTVE組患者更多出現(xiàn)脾區(qū)疼痛、發(fā)熱及便秘并發(fā)癥（P＜0.001）。PTVE聯(lián)合PSE組術后1例Child-Pugh C級患者出現(xiàn)脾膿腫及感染性腹膜炎，抗感染及引流治療后痊愈。

3　討論

圖3　兩組Cox生存曲線對比

表2　術后并發(fā)癥及不良反應　n（%）

急性食管胃底曲張靜脈破裂出血是一種致命性臨床急癥，在肝硬化患者中發(fā)病率為20%～25%，死亡率為25%～30%［1］。作為一種通過栓塞并硬化曲張靜脈止血的介入治療方法，PTVE術自20世紀80年代開始臨床應用［3］。近年臨床報道提示該手術具有創(chuàng)傷小、患者痛苦小、止血效果可靠等優(yōu)點［7，10-12］。Wang等［10］對比分析PTVE與內(nèi)鏡硬化治療門靜脈高壓所致消化道出血效果，結果表明PTVE止血療效與內(nèi)鏡硬化相當，再出血率顯著低于內(nèi)鏡治療。但由于PTVE術治療肝硬化門靜脈高壓所致消化道出血的循證證據(jù)較少，目前尚未得到相關治療指南推薦［1，13］。目前國內(nèi)治療共識中對首發(fā)出血患者主要推薦內(nèi)科和內(nèi)鏡治療，對再發(fā)出血患者則考慮TIPS或肝移植治療［13］。本組患者既往均無內(nèi)鏡或外科手術治療史，均經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師會診并考慮存在消化內(nèi)鏡、外科或TIPS禁忌，故予以PTVE或PTVE聯(lián)合PSE治療；CTV檢查均未見明顯胃腎分流情況，曲張血管以胃底至食管靜脈叢為主，故不宜于球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術（BRTO）治療［14］。

L'Hermine 等［3］1989 年報道采用 PTVE 術治療400例肝硬化食管曲張靜脈破裂出血患者，結果發(fā)現(xiàn)PTVE術具有十分有效的止血效果，止血率達到83%，但遠期再出血率較高，55%患者術后半年內(nèi)發(fā)生消化道再出血。原因在于PTVE術后患者門靜脈高壓實際情況并未好轉，甚至栓塞后曲張靜脈分流作用減弱，門靜脈壓力還會進一步增高。這已由多項臨床試驗研究結果證實［8，15-16］。 周國鋒等［17］研究發(fā)現(xiàn)PSE栓塞面積為60%～80%，可有效降低門靜脈壓力約 3 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。 PTVE 聯(lián)合PSE治療理論上可有效降低門靜脈壓力，間接降低遠期再出血率［5-6］。 宮衛(wèi)東等［18］通過對照研究發(fā)現(xiàn)，PTVE聯(lián)合PSE治療較外科治療更具預后優(yōu)勢，2年再出血率低于 20%。Wang等［5］meta分析 5項臨床試驗研究中244例接受PSE聯(lián)合傳統(tǒng)內(nèi)鏡等方法治療食管胃底曲張靜脈破裂出患者，結果表明聯(lián)合治療顯著降低患者再出血發(fā)生率（HR＝0.50，P＜0.000 1）。

目前針對PTVE與PTVE聯(lián)合PSE的對照研究文獻較少，且樣本量有限。Duan等［6］回顧性對照研究65例患者，結果顯示PTVE聯(lián)合PSE較之單純PTVE具有顯著預后優(yōu)勢，隨訪6、12、24個月再出血率分別為3.2%、6.7%、13.3%和20.6%、36.7%、53.6%。綜合不同文獻報道，單純PTVE或PTVE聯(lián)合PSE術后2年再出血率均為13%～81%，差異較大［3，6-8，10，18］。 但本研究發(fā)現(xiàn) PTVE 聯(lián)合 PSE 術后再出血率較高，術后2年再出血率＞50%，這與L'Hermine等［3］早期研究結果相仿。即使校正Child-Pugh評分因素后，PTVE聯(lián)合PSE治療預后也未顯示優(yōu)于單純PTVE（P＝0.907）。分析可能原因：①推薦的脾臟栓塞50%～70%面積后，門靜脈壓力下降可能十分有限，不足于帶來良好預后；②脾臟栓塞后脾亢程度雖有改善，但術后第2周起WBC、PLT水平仍會出現(xiàn)緩慢下降［9］，門靜脈壓力緩慢增高［17］，從而抵消PTVE聯(lián)合PSE治療遠期預后［9］。此外，這類對照研究多為回顧性研究，受部分對照條件可能存在偏倚因素影響，即使以統(tǒng)計學方式校正，仍存在結果失真可能?？紤]到本組患者基線水平差異，比如肝功能Child-Pugh評分（P＜0.001），直接對比兩者再發(fā)出血終點可能存在偏倚，因此采用Cox多變量回歸分析校正這些可能的偏倚因素，但校正后PTSE聯(lián)合PSE組對比單純PTVE組在再出血終點事件發(fā)生上的差異仍無統(tǒng)計學意義。這些矛盾的研究結論提示，下一步開展前瞻性對照試驗研究非常重要。不過，PTVE聯(lián)合PSE可顯著改善患者脾亢表現(xiàn)，脾臟栓塞有助于降低脾臟對血細胞破壞作用，從而顯著提高患者WBC、PLT水平。

本研究通過對Child-Pugh分級作分層Log-Rank分析發(fā)現(xiàn)，肝功能與患者術后再發(fā)出血存在顯著相關（χ2＝23.783，P＜0.001）。L'Hermine 等［3］研究發(fā)現(xiàn)PTVE術后肝功能與再發(fā)出血相關：Child-Pugh B級、C級患者術后6個月再出血率分別為38%、70%，術后2年再出血率分別高達71%、90%。Wang等［10］在臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)類似結論。這與本研究結果吻合：Child-Pugh評分每增加1分，再出血風險增加約1.3倍（HR＝1.296）。肝功能儲備能力越差，再發(fā)出血率風險越高，Child-Pugh C級（＞10分）患者出血風險高達 1/3［1］。

值得注意的是PTVE聯(lián)合PSE相比PTVE治療，術后并發(fā)癥較多，主要是脾臟栓塞梗死相關并發(fā)癥［9］。術后臨床上需警惕脾臟梗死后脾膿腫及感染性腹膜炎發(fā)生，預防性應用廣譜抗生素可能十分必要。

總之，PTVE和PTVE聯(lián)合PSE兩種介入手術方法均可有效地治療肝硬化門靜脈高壓癥所致食管胃底曲張靜脈破裂活動性出血，但遠期均存在較高的復發(fā)出血可能，Child-Pugh評分越高，再發(fā)出血風險越高。但PTVE聯(lián)合PSE治療可顯著改善肝硬化消化道出血患者脾亢表現(xiàn)。本研究為回顧性分析，患者術前術后均未經(jīng)門靜脈測壓，缺乏兩種手術方法治療前后門靜脈壓改變的臨床證據(jù)及對比，尚需進一步臨床研究驗證。

［參 考 文 獻］

［1］Satapathy SK， Sanyal AJ.Nonendoscopic management strategies for acute esophagogastric variceal bleeding［J］.Gastroenterol Clin North Am，2014，43：819-833.

［2］Lim YS.Practical approach to endoscopic management for bleeding gastric varices［J］.Korean J Radiol， 2012， 13（Suppl 1）： S40-S44.

［3］L'Hermine C，Chastanet P，Delemazure O，et al.Percutaneous transhepatic embolization of gastroesophageal varices：results in 400 patients［J］.AJR Am J Roentgenol， 1989， 152： 755-760.

［4］Amin MA，el-Gendy MM，Dawoud IE，et al.Partial splenic embolizationversussplenectomyforthemanagementof hypersplenism in cirrhotic patients［J］.World J Surg， 2009， 33：1702-1710.

［5］Wang P，Liu R，Tong L，et al.Partial splenic embolization has beneficial effects for the management of gastroesophageal variceal hemorrhage［J］.Saudi J Gastroenterol， 2016， 22： 399-406.

［6］Duan X，Zhang K，Han X，et al.Comparison of percutaneous transhepatic variceal embolization （PTVE） followed by partial splenic embolization versus PTVE alone for the treatment of acute esophagogastric variceal massive hemorrhage［J］.J Vasc Interv Radiol， 2014， 25： 1858-1865.

［7］Gong WD，Xue K，Chu YK，et al.Percutaneous transhepatic embolization of gastroesophageal varices combined with partial splenic embolization for the treatment of variceal bleeding and hypersplenism［J］.Int J Clin Exp Med， 2015， 8： 19642-19651.

［8］段旭華，韓新巍，任建莊，等.經(jīng)皮胃冠狀靜脈栓塞術序貫脾栓塞治療肝硬化消化道大出血的療效觀察［J］.中華肝臟病雜志，2015，23：372-375.

［9］Zhu K，Meng X，Qian J，et al.Partial splenic embolization for hypersplenism in cirrhosis：a long-term outcome in 62 patients［J］.Dig Liver Dis， 2009， 41： 411-416.

［10］ Wang J， Tian X G， Li Y， et al.Comparison of modified percutaneous transhepatic variceal embolization and endoscopic cyanoacrylate injection for gastric variceal rebleeding［J］.World J Gastroenterol， 2013， 19： 706-714.

［11］王潁超，侯國欣，韓文豪，等.介入栓塞術治療門脈高壓致食管胃底靜脈曲張出血的臨床效果評價［J］.中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016，8：93-94.

［12］吳汝江，戴鈺輝，劉亮.介入栓塞術治療門脈高壓致食管胃底靜脈曲張出血的臨床觀察［J］.疑難病雜志，2013，12：796-798.

［13］冷希圣，王維民，周光文.肝硬化門靜脈高壓癥消化道出血治療共識［J］.外科理論與實踐， 2009， 14： 79-81.

［14］Park JK， Saab S， Kee ST， et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration （BRTO） for treatment of gastric varices：review and meta-analysis［J］.Dig Dis Sci， 2015， 60： 1543-1553.

［15］于平，王哲影，楊艷萍，等.介入性門脈斷流術對肝硬化門脈高壓癥患者血流動力學的影響［J］.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2015，14：1534-1536.

［16］路延平，秦好樸，張孟增.多種材料聯(lián)合栓塞治療食管胃底靜脈曲張臨床療效分析［J］.介入放射學雜志，2011，20：566-568.

［17］周國鋒，鄭傳勝.部分性脾動脈栓塞對門脈高壓患者門脈血流動力學的影響［J］.實用放射學雜志，2001，17：754-756.

［18］宮衛(wèi)東，薛克，褚延魁，等.胃冠狀靜脈栓塞聯(lián)合部分脾栓塞治療食管靜脈曲張出血和脾功能亢進癥：與外科手術比較［J］.介入放射學雜志， 2010， 19：105-109.