劉宇笛，楊英捷

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550001）

外陰癌為女性外陰部的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤的3%～5%，外陰癌常常在絕經(jīng)后婦女中發(fā)生，最常見于65歲至75歲的婦女[1]。然而近十年，由于病因研究學(xué)發(fā)現(xiàn)人類乳頭狀瘤病毒的感染，外陰癌的發(fā)病趨勢(shì)逐漸年輕化（35～64歲）[2]，本文就外陰癌近年診治進(jìn)展作一綜述。

1 外陰癌病因及發(fā)病機(jī)制

外陰癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多基因、多步驟的復(fù)雜過程。 外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）是一組外陰上皮內(nèi)的病變，為外陰癌的癌前病變[3]。VIN具有一定的惡變潛能，大部分VIN經(jīng)治療后可自然消退，部分可發(fā)展為原位癌或浸潤(rùn)癌[4]。而手術(shù)治療后也不一定能防止其進(jìn)展為外陰浸潤(rùn)癌，故VIN術(shù)后需密切定期隨訪[5]。其中年輕的外陰癌患者表現(xiàn)為HPV感染途徑，常常與普通型VIN、高危型HPV（High-risk Human papillomavirus,HR-HPV）感染相關(guān)，特別是16型和18型。組織學(xué)類型常表現(xiàn)為疣狀癌或基底細(xì)胞癌[6]。而另一種外陰癌病因途徑，發(fā)病人群常常為老年人，與HPV感染通常無關(guān)。此類途徑通常與外陰硬化性苔蘚（lichen sclerosus，LS）或鱗狀上皮增生（squamous epithelial hyperplasia，SCH）有關(guān)[6]。外陰硬化性苔蘚與鱗狀細(xì)胞癌之間的關(guān)系也是復(fù)雜的，大多數(shù)患此類皮膚病的婦女不會(huì)發(fā)生浸潤(rùn)性癌，但此類患者縱向群體分析可以清晰的顯示出患外陰癌風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6]。單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染可能是外陰癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)外陰癌患者的HSVⅡ血清陽(yáng)性率及生殖系統(tǒng)皰疹感染率較高[7]。2014年de Melo Maia B等認(rèn)為外陰癌的侵襲性與EGFR基因過度表達(dá)、擴(kuò)增相關(guān)，并被認(rèn)為是外陰鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后差的重要指標(biāo)[8]。Bacha OM1等報(bào)告1例EGFR抑制劑用于1名復(fù)發(fā)和多重治療的67歲外陰癌的患者，使用期間臨床癥狀快速改善，但持續(xù)時(shí)間卻較短。EGFR抑制劑似乎是這種破壞性和致命性疾病的有希望的藥物[9]。鑒于EGFR已應(yīng)用于其他腫瘤類型的臨床腫瘤治療，EGFR抗腫瘤靶向治療外陰癌也指日可待。

2 外陰癌診斷

2014年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）[10]將外陰腫瘤組織學(xué)分類詳細(xì)分類近60余種：上皮性腫瘤包括外陰鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、基底細(xì)胞癌、前庭大腺癌、惡性黑色素瘤及佩吉特?。≒aget disease）等；間葉性腫瘤包括平滑肌肉瘤、血管性肉瘤和淋巴管肉瘤以及脂肪肉瘤等；外陰轉(zhuǎn)移性腫瘤包括宮頸癌的外陰轉(zhuǎn)移、肛門直腸癌的外陰會(huì)陰轉(zhuǎn)移以及原處原發(fā)灶的外陰轉(zhuǎn)移等。而外陰惡性腫瘤患者中近90%是鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）[11]，其中鱗狀細(xì)胞癌可分為角化型、非角化型、基底細(xì)胞樣、疣狀、濕疣狀等。外陰鱗狀細(xì)胞癌主要是分布在大陰唇及小陰唇，大約占80%，而陰蒂和陰道前庭分別占約10%。大多數(shù)腫瘤分布在單側(cè)，也可分布在雙側(cè)甚至多灶性浸潤(rùn)。臨床癥狀通常與病變的潰瘍有關(guān)。臨床上由于對(duì)外生殖器檢查不夠仔細(xì)，以及激素類、抗真菌藥物的濫用，從初始癥狀到明確診斷的時(shí)間可延誤平均12～18個(gè)月[12]。所以應(yīng)對(duì)具有高危因素的患者進(jìn)行陰道鏡檢查和活檢。如果發(fā)現(xiàn)可疑區(qū)域，可使用皮膚活檢打孔器進(jìn)行組織學(xué)檢查，盡量取至表皮基底層，而不僅僅是表皮外層皮膚。多灶性病變中，可能需要進(jìn)行多次穿刺活檢[13]。

3 手術(shù)治療

3.1 外陰癌手術(shù)演變 外陰鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療在過去幾十年中發(fā)生了巨大變化。早在20世紀(jì)初，無論分期均進(jìn)行相對(duì)簡(jiǎn)單的單純外陰病灶切除術(shù)，5年生存率僅僅只有20%～25%，原因主要為外陰廣泛切除范圍不足以及淋巴清掃不夠徹底。外陰癌有轉(zhuǎn)移早，發(fā)展快的特點(diǎn)，淋巴轉(zhuǎn)移和直接蔓延為主，血運(yùn)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在晚期。外陰癌腫瘤可逐步增大，沿皮膚黏膜向周圍及深部組織生長(zhǎng)，可累積尿道、肛門、直腸等。而外陰是具有豐富淋巴組織的器官，外陰癌淋巴轉(zhuǎn)移率較高，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)456例外陰癌患者，其轉(zhuǎn)移率為54.4%，故為保證手術(shù)徹底，應(yīng)將淋巴切除作為根治術(shù)的一部分[14]。

Taussig和Way分別在1940年和1948年先后在臨床上應(yīng)用了Basset提出的“整塊切除外陰和腹股溝內(nèi)淋巴結(jié)”原理，開展了廣泛外陰切除術(shù)和腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。不管疾病的分期及患者年齡，這都成為標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)療法[15]。雖然這張手術(shù)方式5年生存率可達(dá)到60%～70%，僅約30%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但是,這種術(shù)式皮損大，縫合張力高，切口易感染，同時(shí)術(shù)后易并發(fā)性功能下降，下肢水腫，大小便失禁等，患者術(shù)后的生活質(zhì)量明顯下降[16]。后來人們?cè)诓唤档褪中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)的情況下對(duì)手術(shù)方式進(jìn)行了一系列的修改[17]。

手術(shù)仍然是IA1期局部外陰鱗狀細(xì)胞患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于微小病灶（腫瘤最大徑線＜2 cm和間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜1 mm）可作足夠范圍的局部切除術(shù)治療，切除范圍需超出病灶范圍1 cm。因這種情況下局部病灶復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為少見，故一般不推薦淋巴結(jié)清掃術(shù)作為常規(guī)處理[18]。歷史上IB和Ⅱ期癌癥均采用根治型外陰癌切除術(shù)加雙側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)（采用單切口即傳統(tǒng)“蝶形”切口或長(zhǎng)牛角切除術(shù)）。后來有學(xué)者在進(jìn)行外陰癌根治術(shù)的同時(shí)使用損傷較小的“三切口”技術(shù)（即外陰、雙側(cè)腹股溝獨(dú)立切口）。 但對(duì)于腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在外陰和腹股溝之間的保留組織（所謂的“皮膚橋”）是否會(huì)復(fù)發(fā)有所爭(zhēng)議[19]。1992年Helm CW等對(duì)32個(gè)患者中分別應(yīng)用“三切口”技術(shù)和傳統(tǒng)單切口技術(shù)進(jìn)行比較，兩組術(shù)后預(yù)后以及生存率沒有明顯差異，同時(shí)“三切口”組術(shù)后并發(fā)癥大幅下降[20]。

為了進(jìn)一步減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)病率，對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行局部外陰根治術(shù)逐步取代了廣泛外陰切除術(shù)。范圍小于2 cm的單側(cè)病變和間質(zhì)浸潤(rùn)小于1 mm以下的患者不需要腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。而伴有多處病灶，腫瘤范圍大于2 cm，或間質(zhì)浸潤(rùn)深度超過1 mm的患者需要行同側(cè)淋巴結(jié)探查[21]。而那些對(duì)于腫瘤直徑大于2 cm，浸潤(rùn)深度超過5 mm，伴有同側(cè)淋巴結(jié)陽(yáng)性，病灶位于中線或雙側(cè)的患者進(jìn)行腹股溝淋巴結(jié)是有必要的。如果臨床上淋巴結(jié)陽(yáng)性，有學(xué)者建議應(yīng)避免淋巴結(jié)清掃術(shù)，因?yàn)榱馨徒Y(jié)清掃術(shù)后進(jìn)行輔助放療可能導(dǎo)致嚴(yán)重的淋巴水腫[22]。

3.2 腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃術(shù) 近年來,腹腔鏡下腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（video endoscopicinguinal lymphadenectomy，VEIL）無疑是新思路下的創(chuàng)新手術(shù)方式。1996年Dargent首次對(duì)外陰癌患者進(jìn)行了VEIL的探索，此后2002年Mathevet等報(bào)道了25例外陰癌和3例下段陰道癌患者行經(jīng)下肢皮下通路的雙側(cè)腹腔鏡下腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù),初步證實(shí)了該技術(shù)的安全性,且能明顯降低腹股溝區(qū)術(shù)后并發(fā)癥[23]。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃術(shù)進(jìn)行了一系列的改良，2010年徐惠成[24]提出可以在下腹壁建立穿刺口切除腹股溝淺淋巴結(jié)，再應(yīng)用原穿刺口進(jìn)腹進(jìn)行腹腔鏡下腹股溝深淋巴結(jié)切除以必要的盆腔淋巴結(jié)切除。2011年陳高文等[25]對(duì)外陰癌患者實(shí)施了VEIL，其中一側(cè)采用了下腹部經(jīng)皮下通路（VEIL-H）術(shù)式，一側(cè)采用了下肢皮下通路（VEILL），比較兩種不同通路的手術(shù)效果，結(jié)果兩種微創(chuàng)通路均可以安全施行外陰癌腹股溝淋巴結(jié)清掃。不同的是，VEIL-L術(shù)式在清掃腹股溝深淋巴結(jié)時(shí)相對(duì)容易暴露，但穿刺點(diǎn)較多，操作繁瑣，而VEIL-H在需要行盆腹腔手術(shù)時(shí)則更為方便和微創(chuàng)，但手術(shù)創(chuàng)面較前大，術(shù)后引流液也較前多。同年吳強(qiáng)、吳裕中等在2例VEIL中，術(shù)中對(duì)手術(shù)視野內(nèi)的皮下脂肪進(jìn)行溶脂和吸脂，再插入腔鏡并充入CO2氣體，以超聲刀切除淋巴結(jié)。此種方法有利于對(duì)手術(shù)野的充氣和暴露，并避免手術(shù)區(qū)域術(shù)后的高低不平，是手術(shù)成功的關(guān)鍵步驟[26]。

3.3 外陰重建術(shù)的應(yīng)用 根治性外陰手術(shù)后的重建手術(shù)（Vulvar Reconstruction）被用于促進(jìn)愈合，提高生活質(zhì)量以及更為美觀。國(guó)內(nèi)外學(xué)者常使用腹直肌肌皮瓣、股薄肌肌皮瓣及股前外側(cè)皮瓣等方法修復(fù)外陰的外形及功能。但是應(yīng)用肌皮瓣轉(zhuǎn)移方法常常會(huì)在皮瓣供區(qū)遺留較大的瘢痕,有時(shí)皮瓣供區(qū)無法直接縫合甚至需要行植皮手術(shù),從而帶來了新的創(chuàng)面；而且肌皮瓣的組織量往往較大,皮下脂肪層較厚,術(shù)后外陰形態(tài)會(huì)顯得臃腫,可能需二期修整手術(shù)[27]。而近年來隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展，穿支皮瓣因其皮瓣薄、兼顧外形和功能修復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，在組織修復(fù)重建中的作用越來越受到重視[28]。2009年周琦、陳祥軍、楊英捷等[29]應(yīng)用股前外側(cè)皮瓣一期修復(fù)外陰腫瘤術(shù)后缺損10例，結(jié)果10例皮瓣全部存活，隨訪2～12個(gè)月，外觀滿意，皮瓣感覺功能存在，局部腫瘤無復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤術(shù)后皮瓣修復(fù)不利于對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)作出早期判斷，但也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤分型、術(shù)中是否徹底切除及腹股溝淋巴結(jié)清掃與轉(zhuǎn)移有關(guān)，與腫瘤術(shù)中修復(fù)方法無關(guān)。同時(shí)建議外陰腫瘤切除皮瓣修復(fù)后進(jìn)行合理放化療，預(yù)防減少腫瘤早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[29]。但其遠(yuǎn)期并發(fā)癥有待進(jìn)一步隨訪及研究。

4 外陰癌放、化療治療

外陰癌的放療以體外放射為主，必要時(shí)可加用腔內(nèi)放療或組織間放療。術(shù)前可行CT或MRI檢查，了解腫瘤輪廓及評(píng)估腹股溝淋巴結(jié)。當(dāng)病灶較大，浸潤(rùn)較深，病變累及尿道 口或肛門口及其鄰近組織時(shí)，術(shù)前放療可使病變縮小、增加病變邊緣部位手術(shù)的徹底性，還有可能保留尿道和肛門，劑量一般3周/25～30 Gy為宜，照射時(shí)注意保持外陰清潔和干燥，減少感染，休息2～3周后行手術(shù)治療。 當(dāng)手術(shù)不徹底或標(biāo)本切緣有癌灶，淋巴管有癌栓及深肌層浸潤(rùn)者，可行術(shù)后照射，劑量為4～5周40～50 Gy。晚期外陰癌或復(fù)發(fā)外陰癌，常用以放療為主合并化療的綜合治療。近年來，強(qiáng)調(diào)同期放化療療效最好。常用藥物為順鉑、氟尿嘧啶、博萊霉素、絲裂霉素等。用藥途徑以靜脈化療或動(dòng)脈介入化療[30]。大量研究證明了順珀（DDP）及氟尿嘧啶（5-Fu）在外陰癌同步放化療中的地位。因此，目前大多數(shù)的外陰癌均采用同步放化療[31]。

5 前哨淋巴結(jié)在外陰癌中的應(yīng)用

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）定義為原發(fā)腫瘤淋巴引流的第1站淋巴結(jié)[32]。理論上,若SLN未發(fā)生轉(zhuǎn)移,則其他區(qū)域淋巴結(jié)也不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。既往研究表明，SLN活檢術(shù)（SLN biopsy,SLNB）用于判斷外陰癌的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有極高的診斷價(jià)值[33]。Sideri等報(bào)道用同位素法行SLNB的結(jié)果，13例腹股溝有轉(zhuǎn)移的患者，前哨淋巴結(jié)都呈陽(yáng)性；31例前哨淋巴結(jié)呈陰性的患者，腹股溝都無轉(zhuǎn)移[34]。涂畫等[35]對(duì)74例外陰癌患者分別采用前哨淋巴結(jié)活檢、腹股溝淋巴清掃術(shù)（IL）和外陰腫物廣泛性切除術(shù)，術(shù)中對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行快速冰凍病理檢查，根據(jù)SLN有無轉(zhuǎn)移確定手術(shù)治療方案，將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)有無轉(zhuǎn)移的患者按照不同治療方案進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)＋腹股溝清掃結(jié)清掃術(shù)與單純前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)患者的3年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.253）。相對(duì)于腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，SLNB避免了過多的皮瓣分離和淋巴組織切除，具有微創(chuàng)的特點(diǎn),既往研究也證實(shí)單獨(dú)施行SLNB的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)[36]。

綜上所述，外陰癌的發(fā)病率逐漸增加，特別是年齡偏小的年齡段（35～64歲）。手術(shù)治療幾乎可以完全切除腫瘤，是治療中的金標(biāo)準(zhǔn)。以前采用較為傳統(tǒng)的外陰廣泛切除術(shù)＋雙側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。而現(xiàn)在推薦更個(gè)性化手術(shù)治療。手術(shù)應(yīng)根據(jù)疾病的程度進(jìn)行調(diào)整和調(diào)整，損傷應(yīng)降至到最低（例如，選擇“三切口”技術(shù)，對(duì)于較小病灶進(jìn)行局部切除而不是廣泛的外陰根治術(shù)；病變?cè)谕怅庉^后方的可考慮保留陰蒂區(qū)域；微小病灶可考慮保留腹股溝淋巴結(jié)；同時(shí)以前哨淋巴結(jié)活檢來代替淋巴結(jié)清掃術(shù)，考慮保留大隱靜脈等）。根據(jù)外陰癌患者分期、浸潤(rùn)范圍、腫瘤大小以及手術(shù)情況行同步放化療，重視手術(shù)、放化療綜合治療。

目前外陰癌治療越來越個(gè)性化、微創(chuàng)化和綜合化，一些基因受體抑制劑（如EGFR抑制劑）藥物治療對(duì)外陰癌預(yù)后改善有待研究；目前對(duì)不同分期的外陰癌患者治療方式基本已達(dá)成共識(shí)，以更微創(chuàng)、個(gè)性化來進(jìn)行綜合治療，但對(duì)于不同病理分型的外陰癌治療方式是否有所差異也有待進(jìn)一步研究。

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