白東東，李新圃，楊 峰，羅金印，王旭榮，王 丹，張亞茹,2，李宏勝*

(1.中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所/農(nóng)業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點實驗室，甘肅省新獸藥工程重點實驗室，甘肅蘭州 730050；2.甘肅農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，甘肅蘭州 730070)

奶牛乳房炎是奶牛常見的三大疾病之一，其發(fā)病原因非常復雜，是奶牛機體、病原微生物及環(huán)境共同作用的結(jié)果，其中病原微生物感染，尤其是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌及無乳鏈球菌等病原微生物感染是引起奶牛乳房炎的主要病因。對乳制品生產(chǎn)商來說乳房炎是一個非常嚴重的問題，因為它不僅能導致乳產(chǎn)量和乳質(zhì)量的下降及其高昂的治療費用，而且淘汰率和死亡率也會增加[1]。全世界約有2.2億頭奶牛，其中約1/3的奶?；加腥榉垦祝磕暌蚰膛Ｈ榉垦自斐傻膿p失高達350億美元[2-3],僅美國一年的損失就高達20多億美元[4]。我國奶牛乳房炎的發(fā)病率更高，其中臨床型乳房炎的發(fā)病率在9.7%～55.6%之間，隱性乳房炎的發(fā)病率為61.03%～79.62%[5]。雖然國內(nèi)外學者對該病進行了系統(tǒng)的研究，但由于乳房炎的復雜性，迄今為止，還沒有研制出一種能徹底根除金黃色葡萄球菌﹑無乳鏈球菌和大腸埃希菌引起的乳房炎的藥物[4]。目前，對于奶牛乳房炎的治療主要還是以抗生素為主，雖然有一定的效果，但由于抗生素濫用，造成乳汁中藥物殘留及細菌耐藥性等問題，在很大程度上限制了抗生素的使用。中獸藥由于具有低毒、低殘留、療效確切、綠色環(huán)保等優(yōu)點成為國內(nèi)外學者研究的焦點。楊健等[6]用Mete分析法對已發(fā)表的中藥治療奶牛乳房炎臨床試驗進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，復方中藥對奶牛乳房炎的療效顯著優(yōu)于青鏈霉素，不僅如此，還有文獻報道，使用中獸藥可以使病原菌耐藥率下降[7]。

奶牛乳房炎，中獸醫(yī)稱“乳癰”，多因飼養(yǎng)管理失宜,邪毒(乳房炎病原微生物)從乳頭管或乳房傷口內(nèi)侵,邪毒與積乳互結(jié)，乳絡受阻而成病。由于邪毒蘊結(jié)化熱，乳絡不暢，乳汁凝滯,故出現(xiàn)乳房紅腫熱痛、乳汁敗壞、泌乳減少、體溫升高、心搏加快、精神不振、食欲減少等癥狀。根據(jù)這一病因病理，中獸醫(yī)以清熱解毒、活血化淤為治則，通過全面調(diào)理機體各項功能達到治療乳房炎的目的。由于中獸藥具有低毒、低殘留和不易產(chǎn)生耐藥性的特點，與抗生素比較具有明顯的優(yōu)勢，推廣和應用對奶牛健康養(yǎng)殖具有重要意義。中獸醫(yī)雖在奶牛乳房炎的防治方面有其獨特的優(yōu)點，但對中獸醫(yī)治療該病的研究還很欠缺，仍需要進一步研究。本文對近年來中獸醫(yī)防治奶牛乳房炎的文獻進行整理，總結(jié)其臨床效果和作用機制，分析中獸醫(yī)治療該病的發(fā)展前景，以期為學者提供一定的借鑒。

1 中獸醫(yī)防治奶牛乳房炎臨床研究進展

1.1 奶牛乳房炎辨證分型

奶牛乳房炎也稱乳癰、奶黃、奶腫等，與人的乳房炎有相似之處，由多種邪氣混合侵入導致，病因多種多樣，大致可分為熱毒壅盛型、氣血淤滯型和氣血兩虛型。辨證的正確對于后期的給藥及療效具有重要意義。對于規(guī)?；B(yǎng)殖場來說，主要以氣血淤滯和熱毒壅盛為主，氣血兩虛型較少出現(xiàn)。對于小規(guī)模養(yǎng)殖場來說，主要是氣血兩虛為主，氣血淤滯型較少出現(xiàn)。

1.1.1 熱毒壅盛型 熱毒壅盛因邪毒內(nèi)侵，蘊而化熱，致使乳絡不暢，乳量而減，或因牛犢吃奶過于頻繁，導致乳頭、乳房受損，邪毒從而侵襲而進；或因場地濕潤，奶牛久臥濕地，外感風寒熱邪，傷及太陽。熱毒壅盛，則畜體津液不足，陰虛火旺，出現(xiàn)乳量下降、乳汁變黃、口干舌紅、尿赤糞干、脈洪大等各種熱癥。治療原則以清熱解毒，滋陰生津為主。

1.1.2 氣血淤滯型 氣血淤滯多因勞役過重，飼養(yǎng)管理不當，精料過重，氣不能行而淤結(jié)在胃，食不能消而致氣淤胃熱或因奶牛產(chǎn)后為七情所傷，肝氣不暢而郁結(jié)，肝經(jīng)乃乳頭必經(jīng)之路，肝氣郁結(jié)致乳絡閉塞，表現(xiàn)乳房脹滿，乳汁排出不暢等癥狀。乳為血生化而來，乳房脹滿，進而血不能行，結(jié)在乳房致氣血郁結(jié)，出現(xiàn)乳汁結(jié)塊，絮狀物等。治療原則以疏肝解郁，益氣活血為主。

1.1.3 氣血兩虛型 氣血兩虛因畜體體弱，外感熱邪，氣血兩虧。氣為血之帥，血為氣之母，氣虛不能推動血的運行，使乳房內(nèi)結(jié)塊，經(jīng)久不消，血虛而不能化氣，畜體日益虛弱，四肢無力，精神委靡。治療原則以補益氣血，健脾養(yǎng)胃為主。郭彥強等[8]應用中獸醫(yī)理論將家庭養(yǎng)殖戶2頭患病牛進行辨證，辨為氣血兩虛型，給予黃芪、黨參、當歸、川芎等補氣補血藥，助其恢復元氣，最終2頭牛均痊愈。

1.2 組方配伍理論依據(jù)

中獸醫(yī)治療疾病需要緊密結(jié)合中醫(yī)理論，根據(jù)患畜不同的臨床表現(xiàn)進行辨證，進而利用不同中藥的性味歸經(jīng)來遣方用藥，從而達到治療疾病的目的。因此，辨證的正確與否對于組方的好壞來說有著決定性的意義。從文獻中可以看出，目前在中藥防治奶牛乳房炎的臨床研究中，出自古籍的方劑較多，如公英散[9]﹑蒲金解毒湯[10]﹑瓜蔞散[11]等，其有效率均在90%以上。這些都證明古方對于現(xiàn)在的乳房炎仍具有強大的生命力。目前也研發(fā)出了治療奶牛乳房炎新的中獸藥，如乳炎康、乳炎消、消乳靈等，對防治奶牛乳房炎起到了積極的作用。在現(xiàn)代研究中，組方的依據(jù)也變得多樣化，如覃杰等[12]挑選穿心蓮、蒲公英、金銀花等常用單味藥，篩出抗菌效果好的藥，再用正交法組成方劑來做現(xiàn)代化的藥理試驗，最后根據(jù)結(jié)果選擇最合理的組方；也有如張傳美等[13]、連學昭等[14]根據(jù)中獸醫(yī)辨證來篩選藥物。組方配伍是中獸醫(yī)的一門學問，涉及每味藥的四氣五味，歸經(jīng)等。中獸醫(yī)認為動物患病就是陰陽失衡，而治療就是利用中藥的偏性來調(diào)節(jié)陰陽，使之平衡痊愈。

1.3 不同劑型臨床效果

中藥的劑型與其療效有著密切的聯(lián)系，選擇合適的劑型能起到事半功倍的效果。目前防治奶牛乳房炎的中藥劑型有很多，如散劑、涂抹劑、膏劑、注射劑等。

散劑是防治乳房炎最常見的一種劑型，其最大的特點就是給藥方便、制備簡單。祝海嘯等[9]用“公英散”、氨芐西林鈉和頭孢噻呋3種藥物醫(yī)治奶牛乳房炎，其中公英散組治愈率為90.47%，明顯高于另外兩組。

注射液和乳室灌注液可以直接將藥注入機體內(nèi)，起效快，但制備復雜，成本高。詹國華等[15]用復方蒲公英注射劑和抗生素(青霉素、鏈霉素)兩種方法治療臨床型奶牛乳房炎，治愈率分別為83.9%和46.7%；孟慶娟等[16]用瓜子金和甜地瓜等研制出復方中藥乳室灌注劑對奶牛乳房炎臨床型、隱性型進行治療試驗，其治愈率分別為94.44%和86.67%。王爽[17]將百里香、甘草、當歸和蒲公英制成乳房灌注劑，與抗生素(青霉素、鏈霉素等)于每次擠奶后對比治療臨床型奶牛乳房炎7 d，其治愈率和有效率分別是50%、66.67%和83.33%、83.33%。毛亞潔[18]用乳炎清注射劑與鏈霉素、青霉素等抗生素對比治療，乳炎清注射液每天早晚2次，連續(xù)7 d，抗生素每天治療1次，連續(xù)4 d，于用藥前、用藥后第1天和第5 天測定奶牛平均乳糖含量、平均產(chǎn)奶量、體細胞數(shù)和血常規(guī)指標，結(jié)果兩組奶產(chǎn)量、乳糖比用藥前提高、體細胞數(shù)下降，兩組無顯著差異。

透皮劑、軟膏劑、涂膜劑均是直接將藥給予乳房部位的劑型，藥物可以迅速滲透到乳室內(nèi)而起效。如路孝兵等[19]研制的“蒲和飲”透皮劑對臨床型奶牛乳房炎進行治療試驗，給藥5 d后，對臨床型乳房炎治愈率和有效率分別為66.7%和83.3%；周慶民等[20]用金銀花、紫花地丁等制備的乳房涂膜劑治療臨床型奶牛乳房炎，設高、中、低3個劑量組，低劑量組每2 d給藥1次，中劑量每天給藥1次，高劑量每天給藥2次，試驗10 d，同時對乳房炎治愈率、有效率、產(chǎn)奶量和乳汁中體細胞數(shù)分別與對照組進行了觀察研究，結(jié)果表明，該涂膜劑高、中、低3個劑量各項指標與對照組相比均差異極顯著。曹立輝等[21]用金銀花、黃芩等制成的金黃超微透皮軟膏每天涂抹患處2次，連續(xù)3 d～5 d治療隱性乳房炎與臨床型乳房炎，結(jié)果表明，該藥治療3 d后隱性奶牛乳房炎有效率為100%，治愈率為89.58%，治療5 d，停藥1周后臨床型試驗組奶牛80%的乳區(qū)已痊愈；歐德淵等[22]用常見的仙人掌和蔥白等制成軟膏劑亦可治療臨床型奶牛乳房炎，每天3次擠奶后涂抹于患處，連續(xù)治療5 d，治愈率即達100%。

1.4 中西獸醫(yī)結(jié)合防治奶牛乳房炎

大量文獻報道，中西獸醫(yī)結(jié)合治療奶牛乳房炎的療效明顯高于單用西藥或單用中藥治療的效果，如王義桂[23]通過自制組方雙花、蒲公英、紫花地丁等與抗生素結(jié)合用藥，同時單用中藥與西藥對比，結(jié)果表明，中西獸醫(yī)結(jié)合治療奶牛隱性乳房炎的治愈率可達100%，高于單用西藥(治愈率37.5%)或單用中藥(治愈率75%)。李素英[24]用黃芪﹑蒲公英、金銀花等組方﹑頭孢噻呋鈉和中西獸醫(yī)結(jié)合治療臨床型奶牛乳房炎，結(jié)果表明中西獸醫(yī)結(jié)合治愈率為83%，高于單用頭孢噻呋鈉(治愈率36%)或中藥組方(治愈率50%)。中西獸醫(yī)結(jié)合治療奶牛乳房炎，一方面可以提高療效，另一方面可減少抗生素的用量，縮短停奶期，提高經(jīng)濟效益，是目前治療臨床奶牛乳房炎有效的手段之一。

2 中獸藥治療奶牛乳房炎的作用機制

2.1 中獸藥抗菌機制

奶牛乳房炎是奶牛最常見的疾病之一，不僅使奶牛產(chǎn)奶量下降，乳質(zhì)量下降，同時給廣大養(yǎng)殖戶造成巨大的經(jīng)濟損失。奶牛乳房炎的發(fā)生主要與環(huán)境、奶牛身體狀態(tài)和病原微生物感染有關(guān)，其中病原微生物是導致該病的主要原因，臨床上從奶樣分離的病原微生物有大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和無乳鏈球菌等。因此，研究中獸藥抗菌的作用機制就顯得極其重要。大量文獻都報道中藥對引起奶牛乳房炎的病原菌有一定的抑制作用，如郭慶等[25]，白峰等[26]都對中藥的抑菌效果進行了研究，結(jié)果顯示各味中藥有著不同的體外抗菌效果。楊永貴[27]將乳炎清各味藥及其組合制成煎液，結(jié)果金銀花、蛇床子、金銀花-紫花地丁-蒲公英組合和蛇床子-紫花地丁-蒲公英組合在0.062 5 g/mL濃度下可降低無乳鏈球菌LDH(乳酸脫氫酶)活性。郭夢堯[28]通過試驗得出黃芩苷可與中性粒細胞溶菌酶有效結(jié)合增強黃芩苷對金葡菌的殺滅作用；彭練慈[29]篩選出鹽酸小檗堿對無乳鏈球菌敏感，通過SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)和熒光染色證明鹽酸小檗堿可以抑制無乳鏈球菌蛋白質(zhì)和DNA的合成。

2.2 中獸藥抗炎機制的研究

奶牛乳房炎臨床癥狀主要表現(xiàn)出炎癥反應，即乳房出現(xiàn)紅、腫、熱痛等機能障礙。中藥對于炎癥的消除也能起到積極的作用。苑方重[30]用中藥新劑型防治奶牛乳房炎，結(jié)果其劑型可顯著降低乳房炎乳清中的血清白蛋白和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量；宋華容等[31]將中藥復方制成乳房擦拭劑，給藥前后測定健康奶牛及患乳房炎奶牛血清中乳酸脫氫酶、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶等酶，結(jié)果表明其復方擦拭劑在用藥3 d和7 d時其血清中的血清白蛋白和谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量已經(jīng)下降到正常水平。武瑞等[32]用由蒲公英、金銀花等配伍的復方對二甲苯所致的小鼠耳廓的腫脹，大鼠羧甲基纖維素囊中白細胞游出和棉球誘發(fā)小鼠肉芽組織增生進行了試驗，結(jié)果表明，該復方制劑對小鼠腫脹率、大鼠羧甲基纖維素囊中白細胞游出和棉球誘發(fā)小鼠肉芽組織增生均有抑制作用，表明其對急慢性炎癥均有抗炎作用，邱梅等[33]得到同樣的結(jié)果。郭夢堯[28]用黃芩苷研究小鼠金黃色葡萄球菌引起的乳房炎，結(jié)果表明，在炎癥發(fā)生后，黃芩苷顯著抑制了TLR2的表達，降低了該蛋白對下游相關(guān)信號的激活，通過對下游NF-κB和MAPK炎癥信號通路研究顯示，黃芩苷抑制 TLR2表達的同時，還通過抑制NF-κB蛋白和p38蛋白磷酸化，減少相應的核轉(zhuǎn)移因子入核，繼而抑制IL-1β、TNF-α及IL-6等細胞因子的表達。翟向河等[34]將15頭奶牛分為健康組、病理組和治療組，治療組每天早晚各灌胃乳炎消700 g，連續(xù)7 d，健康組、病理組不給藥，三組分別于用藥前1 d、用藥后第1、3、5、7天早上采血，測定血清中的谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、一氧化氮合酶活性和丙二醛、一氧化氮含量。結(jié)果谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶活性升高，一氧化氮合酶活性和丙二醛、一氧化氮含量降低，說明該復方可顯著提高機體抗氧化作用，清除自由基能力，減少致炎因子及乳腺組織的氧化損傷，從而乳腺細胞得以修復。

2.3 中獸藥對免疫系統(tǒng)的作用

根據(jù)目前的研究，已經(jīng)證明中藥及方劑在提高免疫方面有顯著的療效，尤其在補虛類藥物中占大多數(shù)。當機體物質(zhì)不足或功能不足時會出現(xiàn)虛證，故用補虛藥來平衡氣、血、陰、陽。孟慶娟等[16]用甜地丁、紫花地丁等自制中藥復方灌注劑，可以極顯著降低患奶牛乳房炎乳中體細胞計數(shù)、血清白蛋白、乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平(P<0.01)，提高SI(淋巴細胞刺激指數(shù))和嗜中性粒細胞吞噬率(P<0.01)，從而提高奶牛機體免疫功能；武瑞等[35]用自制的乳膏劑治療奶牛乳房炎，結(jié)果治療后奶牛血液中的T淋巴細胞增殖，淋巴細胞轉(zhuǎn)化率升高至正常水平，從試驗第7天開始隱性乳房炎治療組、臨床型乳房炎組奶牛體內(nèi)免疫球蛋白IgG含量顯著升高，表明該乳膏劑不僅可提高奶牛機體的細胞免疫，也可提高體液免疫。復方中藥秦公散亦可通過提高機體中CD3+、CD4+、CD19+T細胞百分比,調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T細胞之間的平衡來有效恢復由環(huán)孢菌素抑制的小鼠機體免疫力[36]。弓素梅等[37]將15頭奶牛分為健康組、病理組和治療組，治療組每天早晚各灌胃乳炎消700 g，連續(xù)7 d，健康組、病理組不給藥，3組分別于用藥前1 d、用藥后第1、3、5、7天早上采血，處理后用ELISA試劑盒檢測白細胞介素2、白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α含量的變化，結(jié)果顯示，復方治療可明顯提高白細胞介素2的含量，有效降低白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α含量，即該復方可對細胞因子起到調(diào)節(jié)作用，抑制促炎性因子的分泌，增強抗炎性因子的分泌，符合中獸醫(yī)治療疾病的整體觀念；陳亞楠等[38]將CMT確診為隱性乳房炎的奶牛按照乳區(qū)發(fā)病隨機分為陽性組(患病)，中藥組(歸芪散)，設健康組，連續(xù)試驗15 d，于0、5、10、15 d采集奶樣和血樣，測定其淋巴轉(zhuǎn)化率、中性粒細胞的吞噬能力、體細胞數(shù)、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及乳酸脫氫酶含量，結(jié)果陽性組與健康組相比體細胞數(shù)差異極顯著，且陽性組呈上升趨勢，中藥組治療5 d后的體細胞數(shù)明顯降低，與陽性組對比差異極顯著，15 d后與健康組無顯著性差異；健康組的淋巴細胞刺激指數(shù)較陽性組高，且差異顯著，中藥組治療后可使淋巴細胞刺激指數(shù)升高，10 d后既與健康組無顯著差異，15 d后極顯著高于陽性組；同時10 d以后中藥組的中性粒細胞吞噬指數(shù)極顯著高于健康組，15 d后白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶含量均降低，與健康組無顯著差異，即表明該復方可提高乳房炎奶牛細胞免疫功能。

3 前景及展望

中獸藥在治療乳房炎方面療效顯著，但根據(jù)目前的臨床應用，仍有很多問題值得探討與改進。首先，現(xiàn)代研究表明，在中獸醫(yī)或中醫(yī)臨床中，同一味藥物不同的炮制方法可以改變藥材中的化學成分及藥的性能，從而產(chǎn)生不同的功效，治療不同的疾病。然而，如今的中獸藥研發(fā)絕大多數(shù)圍繞生藥做文章，沒有根據(jù)現(xiàn)實病例對生藥進行炮制處理。在其應用上，根據(jù)乳癰辨證的3種分型：①熱毒壅盛型應當多用生藥；②氣血淤滯多用炒制、姜制藥物；③氣血兩虛多用蜜制、蒸制藥物，總方向雖如此，但在實際臨床應用中應根據(jù)具體癥狀來考慮炮制方法。其次，目前治療奶牛乳房炎的中獸藥產(chǎn)品中，藥物配伍繁瑣，《洛醫(yī)匯講》中寫道，“用方簡者，其術(shù)曰精；用方繁者，其術(shù)曰粗?！惫试谂R床中應簡方用藥。最后，就中藥的提取物的臨床用藥而言，優(yōu)點是使用劑量少、質(zhì)量易于控制，但缺乏中獸醫(yī)理論的指導，僅局限于天然藥物成分的研究，不過中藥提取物的研究及產(chǎn)品充分證明了中獸醫(yī)的科學性，為中獸醫(yī)藥的組方配伍研究提供理論依據(jù)，同樣具有重要的意義。為了加快中獸醫(yī)現(xiàn)代化的步伐，需將中藥化學成分等與中獸醫(yī)理論相結(jié)合，為新方劑提供理論依據(jù)，達到特殊的中西獸醫(yī)結(jié)合。

中藥防治奶牛乳房炎的歷史悠久，效果顯著。關(guān)于其臨床研究從未停止，也涌現(xiàn)出很多新的研究成果。隨著中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中藥佐劑、中藥蛋白組學、中藥代謝學、本草基因組學等前沿學科得到迅速發(fā)展。中藥防治疾病已經(jīng)不僅僅局限于宏觀，已經(jīng)深入基因分子水平。目前，尤其以本草基因組學、復方網(wǎng)絡藥理學的發(fā)展最具潛力。所以，利用生物信息學技術(shù)，找出中藥功效相關(guān)基因與致病基因的相關(guān)性，對于防治動物疾病，甚至人類疾病都有著極為重要的意義。隨著2017年中國《中醫(yī)藥法》的施行，人們對中醫(yī)藥的研究更加深入，中醫(yī)藥的新時代已經(jīng)到來，這對于研究人員來說是機遇也是挑戰(zhàn)。