宋月鳳 王文梅 王翔 段寧

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病，患病率高達20%左右，居口腔黏膜病的首位［1］。由于病因及發(fā)病機制不完全明確，目前國內(nèi)外尚無根治RAU的方法，多采用局部治療結(jié)合全身治療，以縮短發(fā)作期、延長間歇期、緩解疼痛［2］。局部治療只限于輕型RAU的治療及重型RAU、皰疹型RAU的對癥治療，以消炎止痛、促進愈合為主要目的，其中局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已成為治療RAU的一線藥物［3］。曲安奈德和潑尼松均為具有抗炎、抗過敏及免疫抑制作用的中效糖皮質(zhì)激素。本研究采用曲安奈德軟膏和潑尼松軟膏通過局部涂抹的方式治療輕型RAU，并對這兩種藥物的短期療效進行評估和比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016-03～2016-07在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜病科門診診斷為輕型RAU的65例患者作為研究對象，診斷標準參照《口腔黏膜病學(xué)》第4版［1］。根據(jù)隨機數(shù)字表將全部患者隨機分為2組，其中曲安奈德組32例，潑尼松組33例。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院倫理委員會批準，批號：2014NL-002（KS）。入組前，所有患者簽署知情同意書。

納入標準：①臨床確診為輕型RAU；②具有潰瘍復(fù)發(fā)史且病史≥1年，復(fù)發(fā)頻率≥1次／月，潰瘍數(shù)目不超過5個，潰瘍直徑小于5 mm；③本次病程不超過48 h，且尚未用藥治療。

排除標準：①重型RAU、皰疹型RAU、白塞??；②全身性疾病背景：貧血、消化性潰瘍、克隆氏病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；③24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥，1個月內(nèi)使用抗生素、消炎藥，3個月內(nèi)全身使用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑；④3個月內(nèi)吸煙、嗜酒者；⑤腫瘤患者。

1.2 治療方法

2組患者分別將曲安奈德口腔軟膏（香港澳美制藥，規(guī) 格：0.1% （w／w），5 g／支，批 準 文 號：HC20120023）和復(fù)方潑尼松軟膏（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，復(fù)方制劑，40 g／支，批準文號：蘇藥制字H04001037）均勻涂布于潰瘍表面，3次／d（早餐后、午餐后、睡前），清潔口腔后使用，7 d為1療程。用藥后30 min內(nèi)禁飲食和漱口，治療期間禁食辛辣刺激的食物。

1.3 臨床評價

由同一位有經(jīng)驗的醫(yī)師對納入研究的RAU患者于就診當日（第1天）進行臨床檢查，記錄潰瘍數(shù)目、潰瘍部位、潰瘍面積、發(fā)作時間、疼痛指數(shù)等，指導(dǎo)患者于用藥第3天、第5天記錄潰瘍面積、疼痛指數(shù)及不良反應(yīng)（睡前記錄），囑患者于第7天回院復(fù)診，再次進行臨床檢查，并回收病程記錄。

以中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔黏膜病專業(yè)委員會制定的“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評價試行標準”［4］為依據(jù)，結(jié)合本研究的特點，對治療效果進行評價。

1.3.1 臨床觀察指標 潰瘍面積（ulcer size，S）：選擇病程不超過48 h、最大或癥狀最明顯的潰瘍進行記錄，包括其在口腔中的位置及面積大小，計算方法由潰瘍的最大直徑與其垂直直徑的乘積（mm2）確定；疼痛指數(shù)（pain index，P）：采用視覺類比量表（Visual Analogue Scale，VAS）進行評估，分為10個等級，記錄疼痛程度（0：無疼痛，10：不能忍受的疼痛）；平均潰瘍期（duration，D）：1周內(nèi)各潰瘍持續(xù)天數(shù)總和除以潰瘍總數(shù)（d）。

1.3.2 評價標準 個體療效評價：①顯效：用藥后3 d內(nèi)潰瘍愈合，疼痛消失；②有效：用藥后5 d內(nèi)潰瘍愈合，疼痛消失；③無效：用藥后5天以上潰瘍未愈合。

總體療效評價：①顯效：平均潰瘍期縮短，疼痛指數(shù)減??；②有效：平均潰瘍期縮短，疼痛指數(shù)無改變；或平均潰瘍期無改變，疼痛指數(shù)減?。虎蹮o效：平均潰瘍期和疼痛指數(shù)均無改變。

治療有效率的計算：有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0和Graph Prism 6統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布，分析采用t檢驗；不符合正態(tài)分布，分析采用Mann WhitneyU檢驗。計數(shù)資料分析采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入輕型RAU患者65例，完成試驗60例，脫落率為7.7%。其中曲安奈德組31例，男16例，女15例，年齡20～65歲，平均年齡（41.94±14.52）歲；潑尼松組29例，男13例，女16例，年齡18～65歲，平均年齡（46.45±13.32）歲。2組患者在性別、年齡、潰瘍數(shù)目、潰瘍部位、潰瘍面積、發(fā)作時間、疼痛指數(shù)、愈合時間等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.1 治療前后臨床觀察指標的變化

2.1.1 潰瘍面積 記錄患者治療前的基線癥狀，曲安奈德組與潑尼松組間的潰瘍面積無統(tǒng)計學(xué)差異。在治療的1周內(nèi)，2組患者的潰瘍面積均有所減小，經(jīng)Mann WhitneyU檢驗，第3、5、7天曲安奈德組和潑尼松組潰瘍面積比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01，圖1）。

圖1 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU后潰瘍面積的比較Fig 1 Comparison of ulcer size between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.2 疼痛指數(shù) 治療1周內(nèi)，2組患者的疼痛指數(shù)均下降。經(jīng)Mann WhitneyU檢驗，第3、5、7天曲安奈德組和潑尼松組疼痛指數(shù)比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05，圖 2）。

圖2 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU后疼痛指數(shù)的比較Fig 2 Comparison of pain index between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.3 平均潰瘍期（d）曲安奈德組與潑尼松組的平均潰瘍期分別為（4.65±1.91）和（6.45±1.09）（P＜0.001）。

2.2 個體療效評價

曲安奈德組與潑尼松組的總有效率（顯效率＋有效率）分別為80.6%、34.5%（P＜0.01，表 1），表明曲安奈德的有效率比潑尼松的有效率高。

表1 曲安奈德軟膏與潑尼松軟膏治療RAU有效率的比較Tab 1 Comparison of effective rate between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.3 總體療效評價

曲安奈德組平均潰瘍期較潑尼松組縮短，疼痛指數(shù)減小，故按照評價標準，曲安奈德組的總體療效評價為顯效。

2.4 不良反應(yīng)

60例RAU患者在治療期間，曲安奈德組和潑尼松組的患者均未出現(xiàn)乏力、頭暈、胃腸道反應(yīng)、失眠、念珠菌感染等不良反應(yīng)。

3 討 論

RAU是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病。由于RAU病因及發(fā)病機制至今不明，所以缺乏完整有效的治療手段和預(yù)防措施。許多治療方法的目的主要有3個方面：①控制潰瘍疼痛；②促進潰瘍愈合；③預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)［2］。局部使用糖皮質(zhì)激素被認為是目前主要的治療方法［5－6］。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、降低毛細血管通透性、減少炎性滲出、抑制組胺釋放、抑制免疫反應(yīng)等多重作用，可通過干擾自身抗體的合成、增強細胞膜及溶酶體膜的穩(wěn)定性等作用，有效治療RAU。國際上普遍認為，局部使用糖皮質(zhì)激素可使藥物集中于病損處，提高局部藥物濃度，且可避免全身應(yīng)用激素的副作用，如念珠菌感染、黏膜萎縮、胃腸道反應(yīng)、腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥等［7］。

曲安奈德和潑尼松作為具有抗炎、抗過敏作用的中效糖皮質(zhì)激素，可抑制炎癥介質(zhì)及細胞因子形成，改善局部血液循環(huán)，減少炎癥所引發(fā)的粘連與局部瘢痕，在扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維性變及RAU等口腔疾病的治療中有較好的療效。潑尼松作為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的首選藥物，對于復(fù)發(fā)頻繁或癥狀較重的RAU患者，療效顯著。Femiano等［8］的研究結(jié)果顯示，口服潑尼松可有效延長RAU間歇期，緩解疼痛癥狀。但為避免長期全身應(yīng)用潑尼松可能引起的不良反應(yīng)及突然停藥所導(dǎo)致的反跳現(xiàn)象，局部使用潑尼松被用于治療RAU，也發(fā)揮了一定的臨床療效，且更為患者所接受。

同為中效糖皮質(zhì)激素，局部應(yīng)用曲安奈德可有效治療扁平苔蘚、RAU等口腔黏膜?。?］。近年來，國內(nèi)外多項臨床隨機對照研究表明，曲安奈德單獨或輔助其他藥物治療RAU可取得良好的治療效果，且短期用藥未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。在一項曲安奈德與苯妥英糖漿治療白塞病的臨床研究［10］中，分別入選30例白塞病患者，相應(yīng)接受0.1%曲安奈德軟膏（3次／d）和苯妥英糖漿漱口液（3次／d，4～5 min／次），研究結(jié)果顯示，2組的治療有效率分別為86.7%和53.3%，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.01）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已證實，1%曲安奈德口腔糊劑對于口腔內(nèi)的炎性癥狀有緩解的作用［11］。我國2012年制定的《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的診療指南》［12］已將曲安奈德列為RAU局部治療的一線藥物。

研究表明，潑尼松的抗炎作用是氫化可的松的4倍，曲安奈德的抗炎作用是氫化可的松的25～40倍，且曲安奈德水鈉潴留作用微弱［7，13］。故相較于潑尼松，曲安奈德具有更強效的抗炎作用，更利于疼痛癥狀的緩解及局部病損的愈合。本臨床研究目的是比較曲安奈德和潑尼松局部使用治療RAU的效果。為使受試者基線水平保持平衡，且考慮到輕型RAU在RAU中占85%左右，我們以輕型RAU患者為研究對象。RAU患者在局部使用曲安奈德口腔軟膏或復(fù)方潑尼松軟膏后，曲安奈德組潰瘍面積減小及疼痛緩解的趨勢均較潑尼松組更明顯，組間比較有顯著性差異。局部用藥1周，曲安奈德組的平均潰瘍期短于潑尼松組，5 d內(nèi)潰瘍愈合率高于潑尼松組，組間比較有極顯著性差異。且在本研究隨訪的1周內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生。據(jù)此，曲安奈德局部治療輕型RAU的有效率高于潑尼松，療效可靠。

在已報道的文獻中，曲安奈德局部使用的劑型包括含漱液、霧化吸入劑、局部注射混懸液、軟膏等。劑型不同，對RAU的療效也有所區(qū)別［5］。含漱液是治療RAU的常用劑型，可起到消炎止痛的作用［14］；但含漱液與病損接觸時間較短，治療效果有限。霧化吸入通常用于潰瘍散在多發(fā)、病情較重的患者，如皰疹型潰瘍［15］。研究表明，曲安奈德局部注射可對HIV患者口咽部的潰瘍迅速起效，潰瘍面積和疼痛癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)；但輕型和皰疹型RAU應(yīng)盡量選擇其他治療方法，避免局部注射帶來的不必要的創(chuàng)傷［16］?？谇皇且粋€濕潤的環(huán)境，有些軟膏在局部涂抹時易被唾液沖刷，停留在黏膜表面的時間過短，治療效果欠佳。本研究選用的曲安奈德口內(nèi)軟膏是目前國內(nèi)唯一口腔專用激素類軟膏，它選用明膠、果膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉三種粘附性材料，這3種材料在口腔溫度下具有較好的黏附性能，可更好地覆蓋在創(chuàng)面，使藥物少受唾液的沖刷；且曲安奈德在唾液中的溶解度低，可以有效延長藥物在口腔滯留時間，使其更好地發(fā)揮藥效［17］。

4 結(jié) 論

曲安奈德具有抗炎、免疫抑制作用，而RAU與患者免疫功能異常可能有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德口內(nèi)軟膏局部治療輕型RAU具有良好的治療效果，可顯著提高RAU的治療有效率，短期外用未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，具有較高的臨床推廣價值。

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