任紅瑞　郭　棟　閆　磊　水少鋒

鄭州大學第一附屬醫(yī)院介入科，河南 鄭州 450052

顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是腦靜脈回流受阻的一類腦血管疾病。靜脈竇血栓形成能夠使靜脈壓增加，引起靜脈水腫、顱內壓升高、腦腫脹等[1]。CVST的年發(fā)病率(2～4)/100萬，雖然隨著技術的改進，CVST患者較以前能得到較早的診治，其中80%的患者擁有較好的預后，但部分患者仍出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如神經功能缺損等，甚至造成死亡[2]。因此，早期診斷和及時治療是CVST患者有較好預后的關鍵。頭部CT是檢查腦血管病的關鍵，但對CVST的診斷不敏感。相關研究報道，MRI與MRV聯(lián)合診斷CVST的敏感度高達96%。MRI可對滲血、輕度水腫的腦組織病變進行多方位成像，以幫助診斷。MRV適宜檢查較大的靜脈、靜脈竇，但不適用于皮層靜脈的診斷。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)通過對靜脈竇動態(tài)觀察，可發(fā)現(xiàn)各靜脈血管的充盈形態(tài)，測定腦動脈期、毛細血管期和靜脈期的循環(huán)時間，明確血栓部位，清晰顯現(xiàn)皮層靜脈截斷、靜脈竇狹窄、靜脈間側支循環(huán)，是CVST診斷的金標準，但有一定的創(chuàng)傷性[3]。

本研究對現(xiàn)有的相關實驗研究數(shù)據(jù)進行綜合分析，運用循證醫(yī)學的概念，采用Meta分析評價生物標記物對CVST診斷的價值，從中篩選出可用于顱內靜脈竇血栓診斷的生物標記物。

1　對象與方法

1.1研究對象國內外于2000-01—2015-07公開發(fā)表的關于D-二聚體作為CVST的診斷標記物的研究文獻。

1.2文獻檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫作為文獻的主要來源，發(fā)表年限在2000-01—2015-01，檢索詞設置為“顱內靜脈竇血栓形成”“血清標志物”“基因標志物”；英文以PubMed數(shù)據(jù)庫為文獻檢索的主要來源，檢索詞為“cerebral venous sinus thrombosis”“serum mark-ers” “gene markers”

1.3文獻納入標準納入標準：(1)研究對象為CVST患者，對照組的研究對象則是臨床懷疑患顱內靜脈竇血栓以金標準診斷非顱內靜脈竇血栓患者，且對照組無其他腦血管疾病，所有研究對象不限定年齡、性別和民族等；(2)病例詳細完整；(3)通過顱腦MRI聯(lián)合MRV或DSA檢查確診；(4)提供生物標志物單獨診斷顱內靜脈竇血栓的診斷結果；(5)正確和規(guī)范的研究方法，且對于同一研究或同一作者單位形同項目的多次發(fā)表的文獻，采用其最新或最完整的文獻報道；(6)納入的中英文文獻均為全文。

1.4文獻剔除標準(1)不能直接獲得四表格數(shù)據(jù)的文獻或通過計算也不能獲得四表格的文獻；(2)文獻的數(shù)據(jù)不完整或實驗設計有缺陷；(3)個例報道或綜述；(5)無實驗對照組；(6)研究對象為顱內靜脈竇血栓或腦血栓；(7)僅有生物標志物聯(lián)合診斷顱內靜脈竇血栓的結果，無單獨診斷結果。

1.5數(shù)據(jù)提取和質量評估納入文獻的數(shù)據(jù)提取包括3個部分：第一是文獻的作者、實驗組病例數(shù)和對照組人數(shù)等一般資料；第二是cutoff值(方法學特征)；第三是文獻的研究結果特征：CVST患者的病例數(shù)、死亡病例數(shù)、出血病例數(shù)。

質量評估：對納入的文獻采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)進行性評價，分別由2名評價者對納入的文獻進行閱讀并整理和提取數(shù)據(jù)，評價文獻的指標共14條，且QUADAS量化表中的每條都有“是”或“否”或“不清楚”3個不同的選項，“是”或“否”代表著“滿足”或“不滿足”此條標準，“不清楚”代表無法從文獻中獲得想要的信息。

1.6統(tǒng)計學方法通過Meta軟件對計數(shù)資料檢驗異質性，通過計算合并敏感度(sensitivity，SEN)、合并特異度(specificity，SPE)及診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)評價診斷效能，并附帶說明SROC曲線下面積(area under curve，AUC)。

2　結果

2.1納入文獻的基本情況通過文獻數(shù)據(jù)庫共檢索出中文文獻1 482篇和英文文獻1 093篇，經過評估人員篩選，共納入64篇文獻，其中中文文獻56篇和英文文獻8篇。圖1為文獻檢索、納入和排除的流程圖。

2.2D-二聚體納入文獻的數(shù)據(jù)提取在最終納入的8篇文獻，中文文獻1篇，英文文獻7篇?？侰VST患者385例，對照組764例，納入文獻的診斷實驗結果見表1。

圖1　Meta分析文獻檢索篩選流程圖

編號作者病例組(n)對照組(n)真陽性(TP)假陰性(FN)假陽性(FP)真陰性(TN)1劉自勤2013[4]20201604202KOSINSKI2004[5]35308342712813LALIVE2003[6]12421042384CUCCHIARA2005[7]38301109105GHAFFARPOUR2008[8]563020141696TANISLAV2011[9]91352267637MENG2014[10]11221632521948GROUDA2010[11]21831812371

2.3Meta分析結果圖2～4分別為D-二聚體對顱內靜脈竇血栓診斷的合并靈敏度、合并特異度、合并診斷比值比的森林圖。Meta分析顯示，合并靈敏度為0.71(0.64，0.76)，合并特異度0.96(0.95，0.97)，合并診斷比值比85.85(435.9，205.27)。圖5為D-二聚體對顱內靜脈竇血栓診斷的SROC曲線圖，AUC值為0.941 5，標準誤為0.049 4。

圖2　合并靈敏度

圖3　合并特異度

圖4　合并診斷比值比

圖5　納入研究的SROC曲線

3　討論

D-二聚體對血液的流動狀態(tài)和組織修復有重要作用，能夠維護血管壁的正常通透性。利用D-二聚體免疫學效應，能夠產生單克隆抗體而發(fā)生特異度反應，能夠反映出體內高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶活性，在臨床上D-二聚體作為一種特異性分子標志物被廣泛應用。下肢深靜脈血栓及肺動脈栓塞的診斷已開始廣泛使用D-二聚體[12]。有研究表明，有較低或中度患病風險的人群可以結合陰性D-二聚體數(shù)值，就可以較為準確地排除下肢深靜脈血栓及肺栓塞[8，13]。KSINSKI等[14]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在CVST的敏感性97.1%，特異度91.2%。目前，雖然有文獻報道D-二聚體在顱內靜脈竇血栓診斷的作用，但D-二聚體的有效性還存在爭議。因此，在此基礎上，我們通過Meta分析收集國內外相關的文獻并進行系統(tǒng)評價。

本研究顯示，D-二聚體在顱內靜脈竇血栓診斷中的合并敏感度為0.71(95%CI0.64～0.76)，說明還有29%的漏診率，當D-二聚體的檢測結果為陰性，也有患顱內靜脈竇血栓的這種可能性。合并特異度為0.96(95%CI0.95～0.97)，說明D-二聚體的臨床可信度較高，對顱內靜脈竇血栓的診斷率很高。D-二聚體在顱內靜脈竇血栓診斷中的比值比為85.85(95%CI35.90～205.27)，說明D-二聚體檢測的方法基本上可以排除CVST，誤診的可能性較小，顱內靜脈竇血栓診斷中D-二聚體的使用有較強的診斷效能。

另外，我們又對D-二聚體假陽性結果的影響因素進行了總結。研究表明，接受腦梗死降纖治療后的患者術后第7天時，對照組血漿D-二聚體水平同實驗組比較差異無統(tǒng)計學意義[15]。研究顯示，腦梗死發(fā)病時及病后4～5 d患者血清D-二聚體會顯著提高，病后2周末會逐漸恢復到一般水平[16]。另有研究表明，D-二聚體的水平會因發(fā)病癥狀與測定時間隔時間不一致，其結果也有很大差異[17]。孕晚期婦女血漿D-二聚體含量明顯增高，機體可能存在血栓的危險性[18]。一些學者提出，在此類人群中應提高D-二聚體的分析閾值，從而減少假陽性結果。針對D-二聚體假陰性結果的問題，有研究發(fā)現(xiàn)，CVST患者從出現(xiàn)臨床癥狀到就醫(yī)的時間越長，其D-二聚體假陰性率越高[19]。以單純頭痛為主要癥狀的患者，依據(jù)D-二聚體的測定值來診斷顱內靜脈竇血栓的假陰性會很高，不能排除顱內靜脈竇血栓的形成[20]。由于檢測過晚或抗凝治療都可能影響血漿D-二聚體的試驗結果，需注意其臨床癥狀出現(xiàn)的時間，并做進一步的檢查。

本研究所做的系統(tǒng)評價仍具有一定局限性。(1)未將D-二聚體測定值不一樣的臨界點做亞組分析，因納入Meta分析的所有文獻中的D-二聚體檢測數(shù)值未進行分層。(2)本研究結果可能出現(xiàn)發(fā)表性偏倚，是因為在研究過程中未納入未發(fā)表的文獻。(3)口服避孕藥和懷孕對檢測D-二聚體的數(shù)值影響很大[21]，本研究未對口服避孕藥患者的D-二聚體測定值進行單獨分析，納入文獻中的懷孕顱內靜脈竇血栓患者也未提及。

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