編譯 李升偉

神經(jīng)基因組學(xué)領(lǐng)域近期的發(fā)展正在以史無前例的規(guī)模探索大腦的奧秘?；蚪M學(xué)技術(shù)的發(fā)展同神經(jīng)生物學(xué)工具結(jié)合在一起，催生了大量新發(fā)現(xiàn)，改變了我們對大腦連接性及其向復(fù)雜大腦疾病過渡的認識。重要的例子是：對神經(jīng)毒性反應(yīng)性星形細胞的鑒定形成了我們對大腦線路的認識，星形細胞由受激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)的，可以導(dǎo)致神經(jīng)元和少樹突膠質(zhì)細胞的死亡。這些畸變的星形細胞在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病等疾病中非常豐富，因此，可能在這些獨特的神經(jīng)退行性疾病中起到主要作用。因此，必須將組織水平的基因組學(xué)精準到單細胞分辨率上，并結(jié)合分子神經(jīng)生物學(xué)，去捕捉遺傳學(xué)復(fù)雜性、正常功能的分子基礎(chǔ)及其向疾病的轉(zhuǎn)變。

在《基因組醫(yī)學(xué)》雜志的《疾病神經(jīng)基因組學(xué)》專輯中，科學(xué)家力圖捕捉新的視野，去認識遺傳學(xué)和基因組學(xué)變異對神經(jīng)發(fā)育學(xué)、神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)退行性疾病的影響。在這期雜志中刊登的論文向人們展示了如下的科學(xué)進展：打破基因組學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)之間的鴻溝，改善我們對疾病風(fēng)險、診斷和治療潛能的認識。在阿爾茨海默氏病神經(jīng)成像研究計劃的一篇論文中，考維（Kauwe）等人從阿爾茨海默氏病的高危人群中鑒定出RAB10基因的稀有變異，提示這種基因是一種有前途的治療靶標(biāo)，這項研究中使用的方法可以用來鑒定與其他復(fù)雜疾病有關(guān)基因的稀有變異。

神經(jīng)發(fā)育性和神經(jīng)精神性疾病是一類異質(zhì)性疾病，在不同程度上共享遺傳學(xué)病因。哈肯納遜（Hakonarson）等人進行了第一項大規(guī)模元分析來鑒定出精神分裂癥、雙極性疾病、孤獨癥譜系障礙、注意力不足過動癥和抑郁癥中共享基因的拷貝數(shù)多態(tài)性（CNVs）。DOCK8/KANK1基因重復(fù)的新關(guān)聯(lián)被這五種疾病共有，所得到的拷貝數(shù)多態(tài)性圖譜可以用來闡明這些不同本質(zhì)的表型之間共同的分子通路。

盡管已知稀有拷貝數(shù)多態(tài)性在精神分裂癥中有重要的作用，它們對這些病人智商的影響的情況還未清楚。巴塞特（Bassett）等人研究表明，精神分裂癥致病性拷貝數(shù)多態(tài)性在成人社區(qū)樣本的各個智商亞群體之間是不同的。致病性拷貝數(shù)多態(tài)性的最高數(shù)量來自于智商最折衷的精神分裂癥病人。這項研究結(jié)果對臨床實踐有相當(dāng)重要的意義，提示那些有精神分裂癥和智力障礙雙重診斷的病人應(yīng)該優(yōu)先得到檢測。

新生突變（de novo mutation）是指父母中沒有的，但在孩子新發(fā)生的突變，它在散發(fā)性遺傳疾病的研究中扮演重要角色。鑒于新生突變在神經(jīng)發(fā)育性疾病病人中的廣泛流行性，它對神經(jīng)發(fā)育性疾病的功能影響引起了人們的關(guān)心。艾希勒（Eichler）等人指出：就新生突變和拷貝數(shù)多態(tài)性的背景而言，神經(jīng)發(fā)育性疾病的狀態(tài)有非常顯著的大腦內(nèi)新生突變富集和細胞類型特異性會聚等特點。他們還提供了如下的指南：新生突變解釋、新生突變在診斷方面的潛能。

為了進一步認識精神分裂癥和其他四種神經(jīng)發(fā)育性疾病之間的區(qū)別，斯塔爾（Stahl）等人開發(fā)出一種名為ext-TADA的延長導(dǎo)管來分析全外顯子序列數(shù)據(jù)中的稀有外顯子變異。這種導(dǎo)管可以從精神分裂癥內(nèi)稀有變異中找出這種疾病相對于其他神經(jīng)發(fā)育性疾病的遺傳復(fù)雜性，并克隆出新的風(fēng)險基因。

復(fù)雜疾病遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)的映射正在由多種路線進行密集研究。神經(jīng)成像基因組學(xué)是這些路線之一，其目標(biāo)是對大腦結(jié)構(gòu)表型與其遺傳學(xué)變異進行映射對比。賈漢沙德（Jahanshad）等人綜合討論了正在涌現(xiàn)的與神經(jīng)表型相關(guān)聯(lián)的通路，并討論了細化大腦映射以便將變異定位到特定的組織層和子域。

基于這些復(fù)雜疾病的多基因本質(zhì)，對這些疾病進行風(fēng)險預(yù)測是困難的；但是，多基因風(fēng)險評分（PRS）應(yīng)用程序是一種廣泛應(yīng)用的方法，能夠預(yù)測個案的對照狀態(tài)。格倫特爾（Gelernter）等人使用一種高分辨率多基因評分方法和孟德爾隨機選擇方法，從女性體型和外傷后應(yīng)激性疾病之間鑒定出了一種推定的遺傳學(xué)決定的因果關(guān)系。多基因風(fēng)險評分因此而顯示了其作為一種風(fēng)險預(yù)測的潛在工具的前景。路易斯（Lewis）和瓦索（Vasso）進一步述評了多基因風(fēng)險評分在多基因醫(yī)學(xué)中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛能。

綜上所述，科學(xué)家在神經(jīng)基因組學(xué)及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究推進了我們對復(fù)雜大腦疾病的神經(jīng)生物學(xué)及其疾病風(fēng)險的認識。我們必須繼續(xù)沿著綜合化、跨學(xué)科和開放性的研究方向前進，從而揭示出在這些高度異質(zhì)性疾病的疾病起始與進展中遺傳學(xué)和基因組學(xué)變異的影響力；這樣的方向?qū)⒏纳莆覀儗Σ∪说姆謱诱J識，從更豐富的信息中建立診斷學(xué)和治療學(xué)方法。

資料來源 Genome Medicine