蘭維婭 唐芳 馬武開 姚血明 盧向陽(yáng) 周靜 陳琳英 李宇

【摘 要】 Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catein）通路與非經(jīng)典信號(hào)通路，如調(diào)控細(xì)胞平面極性的Wnt/PCP（Planar cell polarity）通路、調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的Wnt/Ca2+信號(hào)通路及Wnt/Rho信號(hào)通路。Wnt通路自上世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)得到越來(lái)越多的重視和關(guān)注，特別是Wnt/β-catein信號(hào)通路對(duì)人體組織器官的作用研究也層出不窮，隨著研究的不斷細(xì)化，其在膝骨關(guān)節(jié)炎中的研究也取得一定進(jìn)展，尤其是在采用中醫(yī)藥干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎的治療中獲得肯定療效。如果進(jìn)一步擴(kuò)大研究，可對(duì)相關(guān)疾病的治療、預(yù)防及預(yù)后起到極其重要的作用，為該領(lǐng)域相關(guān)疾病的臨床治療開辟出新的思路，為此，對(duì)基于經(jīng)典Wnt/β-catein信號(hào)通路的中醫(yī)藥干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；Wnt/β-catein信號(hào)通路；中醫(yī)藥；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是目前中老年人最常見的疾病之一[1]，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量，不僅給家庭帶來(lái)巨大的精神負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)增加財(cái)產(chǎn)損失[2]。KOA是以膝關(guān)節(jié)退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的關(guān)節(jié)疾病[3]，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫脹，運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)膝部疼痛，伴滑膜炎、半月板損傷、髕骨軟化、膝關(guān)節(jié)內(nèi)韌帶損傷等，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)紅腫痛、皮溫增高、坐起立行時(shí)膝部酸痛不適，并伴有關(guān)節(jié)腫脹、彈響、積液等。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA屬“痹證”“骨痹”“尪痹”“膝痹”等范疇。《張氏醫(yī)通》記載有“膝痛”：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣。故膝痛無(wú)有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之。”《圣濟(jì)總錄》記載：“腎脂不長(zhǎng)，則髓涸而氣不行，骨乃痹而其證內(nèi)寒也。”病機(jī)上，多由正氣內(nèi)虛、肝腎不足為本。慢性勞損致筋脈關(guān)節(jié)失去濡養(yǎng)，或風(fēng)濕寒邪內(nèi)侵影響氣血運(yùn)行，氣滯血瘀，留著關(guān)節(jié)等所致?？梢姽潜砸哉摓楸?、本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為特點(diǎn)，張璐在《張氏醫(yī)通·諸痛門》列有：“膝者，筋之府，無(wú)有不因肝腎虛者，虛者風(fēng)寒濕氣襲之?！痹谥委熒?，骨痹虛證當(dāng)補(bǔ)益肝、脾、腎三腑，強(qiáng)筋壯骨為主；實(shí)證則治宜散寒除濕、活血化瘀、行氣通絡(luò)[4]。出自《備急千金要方》的經(jīng)典代表方獨(dú)活寄生湯治療KOA取得了良好療效[5]，并從分子層面的研究中闡釋了其作用機(jī)制[6]。近年來(lái)，隨著研究不斷深化，已有大量文獻(xiàn)研究表明經(jīng)典Wnt/β-catein信號(hào)通路參與KOA的發(fā)生和發(fā)展，當(dāng)Wnt信號(hào)通路出現(xiàn)異常即可影響其參與調(diào)節(jié)骨形成和維持骨關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)作用[7-9]。

1 Wnt信號(hào)通路的生物學(xué)特性

自NUSSE和VARMUS[10]兩位科學(xué)家在1982年首次發(fā)現(xiàn)Wnt基因后，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大量研究獲得人Wnt基因定位于12q13染色體中，并在胚胎發(fā)育中的器官形成、組織再生以及其他生理過(guò)程有著極為重要的影響。參與調(diào)控的Wnt基因信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)即為Wnt通路，主要由Wnt蛋白（Wnt配體）、Wnt受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）、散亂蛋白（Dsh/Dvl）、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（Tcf/Lef）等組成，并根據(jù)參與調(diào)控的影響力和方式分為經(jīng)典通路（Wnt/β-catein信號(hào)通路）和非經(jīng)典通路（Wnt/細(xì)胞極性PCP通路以及Wnt/Ca2+通路等）[11]。其中Wnt/β-catein經(jīng)典信號(hào)通路組分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、酪蛋白激酶1、Dsh/Dvl、糖原合成激酶3β（GSK-3β）、結(jié)腸腺瘤性息肉蛋白（APC）、軸蛋白Axin、β-catein，以及轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef家族等相關(guān)因子。其參與軟骨細(xì)胞分化、骨重塑[12-13]。當(dāng)無(wú)信號(hào)時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)GSK3β、APC、Axin與β-catenin形成降解復(fù)合體，GSK3-β對(duì)β-catenin的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的β-catenin被轉(zhuǎn)導(dǎo)素β-TrCP特異識(shí)別后經(jīng)泛素-蛋白途徑降解。當(dāng)Wnt信號(hào)存在時(shí)，Wnt與細(xì)胞表面受體Fzd和LRP5/6受體結(jié)合形成復(fù)合體，并激活Dsh，與軸蛋白Axin結(jié)合而使降解復(fù)合體解體，使得GSK-3β不能對(duì)β-catenin磷酸化，游離β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)聚集；當(dāng)β-catenin積累到一定程度，從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，與Tcf/Lef結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，刺激Wnt信號(hào)下游靶基因周期蛋白D1（Cyclin protein D1）、c-Myc、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等的轉(zhuǎn)錄[14-16]。中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）具有良好的療效，但其具體的分子作用機(jī)制至今尚未研究透徹。目前，基于經(jīng)典的Wnt/β-catein信號(hào)通路研究KOA的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用主要集中在補(bǔ)腎活血的單味中藥、復(fù)方制劑及含藥血清提取物等方面，并取得了一定的成績(jī)。

2 Wnt/β-catein信號(hào)通路對(duì)KOA的影響

Wnt/β-catein信號(hào)通路是調(diào)節(jié)軟骨代謝的重要途徑之一，對(duì)維持關(guān)節(jié)完整性有重要影響。研究證實(shí)，在KOA患者關(guān)節(jié)液和血清中的β-catenin表達(dá)水平均升高，并與病變程度呈正相關(guān)[17]。正常人與OA患者關(guān)節(jié)軟骨組織中β-catenin和TCF-4的表達(dá)水平隨軟骨組織損傷程度的加重而升高[18]，故如何使β-catenin維持在一定水平，以使KOA不發(fā)生或進(jìn)程減緩是目前研究中需攻克的難點(diǎn)。

當(dāng)Wnt信號(hào)通路中的任何組分出現(xiàn)異常時(shí)均可導(dǎo)致信號(hào)異?；罨痆19]，并影響人體多細(xì)胞生物體軸的分化過(guò)程以及器官形成等。KOA的發(fā)生及其進(jìn)展與Wnt/β-catein信號(hào)通路的異常有著密切關(guān)系，通過(guò)成年小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)度表達(dá)β-catein使小鼠關(guān)節(jié)出現(xiàn)OA樣改變，并使軟骨細(xì)胞中MMP-9、

MMP-13以及BMP-2基因的表達(dá)增加，軟骨細(xì)胞提前退化[20]。李強(qiáng)等[21]用ELISA測(cè)定80例OA患者血清中Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK-1）水平，發(fā)現(xiàn)DKK-1的水平明顯低于正常對(duì)照組，說(shuō)明血清中DKK-1水平越低，導(dǎo)致OA的可能性越大。為了證實(shí)這一結(jié)論，進(jìn)一步構(gòu)建兔KOA模型，發(fā)現(xiàn)DKK-1組兔膝軟組織Mankin評(píng)分顯著低于模型組。DKK-1作為Wnt信號(hào)通路主要抑制蛋白，在骨代謝進(jìn)程中起著抑制骨形成和促進(jìn)骨破壞的作用，延緩KOA進(jìn)展，但其具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究。

研究發(fā)現(xiàn)，β-catein和COX-2的表達(dá)水平在OA關(guān)節(jié)軟骨中均增高，且觀察到高水平β-catein通過(guò)上調(diào)COX-2的表達(dá)，繼而調(diào)控下游OPG-RANKL-RANK信號(hào)軸[22]。郝建彬等[23]通過(guò)檢測(cè)不同退變程度軟骨組織中β-catein的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其在不同退變炎癥程度的軟骨組織中表達(dá)存在顯著差異，且與病變程度相關(guān)，王哲彥等[24]的研究結(jié)果與此相一致。目前，諸多研究表明，Wnt/β-catein信號(hào)通路對(duì)KOA的形成和進(jìn)展均起著關(guān)鍵的作用，通路中配體、受體、轉(zhuǎn)錄因子等異常都可促進(jìn)KOA的形成和發(fā)展。

3 中醫(yī)藥通過(guò)Wnt/β-catein信號(hào)通路調(diào)控KOA

目前，Wnt經(jīng)典信號(hào)通路的中醫(yī)藥干預(yù)KOA研究熱門，主要從中藥性能基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)研究，以下進(jìn)行分述。

3.1 通過(guò)Wnt/β-catein信號(hào)通路實(shí)驗(yàn)研究中藥湯劑、中藥血清提取物、中藥復(fù)方制劑干預(yù)KOA 研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catein信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控著MMPs和BMP家族基因的表達(dá)水平[25]，如補(bǔ)腎活血藥能夠通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catein信號(hào)通路而降低滑膜細(xì)胞MMP-7及β-catein蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨修復(fù)，抑制關(guān)節(jié)軟骨退變，并延緩其進(jìn)程[26]；但研究者指出，補(bǔ)腎活血藥是否直接調(diào)控Wnt/β-catein信號(hào)通路值得進(jìn)一步研究，這為我們以后的科研進(jìn)一步提供了思路。李玲慧等[27]發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過(guò)激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路提高成骨細(xì)胞分泌功能性蛋白堿性磷酸酶（ALP）的能力，降低成骨細(xì)胞GSK-3β的表達(dá)水平，效果優(yōu)于滋腎陰復(fù)方左歸丸。黃芪苷可提高GSK-3β、β-catein的表達(dá)量，通過(guò)Wnt/β-catein信號(hào)調(diào)控大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的成骨分化，促進(jìn)BMSCs中成骨分化成熟，從而促使膝骨關(guān)節(jié)骨質(zhì)的恢復(fù)[28]。對(duì)KOA模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予透骨消痛膠囊治療后，與模型對(duì)照組比較，透骨消痛膠囊組β-catein和MMP-13表達(dá)降低，透骨消痛膠囊對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用與Wnt/β-catein信號(hào)通路表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[29]。ZHOU等[30]發(fā)現(xiàn)，中藥提取物粉防己堿可通過(guò)降低MMPs的表達(dá)來(lái)抑制Wnt/β-catein信號(hào)通路，并起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。以上諸多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果均顯示，中藥能夠調(diào)控Wnt/β-catein信號(hào)通路，從而影響KOA的治療。

3.2 通過(guò)Wnt/β-catein信號(hào)通路的臨床研究干預(yù)KOA 中藥干預(yù)KOA患者的臨床試驗(yàn)研究起步較晩，但也取得了一定成績(jī)。唐萌芽等[31]對(duì)納入研究的30例KOA患者采用補(bǔ)腎活血的中藥治療，在規(guī)律使用藥物12周后，發(fā)現(xiàn)Wnt-5a、β-atenin等mRNA表達(dá)明顯降低。獨(dú)活寄生湯作為治療痹證的經(jīng)典代表方，具有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎的功能，在治療KOA上取得了良好的臨床療效，但其作用機(jī)制尚不完全明確。詹宏鋼等[6]運(yùn)用獨(dú)活寄生湯治療KOA患者發(fā)現(xiàn)，血清Wnt5a和β-catein表達(dá)水平與本病的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。獨(dú)活寄生湯復(fù)方或含藥血清可能通過(guò)介導(dǎo)Wnt/β-catein信號(hào)通路，抑制其下游靶基因轉(zhuǎn)錄，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，從而緩解KOA癥狀。此外，補(bǔ)腎活血中藥治療KOA能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、增殖，通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞Wnt/β-catenin通路，緩解KOA進(jìn)程[32]。目前，基于Wnt信號(hào)通路研究中醫(yī)中藥治療KOA臨床試驗(yàn)并不多，這可能成為今后科研工作中的重點(diǎn)，而且對(duì)于破骨細(xì)胞的深入研究也是目前亟待研究的難點(diǎn)方向。以上研究均表明，Wnt/β-catein信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為一種靶向治療手段，對(duì)KOA的進(jìn)程起到一定的延緩作用。通過(guò)中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catein信號(hào)通路組分，如降低MMP-7、MMP-9、MMP-13表達(dá)，減少Wnt信號(hào)中DDR2受體蛋白的活化，抑制GSK-3β表達(dá)，促進(jìn)BMSCs中成骨細(xì)胞分化成熟及維持β-catein蛋白的表達(dá)水平，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨退變，并延緩其進(jìn)程。

4 結(jié) 語(yǔ)

由于中藥成分復(fù)雜和作用機(jī)制的不明確性以及Wnt/β-catein信號(hào)通路作用機(jī)制的復(fù)雜性，無(wú)論是單味中藥還是復(fù)方制劑或是中藥提純干預(yù)KOA的機(jī)制尚未完全明確；但通過(guò)近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可對(duì)Wnt/β-catein信號(hào)通路中的某些組分表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，這對(duì)中醫(yī)藥靶向治療KOA提供了重要思路。因此，在今后的研究中應(yīng)從中藥成分詳細(xì)分析并進(jìn)行結(jié)構(gòu)排列，以中藥具體影響Wnt/β-catein信號(hào)通路組分及作用靶點(diǎn)為切入點(diǎn)，以獲得更為精準(zhǔn)的治療用藥，從而促進(jìn)中醫(yī)藥的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用。

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