許家瑞 胡劍 劉冬冬 李有強 林莉 劉丹 徐建華

自上世紀90年代以來，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢。國際癌癥研究機構(gòu)實況報道顯示，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率占女性癌癥的15%，居女性各類惡性腫瘤死亡率之首［1］。其高發(fā)病率與高死亡率都引起了人們廣泛的關(guān)注。國內(nèi)外的眾多學(xué)者對乳腺癌的危險因素進行了相關(guān)的流行病學(xué)研究，對乳腺癌危險因素的認識不斷深入，但至今乳腺癌的病因尚不完全清楚，其治療仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（long non?coding RNA，LncRNA）在一種或多種腫瘤中存在異常表達。因此，深入對LncRNA與乳腺癌的相關(guān)性研究有望為乳腺癌的診斷與治療提供新的思路。本文就LncRNA在乳腺癌中的研究進展做一綜述。

1 LncRNA的生物學(xué)特性及功能

近些年DNA平鋪陣列和深度測序這兩項新技術(shù)在人類基因草圖繪制完成的基礎(chǔ)上迅速發(fā)展［2］，這使得人們能夠特征性識別完整的人類轉(zhuǎn)錄物組。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)人類基因組序列中僅有1.5%的核酸序列用于蛋白質(zhì)編碼，基因組中98.5%的基因并不編碼蛋白［3］，在占據(jù)人類基因組98.5%的非蛋白編碼序列中，絕大多數(shù)被轉(zhuǎn)錄成長度大于200 nt的“長鏈非編碼RNA”。一般認為LncRNA是一類生物來源廣泛、主要由RNA聚合酶II（PolII）轉(zhuǎn)錄生成、并具備甲基鳥苷帽子和多聚腺苷酸尾（polyA）結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。這些LncRNAs能在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、表觀遺傳水平對基因組印記、X染色體沉默、染色質(zhì)修飾與重塑、轉(zhuǎn)錄激活與干擾等生物學(xué)進程發(fā)揮重要調(diào)控作用［4］，LncRNA不僅生物學(xué)功能復(fù)雜，還具有極強的時空特異性［5］。LncRNA具有高度保守的結(jié)構(gòu)，這與LncRNA生物學(xué)功能密切相關(guān)［6］。根據(jù)LncRNA與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的相對位置，將其分為正義LncRNA（sense LncRNA）、反義LncRNA（antisense LncRNA）、雙向 LncRNA（bidi?rectional LncRNA）、內(nèi)含子LncRNA（intronic LncRNA）、基因間 LncRNA（intergenic LncRNA）；依據(jù) LncRNA在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移，大致可分為3大類：致癌LncRNA、抑癌LncRNA、侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)LncRNA。

2 乳腺癌相關(guān)LncRNA

2.1 致癌LncRNA

2.1.1 H19

H19是第一個被發(fā)現(xiàn)的LncRNA，是最早發(fā)現(xiàn)的父系印跡基因之一。位于染色體11p15.5，其轉(zhuǎn)錄本長度約為2 300 bp［7］。主要在人類胚胎細胞中表達，但在組織受損后再生或腫瘤形成過程中被激活，由此表明H19是一種促癌基因［8］。已證實，H19參與從轉(zhuǎn)錄到轉(zhuǎn)錄后對不同腫瘤細胞的抑制和促進的多種過程，尤其在乳腺癌中H19可通過生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、轉(zhuǎn)錄因子（E2F1）、泛素連接酶 E3 家族（c?Cbl、Cbl?b）的調(diào)控作用影響乳腺癌細胞的增殖、分化和侵襲過程［9］。并與缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia?inducible factor?1α，HIF?1α）、轉(zhuǎn)錄因子（E2F1）、p53等相互作用，調(diào)控乳腺癌細胞增殖、侵襲等過程［10］。此外，H19在乳腺癌細胞中的表達水平還與雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progester?one receptor，PR）明顯相關(guān)。Sun 等［11］研究發(fā)現(xiàn)H19在乳腺癌中的表達顯著高于正常組織，且ER陽性乳腺癌細胞株MCF?7中的表達高于三陰性乳腺癌細胞株MDA?MB?231，由此表明H19可能與雌激素促進乳腺癌細胞增殖有關(guān)。Vennin等［12］研究發(fā)現(xiàn)，H19作為miR?675的前體可增強乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。最近，Vennin等［13］研究發(fā)現(xiàn)91H，H19和AGF2在乳腺癌中過表達。通過敲除乳腺癌細胞中的91H可以降低H19和IGF2的表達；通過染色質(zhì)免疫沉淀和甲基化研究發(fā)現(xiàn)91H過表達抑制了母源等位基因段H19/IGF2印記蛋白和DNA甲基化。這些結(jié)果表明，H19通過表觀遺傳修飾，維持H19/IGF2基因組印記表達，使得H19和IGF2等位基因特異性表達。Bai等［14］通過對乳腺癌MDA?MB?231細胞進行異丙酚處理，發(fā)現(xiàn)異丙酚可下調(diào)乳腺癌MDA?MB?231細胞中的H19，從而抑制乳腺癌細胞的入侵和轉(zhuǎn)移。最新研究發(fā)現(xiàn)，H19作為海綿miRNA let?7的競爭內(nèi)源性RNA，導(dǎo)致let?7靶標的表達增加，核心多能性因子LIN28富集在乳腺癌干細胞（breast cancer stem cells，BCSC）群體和乳腺癌患者樣品中。研究發(fā)現(xiàn)LIN28表達的增加也可以反饋逆轉(zhuǎn)H19損失介導(dǎo)的BCSC性質(zhì)的抑制。研究還揭示了LIN28阻斷成熟let?7生產(chǎn)，從而解除抑制乳腺癌細胞中的H19表達。H19和LIN28表達在原發(fā)性乳腺癌中表現(xiàn)出強相關(guān)性?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)顯示 LncRNA H19，miRNA let?7 和轉(zhuǎn)錄因子 LIN28形成雙負反饋環(huán)，其在維持BCSCs中具有關(guān)鍵作用。因此，破壞該途徑提供了乳腺癌的新型治療策略［15］。到目前為止，H19調(diào)節(jié)癌癥干細胞的機制仍然不明確，但以上研究表明其在癌的發(fā)生中起著致癌作用。

2.1.2 LSINCT5

應(yīng)激誘導(dǎo)長非編碼轉(zhuǎn)錄本5（long stress in?duced non?coding transcript 5，LSINCT5）是由 RNA聚合酶Ⅲ從反義鏈轉(zhuǎn)錄的應(yīng)激反應(yīng)性LncRNA，位于染色體5p15.33，轉(zhuǎn)錄本長度約為2 600 bp。研究發(fā)現(xiàn)LSINCT5在乳腺癌和卵巢癌中的表達異常升高［16］，在乳腺癌細胞中表達水平遠高于正常乳腺上皮細胞，Lei等［17］觀察到 LSINCT5在一組乳腺癌細胞中過表達。體外干擾LSINCT5表達可抑制乳腺癌細胞的增殖［18］。此外，LSINCT5的表達降低可減少趨化因子受體CXCR4的表達，從而抑制乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移［18］。由此可見，LSINCT5增強腫瘤細胞增殖，具有乳腺癌診斷標記物的潛在價值和成為腫瘤治療的潛在靶點。

2.1.3 NEAT1

核富集豐富轉(zhuǎn)錄物1（nuclear enriched abun?dant transcript 1，NEAT1）是一種促進癌癥進展的LncRNA，在乳腺癌細胞系和組織中表達上調(diào)。Ke等［19］發(fā)現(xiàn)，下調(diào)乳腺癌細胞中LncRNA NEAT1的表達可以抑制細胞生長和誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，RNA結(jié)合蛋白肉瘤融合/脂肪肉瘤轉(zhuǎn)運蛋白（fused in sarcoma/translocated in liposarcoma pro?tein，F(xiàn)US/TLS）與 NEAT1相互作用，減少 FUS/TLS的表達也可誘導(dǎo)細胞凋亡。多個miRNAs被鑒定為NEAT1的調(diào)節(jié)子，但只有miR?548ar的過表達能夠降低NEAT1表達并促進凋亡。這些結(jié)果表明 NEAT1，miR?548ar?3p 和 FUS 之間的相互作用及其在調(diào)節(jié)乳腺癌細胞凋亡中的作用。最近，Li等［20］研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1 通過誘導(dǎo)乳腺癌細胞中的上皮?間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchymal tran?sition，EMT）促進侵襲，NEAT1在 5?氟尿嘧啶（5?FU）抗性中起作用。NEAT1和miR?129之間相互抑制。此外，EMT誘導(dǎo)劑ZEB2被鑒定為miR?129的下游靶標。LncRNA NEAT1通過miR?129/ZEB2軸誘導(dǎo)EMT和5?FU抗性。最新研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA?NEAT1通過靶向調(diào)節(jié)miR?101來促進乳腺癌細胞生長。NEAT1誘導(dǎo)的乳腺癌細胞生長中需要miR?101對EZH2的調(diào)節(jié)。這些研究結(jié)果表明NEAT1可能通過miR?101依賴的EZH2調(diào)節(jié)抑制腫瘤生長。以上研究結(jié)果表明LncRNA NEAT1可促進乳腺癌細胞的增殖，是乳腺癌的新的診斷生物標志物和治療靶標［21］。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)還有 PVT1［22］、SOX2OT［23］、ROR［24］等LncRNA在乳腺癌細胞中表達上調(diào)，這些LncRNA的高表達與乳腺癌的增加密切相關(guān)。LncRNA除了包括致癌LncRNA還包括抑癌LncRNA。

2.2 抑癌LncRNA

2.2.1 GAS5

生長阻滯特異轉(zhuǎn)錄本5（growth arrest?specific transcript5，GAS5）是一個長度大約0.6～1.8 kb的LncRNA，在人體內(nèi)，位于非編碼蛋白染色體1q25.1。GAS5與糖皮質(zhì)激素受體DNA結(jié)合域競爭性結(jié)合，從而抑制凋亡相關(guān)基因表達［25］。Mourtada等［26］發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織標本中GAS5水平顯著低于正常乳腺上皮組織，同時，GAS5的表達水平與乳腺癌細胞的增殖呈負相關(guān)，表明GAS5可能起著抑癌基因的作用。GAS5過表達還可增加乳腺癌細胞對紫外線照射、順鉑、阿霉素等化療藥物的敏感性，誘導(dǎo)細胞凋亡。Pickard等［27］發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR抑制劑可以增強各種乳腺癌細胞中的GAS5表達，從而促進腫瘤細胞凋亡；Zhang等［28］發(fā)現(xiàn)miR?21可抑制GAS5的表達，促進腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。Li等［29］發(fā)現(xiàn)GAS5作為miR?21分子海綿抑制腫瘤增殖，從而抑制miR?21的內(nèi)源性目標磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN），抑制PTEN需要與GAS5表達下調(diào)有關(guān)的mTOR的活化，HER2陽性乳腺癌常用曲妥珠單抗作治療，但患者易出現(xiàn)抗藥性，GAS5在用曲妥珠單抗治療的患者乳腺癌組織中表達下調(diào)，說明GAS5可作為HER2陽性乳腺癌的一種新型預(yù)后標記物和候選藥物新靶點。Mark等［30］研究表明，GAS5激素反應(yīng)元件模擬（hormone response element mimic，HREM）寡核苷酸可以克服細胞凋亡阻力，繼發(fā)內(nèi)源性GAS5 LncRNA水平降低，因此，GAS5 LncRNA HREM序列能單獨充分誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡，這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌的治療提供了新依據(jù)。最近，Li等［29］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞株SKBR?3/Tr細胞和曲妥珠單抗治療病人的乳腺癌組織中LncRNA GAS5的表達下調(diào)，抑制GAS5促進SKBR?3細胞增殖，部分敲除GAS5可逆轉(zhuǎn)拉帕替尼對SKBR?3/Tr細胞增殖的抑制作用，說明GAS5可作為乳腺癌的一種新型預(yù)后標記物。

2.2.2 MEG3

人母系表達基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）是第一個被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制功能的LncRNA。位于人類染色體 14q32。屬于印記DLK1?MEG3基因上的一個印記基因，包含12個亞型基因。MEG3在人的睪丸、卵巢、胰腺、脾、乳腺多種正常組織中表達［31］，而在乳腺癌細胞中含量極低或基本不表達［32］，MEG3可刺激修飾p53和/或 MDM2（murine double minute 2，MDM2）的蛋白質(zhì)表達，阻斷MDM2介導(dǎo)的p53降解過程從而發(fā)揮抑癌作用［33］。最近，Sun等［34］研究發(fā)現(xiàn)，通過在乳腺癌細胞MCF7和MB231中過表達MEG3，發(fā)現(xiàn)其可通過增強p53目標基因，包括p21，Maspin和KAI1轉(zhuǎn)錄抑制乳腺癌細胞MCF7和MB231的增殖、遷移和侵襲能力。這些研究結(jié)果表明，MEG3在乳腺癌組織中表達下調(diào)，并促進癌細胞的惡性行為，將可能可作為乳腺癌潛在的治療靶標。

近年來研究發(fā)現(xiàn)還有 LINC00628［35］、LIMT［36］等LncRNA在乳腺癌細胞中表達下調(diào)，影響乳腺癌細胞增殖，可能和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，可能成為新的乳腺癌分子標志物。

2.3 侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)LncRNA

2.3.1 HOTAIR

HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是第一個被發(fā)現(xiàn)以反式轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控基因表達的LncRNA，轉(zhuǎn)錄本長度約為2 200 bp。位于染色體12q13區(qū)域，由5個短外顯子和1個長外顯子共同組成［37］。Miao 等［38］用 Meta分析評估了HOTAIR在各種實體腫瘤中的預(yù)測意義，分析表示在大多數(shù)實體腫瘤中，高水平的HOTAIR總生存數(shù)較差，由此可推斷HOTAIR可作為實體腫瘤發(fā)展預(yù)后不良的標記物。與正常對照乳腺組織相比較，HOTAIR在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織中表達均增高，且轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織中HOTAIR的表達量更高。高表達的HOTAIR促進了乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移且患者預(yù)后較差［39］。HOTAIR能與活化T細胞的核因子5（NFAT5）直接靶向的miR?568相互作用，通過上調(diào)鈣結(jié)合蛋白S100A4的表達，促進上皮?間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?to?mesenchymaltransition，EMT）和細胞侵入并促進乳腺的血管生成上皮細胞，并因此通過轉(zhuǎn)錄激活血管內(nèi)皮生長轉(zhuǎn)移的發(fā)展因子C（vascular endotheli?al growth factor?C，VEGF?C）；G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G protein?coupled estrogen receptor，GPER）通過抑制miR?148a在乳腺癌中的表達水平，誘導(dǎo)HOTAIR 表達，從而促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移［40?41］。研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在乳腺癌血清中表達增高，乳腺癌患者的HOTAIR DNA是健康對照組的2.15倍，且根據(jù)腫瘤的不同階段，HOTAIR的平均濃度逐漸增加，由此表明HOTAIR的水平與乳腺癌發(fā)展有相關(guān)性［42］。最近，Zhang 等［43］研究結(jié)果顯示，血漿HOTAIR的表達水平與ER，c?erbB?2和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，HOTAIR的表達水平在乳腺癌組織和乳腺癌血漿中均顯著增高。這些結(jié)果表明，HOTAIR可作為乳腺癌的潛在生物標志物。

2.3.2 BC200

腦胞質(zhì) RNA200（brain cytoplasmic RNA 200，BC200）是一個長度為200 bp，位于染色體2p21的胞漿型LncRNA，其主要由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄，特異性表達于神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)BC200在正常乳腺組織中無顯著表達，而在侵襲性乳腺癌組織中表達升高，且其過表達與腫瘤分級和腫瘤侵襲性密切相關(guān)。Sosinska等［44］結(jié)果表明BC200對樹突蛋白的表達起著重要作用；BC200的定位錯誤和過表達都會使傳遞到突觸的RNA不足，導(dǎo)致阿爾茨海默病神經(jīng)退行性過程和不同組織中的腫瘤改變。最新研究顯示在乳腺癌中BC200表達上調(diào)，且ER陽性的乳腺癌中高于ER陰性者，進一步研究發(fā)現(xiàn)激活雌激素信號可誘導(dǎo)BC200的表達。用CRISPR/Cas9敲除乳腺癌細胞中的BC200，發(fā)現(xiàn)其可通過促細胞凋亡基因Bcl?xS的表達抑制體內(nèi)外腫瘤細胞的生長。BC200包含與Bcl?x前mRNA互補的17核苷酸序列，其可以促進其與Bcl?x前mRNA的結(jié)合使剪接因子異質(zhì)核核糖核蛋白（hnRNP）A2/B1募集從而干擾Bcl?x前 mRNA 與 Bcl?xS 促進因子 Sam68的結(jié)合，導(dǎo)致Bcl?xS表達的阻斷。這些結(jié)果表明，BC200在乳腺癌中具有致癌作用，可作為預(yù)后標記和減少雌激素依賴性乳腺癌細胞增殖失調(diào)的可能靶點［45］。

3 結(jié)語

LncRNA通過調(diào)控增殖、細胞表型和遠處轉(zhuǎn)移等多種途徑影響著乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，某些特定LncRNA可作為乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的標志物，本文結(jié)合最新的研究進展對部分與乳腺癌進展相關(guān)的LncRNA進行了綜述，但LncRNA的研究仍存在一定局限性，其序列進化迅速，保守序列較少，物種間序列差異較大等加大了LncRNA的研究難度。對于LncRNA的研究目前還處于初級階段，還有很多LncRNA的功能特征，如其在核內(nèi)運輸、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活與干擾等多種重要調(diào)控過程的確切機制有待進一步解讀，需要更多的研究來反映LncRNA在識別正常和腫瘤組織甚至乳腺癌的不同階段的潛能，使它們盡可能的在臨床有益于乳腺腫瘤的診斷和預(yù)后。盡管他們可能有治療應(yīng)用價值，但仍需更進一步研究才能被用于臨床實踐，并且對于LncRNA的廣泛應(yīng)用還存在著許多待克服的挑戰(zhàn)。LncRNA為腫瘤治療和生物標志物提供了一個新的途徑，相信隨著研究不斷深入，LncRNA有望成為乳腺癌診斷、治療和預(yù)后的分子新靶點。

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