孫錚迪， 莊 靜， 劉恭喜， 孫長(zhǎng)崗， 常富業(yè)

肺癌是世界發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤之一，其部分首發(fā)癥狀是副瘤綜合征，這類(lèi)癥狀不是腫瘤直接引起的，可以出現(xiàn)在肺癌確診之前或之后。隨著原發(fā)腫瘤的治療，癥狀得到改善，也會(huì)隨著腫瘤的復(fù)發(fā)而再次發(fā)生。雖然肺癌并發(fā)癥可涉及腦、肝、神經(jīng)、皮膚等多臟器及系統(tǒng)，但并發(fā)壞疽病例較為罕見(jiàn)。筆者檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)肺癌合并壞疽相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，分析肺癌并壞疽的發(fā)病規(guī)律及特點(diǎn)，以期為臨床診療提供參考。

1 臨床資料

1.1檢索方法和文獻(xiàn)來(lái)源 以“肺癌”“壞疽”為關(guān)鍵詞，檢索“Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)”“萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)”“中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)”“維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)”等收載的肺癌合并壞疽相關(guān)個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間為1987年9月-2017年6月。

1.2方法 采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀相關(guān)個(gè)案報(bào)道，提取患者性別、年齡、原發(fā)病、病理分型、合并基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查、癥狀、治療方案、療效、生存時(shí)間、死亡原因等有效信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。文獻(xiàn)(病例)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)疾病經(jīng)組織病理學(xué)診斷確診為肺癌的患者；(3)文獻(xiàn)描述相關(guān)信息完整。文獻(xiàn)(病例)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述性文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)及不完整文獻(xiàn)；(2)患者既往有糖尿病、血管炎等疾病。

1.3結(jié)果

1.3.1基本情況 查閱到的關(guān)于肺癌合并壞疽的個(gè)案報(bào)道共12篇。其中英文文獻(xiàn)11篇，中文文獻(xiàn)1篇。共計(jì)12例個(gè)案病例。其中男性6例，女性6例，男女比例1∶1；中位年齡62.5歲(41～73歲)，年齡≥65歲4例；肺腺癌6例，肺鱗癌2例，小細(xì)胞肺癌2例，其他類(lèi)型肺癌2例；Ⅳ期6例[1-6]，化療后由Ⅳ期降至ⅢB期1例[7]，ⅢB期1例[8]，Ⅲ期1例[9]，3例未提及分期[10-12]；12例患者無(wú)糖尿病病史，合并有基礎(chǔ)疾病3例，其中1例有心肌梗死病史[12]，1例存在心肌梗死、高血壓病史[3]，1例存在高血壓、冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈粥樣硬化[1]；確診肺癌后發(fā)生壞疽6例，以壞疽就診確診肺癌6例。

1.3.2臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 12例中，9例出現(xiàn)患肢或壞疽部位疼痛[1-4,6-7,10-12]、5例出現(xiàn)患肢或壞疽部位皮溫低[4,6,8,10-11]、11例出現(xiàn)患肢或壞疽部位皮色改變[1-2,4-12]、4例伴有肺癌相關(guān)癥狀[4,6-7,11]、12例患者無(wú)潰瘍糜爛、竇道形成。

12例中，對(duì)肺癌合并壞疽進(jìn)行了抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、冷球蛋白、抗磷脂抗體等檢查排除自身免疫性疾病(血管炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性全身性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)，行胸部影像檢查以明確原發(fā)病情況、心臟功能及患肢彩超了解壞疽情況。其中4例抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、冷球蛋白、抗磷脂抗體等檢查全為陰性，排除了自身免疫系統(tǒng)疾病[2,4,8,10]，2例抗核抗體陽(yáng)性[1,12]，1例IgM、IgG陽(yáng)性[5]，1例血沉增快[7]。7例進(jìn)行了胸部相關(guān)影像檢查[3-5,7,10-12]，2例CT示胸腔積液[4-5]，5例未行或未提及胸部影像檢查[1-2,6,8-9]。3例行心臟彩超檢查[1,8,10]，其中1例心臟彩超示心包積液[10]，1例表現(xiàn)為心肌炎[8]，1例主動(dòng)脈瓣硬化[1]。4例進(jìn)行了患肢彩超檢查[2,4-5,7]，排除了動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的壞疽，3例尸檢排除動(dòng)脈炎、血管阻塞等[1,3,10]，1例無(wú)血栓栓塞性、動(dòng)脈硬化閉塞等疾病[8]。

1.3.3壞疽形成情況 12例中，確診肺癌后發(fā)生壞疽6例[1-2,5-6,8-9]，以壞疽就診確診肺癌6例[3-4,7,10-12]；除1例陰莖壞疽外[11]，其余病例為四肢壞疽。7例進(jìn)行化療治療[4-7,9,11-12]，其中1例因化療加劇壞疽形成[11]，1例因拒絕進(jìn)一步化療而加重[5]，2例化療后患肢癥狀改善[7,12]，1例化療后壞疽加重[9]，4月后壞疽緩解，1例病情穩(wěn)定[4]，定期復(fù)查，1例確診肺癌3年后死于肺癌惡液質(zhì)[6]。5例未進(jìn)行化療的患者壞疽加重。3例患者有與壞疽相關(guān)的基礎(chǔ)疾病[1,3,12]，其中1例有心肌梗死病史[12]，1例存在心肌梗死、高血壓病史[3]，1例存在高血壓病、冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈粥樣硬化[1]。

1.3.4治療 12例中，5例以治療壞疽為主，主要以肝素抗凝，伊洛前列素、鈣離子通道阻滯劑擴(kuò)張血管，阿司匹林抗血小板聚集，阿片類(lèi)、消炎類(lèi)等止痛[1-2,6,8,10]；3例以治療肺癌與壞疽同治為主，化療藥物以鉑類(lèi)與植物類(lèi)抗癌藥紫杉醇、依托泊苷，抗代謝藥物吉西他濱等聯(lián)合為主[4,9,11]，其中1例紫杉醇與卡鉑化療3周期[9]，1例依托泊苷與順鉑化療[11]，1例吉西他濱與卡鉑化療，壞疽治療同上[4]；3例以治療肺癌為主，化療藥為卡鉑與植物類(lèi)抗癌藥、抗代謝藥物、靶向藥物聯(lián)合[5,7,12],其中1例給予紫杉醇、卡鉑與貝伐珠單抗化療4周期(d21)后分期由Ⅳ期診斷為ⅢB期，給予紫杉醇、卡鉑與放療后復(fù)發(fā)，多西他賽與卡鉑化療3周期(d21)，吉西他濱、貝伐珠單抗、培美曲塞3周期，效果不佳，后口服厄洛替尼7周期[7]，1例吉西他濱與卡鉑[5]，1例依托泊苷與卡鉑化療[12]；1例未提及具體治療措施[3]。

1.3.5轉(zhuǎn)歸 12例出現(xiàn)肺癌合并壞疽的患者，9例死亡[1-3,5-8,10-11]，其中2例死于呼吸衰竭[8,11]，1例死于腹痛[1]，1例死于腎衰竭[3]，1例死于敗血癥[5]，4例死于原發(fā)病[2,6-7,10]；3例患者化療及壞疽治療后病情穩(wěn)定[4,9,12]。

2 討 論

本研究12例患者中，年齡≥65歲的老年患者4例(33.3%)。研究發(fā)現(xiàn)，高齡(≥65歲)是肺癌血栓栓塞的高危因素[13]，也是肺癌并壞疽形成的高危因素。但本組病例相對(duì)偏少，需要更深入研究年齡與肺癌合并壞疽發(fā)生的關(guān)系。女性患者6例，占納入總數(shù)的一半，提示性別可能也是影響肺癌并壞疽發(fā)生的一個(gè)重要因素[7]。

12例中，確診肺癌后前3月內(nèi)出現(xiàn)壞疽的6例(50.0%)。癌癥相關(guān)血栓發(fā)生率最高的時(shí)間為首次確診癌癥后的前3月[14-15]，推測(cè)病因可能為腫瘤細(xì)胞分泌的促凝物質(zhì)或通過(guò)單核-巨噬細(xì)胞釋放炎性因子激活凝血系統(tǒng)，加速凝血，加之癌細(xì)胞在血管中的聚集，隨血流進(jìn)入末梢血管，不斷聚集、增大，最終形成癌栓[16-17]，阻塞末梢循環(huán)，促使血栓形成。簡(jiǎn)言之，癌是趾端缺血的原因，進(jìn)而也是壞疽形成的原因[18]。肺腺癌并壞疽6例(50.0%)，提示病理類(lèi)型可能與壞疽形成密切相關(guān)。這可能是由于腺癌細(xì)胞釋放黏蛋白等物質(zhì)加速凝血過(guò)程，為血栓的形成創(chuàng)造有利條件。Ⅳ期6例，化療后由Ⅳ期降至ⅢB期1例，ⅢB期1例，Ⅲ期1例，3例未提及分期，晚期病例占多數(shù)。

以壞疽相關(guān)癥狀就診從而確診肺癌的患者6例。6例出現(xiàn)患肢疼痛[1,4,7-9,12]、3例出現(xiàn)患肢皮溫低[1,8-9]、5例出現(xiàn)患肢皮色改變[1,4,8-9,12]，3例伴有肺癌的相關(guān)癥狀[4,8-9]。部分肺癌的首發(fā)癥狀是副瘤綜合征，并不一定伴有咳嗽、咳痰、咳血等肺癌典型癥狀。肺癌并壞疽發(fā)病率低，臨床癥狀缺乏特異性，需完善相關(guān)檢查，如：CT、PET-CT、腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原、CA125、CA199、CA724、CA153、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等)、抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、冷球蛋白、抗磷脂抗體、血漿D-二聚體等實(shí)驗(yàn)室檢查、動(dòng)靜脈血管彩超、血管造影等排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎等原因引起的壞疽，減少誤診、漏診。

化療患者6例，4例病情穩(wěn)定，其中3例化療后壞疽未再進(jìn)展，說(shuō)明在治療副瘤綜合征時(shí)，原發(fā)腫瘤的治療是關(guān)鍵。腫瘤自身的控制是消除副瘤綜合征的前提；其中2例Ⅳ期肺鱗癌患者都曾用過(guò)卡鉑、抗代謝藥物吉西他濱，后患肢未再進(jìn)展；1例小細(xì)胞肺癌(未提及分期)使用卡鉑與植物類(lèi)抗癌藥依托泊苷。2例化療效果差，且均為肺腺癌，提示肺腺癌并壞疽可能較肺鱗癌并壞疽預(yù)后差。因樣本量小，還需擴(kuò)大樣本量以明確病理類(lèi)型與肺癌并壞疽的預(yù)后關(guān)系。4例病情穩(wěn)定的患者，1例18月后因原發(fā)病進(jìn)展死亡，1例未提及隨訪時(shí)間，2例平均隨訪時(shí)間4月。肺癌患者從血栓事件發(fā)生到死亡平均生存期少于6月，肺癌合并血栓患者的預(yù)后比單純肺癌的患者預(yù)后差，進(jìn)一步說(shuō)明肺癌合并壞疽預(yù)后不良[19]。

綜上所述，肺癌合并壞疽臨床較為罕見(jiàn)，發(fā)病率低，發(fā)病機(jī)制尚不明確，亟需臨床醫(yī)生多學(xué)科緊密合作不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，逐步加深對(duì)肺癌合并壞疽的認(rèn)識(shí)和了解。惡性腫瘤的患者常伴有身體多種系統(tǒng)并發(fā)癥，因此臨床中出現(xiàn)一些常見(jiàn)病難以解釋的癥狀時(shí)，不能忽略惡性腫瘤的可能，應(yīng)積極排查。

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