周 洋(綜述) 徐鵬舉(審校)

(1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032; 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科 上海 200032)

彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一種在臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用的、檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子隨機(jī)布朗運(yùn)動(dòng)的成像序列。目前,DWI和DTI通過(guò)檢測(cè)水分子的微觀運(yùn)動(dòng),提供細(xì)胞密度和細(xì)胞外基質(zhì)的相關(guān)信息,主要運(yùn)用于病變的檢測(cè)及定性,特別是對(duì)于腫瘤的良惡性鑒別、惡性腫瘤分級(jí)和預(yù)后判斷或預(yù)測(cè)都起著重要的作用[1]。DWI和DTI假設(shè)水分子在隨機(jī)運(yùn)動(dòng)情況下滿足高斯分布,然而對(duì)于真實(shí)生物而言,水分子的彌散受到局部組織結(jié)構(gòu)和病變區(qū)特殊細(xì)胞形態(tài)的影響,其運(yùn)動(dòng)必然是非高斯的,并且生物分子水平細(xì)胞微環(huán)境越復(fù)雜,水分子運(yùn)動(dòng)受到的限制越大,非高斯分布越明顯[2]。

2005年Jensen等基于DTI技術(shù)上的延伸,提出了擴(kuò)散峰成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)技術(shù)[3]。DKI以非高斯分布模型為基礎(chǔ),對(duì)組織微結(jié)構(gòu)更敏感,更有利于病變的早期發(fā)現(xiàn)。其最早應(yīng)用于幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷,隨著技術(shù)的發(fā)展及體部研究的增加,使得DKI在全身影像如一些特殊的部位,包括前列腺、乳腺、肝臟等方面的應(yīng)用不斷增加。本文將簡(jiǎn)要綜述DKI的原理及在體部的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望。

DKI模型的原理為了更好地理解DKI的概念,需要首先了解擴(kuò)散現(xiàn)象和峰度系數(shù)。當(dāng)水分子的擴(kuò)散在各個(gè)方向上程度相同,表現(xiàn)為高斯運(yùn)動(dòng),稱為各向擴(kuò)散同性;若擴(kuò)散程度不同,則表現(xiàn)為非高斯運(yùn)動(dòng),稱為各向擴(kuò)散異性。峰度(kurtosis,K)是用來(lái)定量擴(kuò)散偏離高斯分布的程度。具體來(lái)說(shuō),當(dāng)K=0時(shí)為高斯分布;K>0時(shí),較高斯分布更陡峭,K<0時(shí),較高斯分布更平緩。理論上K可以為任意值,但實(shí)際中K通常是非負(fù)值,且K值越高,代表了水?dāng)U散偏離高斯分布越明顯,組織微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜[4]。

DKI模型公式為Sb / S0=exp(-b·Dapp +1/6·b2·Dapp2·Kapp)。其中S0表示b值為0時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度,Sb表示不同b值下的信號(hào)強(qiáng)度。Kapp為表觀峰度系數(shù),Dapp為經(jīng)非高斯分布較正過(guò)的表觀擴(kuò)散系數(shù)。與單指數(shù)DWI模型相比,DKI更好地?cái)M合了水分子的非高斯擴(kuò)散行為,特別是在高b值的情況下,DKI與磁共振信號(hào)強(qiáng)度的擬合度更高[3-5]。Jensen等[5]提出采集完整的DKI圖像,需要采用較高的b值,且至少需要3個(gè)b值和15個(gè)梯度擴(kuò)散方向。

DKI技術(shù)?？色@得的主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis,MK)、軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radical kurtosis,RK)、峰度分?jǐn)?shù)各向異性(kurtosis anisotropy,KA)及擴(kuò)散峰度各向異性(diffusional kurtosis anisotropy,DKA),同時(shí)也能獲得傳統(tǒng)擴(kuò)散張量參數(shù),包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusion,MD)、軸向擴(kuò)散張量(axial diffusion,AD)和徑向擴(kuò)散張量(radical diffusion,RD)。MK是DKI臨床應(yīng)用中最常用的指標(biāo),定義為所有空間各梯度方向擴(kuò)散峰度的平均值,是反映擴(kuò)散受限程度的無(wú)量綱參數(shù)。感興趣區(qū)(region of interest,ROI)內(nèi)結(jié)構(gòu)越復(fù)雜,水分子非高斯擴(kuò)散受限越顯著,MK值越大;AK指擴(kuò)散張量平行方向上的平均擴(kuò)散峰度,RK指擴(kuò)散張量垂直方向上的平均擴(kuò)散峰度,兩者分別量化了平行和垂直方向上的非高斯擴(kuò)散受限程度,其值越大,表示擴(kuò)散受限越明顯[6-7]。

DKI的臨床應(yīng)用

肺 由于空氣污染、吸煙等理化因子、生物因子的吸入以及社會(huì)老齡化,呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率高居不下。肺功能檢查(pulmonary function tests,PFTs)是呼吸系統(tǒng)常用的檢查之一,能早期檢出肺組織及呼吸道的病變。然而,肺功能檢查只能顯示廣泛病變,不能對(duì)局限性病灶提示功能上的改變。其他的檢查方法如高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)和肺臟核素閃爍法可以提供肺形態(tài)學(xué)和功能學(xué)信息,但都有各自的局限性。之前有學(xué)者已經(jīng)證實(shí)通過(guò)DWI序列檢測(cè)超極化惰性He3氣體在肺泡水平的彌散,能夠用來(lái)評(píng)估肺氣腫時(shí)肺泡的擴(kuò)張程度[8-9]。但受限于He3的短T2,DWI往往只能檢測(cè)短時(shí)間和短距離的彌散。隨后,Trampel等[10]的初步研究顯示,DKI序列能檢測(cè)出He3氣體在更遠(yuǎn)距離的細(xì)支氣管和支氣管中的彌散,在4名健康人和1名小氣道疾病患者的比較中,發(fā)現(xiàn)雖然表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值沒(méi)有明顯的區(qū)別,但小氣道疾病患者的Kapp值明顯減小。由于實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)較小,還需更多的研究來(lái)證實(shí)DKI序列在小氣道疾病中的價(jià)值。最近在一項(xiàng)32例肺結(jié)節(jié)患者的研究中,Das等[11]發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的MK值明顯高于良性結(jié)節(jié),表明惡性結(jié)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)更復(fù)雜,水分子在惡性結(jié)節(jié)中的非高斯擴(kuò)散更明顯,但在與傳統(tǒng)DWI序列比較中,發(fā)現(xiàn)MK值和ADC值并沒(méi)有明顯區(qū)別。有文獻(xiàn)表明肺腺癌峰度擴(kuò)散成像DKI在預(yù)測(cè)腫瘤的靶向治療的預(yù)后方面顯示出很好的前景,如Yuan等[12]通過(guò)試驗(yàn)并進(jìn)行多變量分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)于ⅢA-Ⅳ的晚期肺腺癌,90th Kapp值是預(yù)測(cè)EGFR突變的獨(dú)立影響因子,其優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)值為-1.657。

乳腺 近幾年,越來(lái)越多的研究顯示對(duì)乳腺M(fèi)R成像聯(lián)合使用DWI序列,能提高T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)乳腺病變檢測(cè)的準(zhǔn)確性,并揭示了惡性病變的平均ADC值要明顯低于正常組織和良性病變[13]。然而,測(cè)量的ADC值在良惡性病變中有較大重疊,如何確定合理閾值來(lái)準(zhǔn)確分辨良惡性仍然有較大爭(zhēng)議。ADC值的重疊可能是由于DWI假設(shè)水分子運(yùn)動(dòng)是不受限的高斯運(yùn)動(dòng),然而人類女性乳腺含有大量致密的纖維組織和腺體,水分子的運(yùn)動(dòng)往往是非高斯的。DKI能量化乳腺組織的擴(kuò)散信息,并提供ADC外其他更多的參數(shù),是對(duì)傳統(tǒng)DWI技術(shù)的良好補(bǔ)充。

有研究發(fā)現(xiàn)MK值在乳腺惡性病變中明顯高于良性組織,MD值在惡性病變中明顯低于良性病變。Wu等[14]在實(shí)驗(yàn)中采用ROC曲線比較了參數(shù)MK和MD,MD/MK截止值為1.58 (×10-3mm2/s)/0.69,MD/MK診斷惡性病變的敏感性和特異性分別為79.3%/84.2% 和92.9%/92.9%,MD/MK的 AUC值為0.86/0.92.提示我們參數(shù)MK相比于MD,可能是未來(lái)檢測(cè)乳腺疾病更優(yōu)的選擇。Nogueira等[15]對(duì)36例患者的44個(gè)病灶的研究也證實(shí)了MK參數(shù)的優(yōu)越性,他們發(fā)現(xiàn)參數(shù)ADC、MD、MK在浸潤(rùn)性導(dǎo)管腺癌和纖維腺瘤間均有明顯區(qū)別(P=0.016、0.022、0.016),而在辨別纖維腺瘤和纖維囊性病變時(shí),只有MK顯示明顯區(qū)別(P=0.016)。這可能是因?yàn)镸K參數(shù)對(duì)病變內(nèi)結(jié)構(gòu)的微小變化更敏感,有較好的診斷效能。Ki-67抗原常被用來(lái)評(píng)估乳腺癌的增殖活動(dòng),Ki-67高表達(dá)意味著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更短的生存期[16]。在一項(xiàng)97例乳腺病變患者的研究中,Sun等[17]研究了Ki-67抗原的表達(dá)水平與DKI參數(shù)之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)在低分化或Ki-67基因高表達(dá)的乳腺癌病變中,K值更高,D更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外DKI參數(shù)K及D與DWI參數(shù)ADC相比,在診斷病灶的良惡性方面,三者敏感性相同(95%),但DKI參數(shù)的特異性更高(Kvs.Dvs.ADC:83%vs.83%vs.76%,P<0.01)。這些結(jié)論說(shuō)明DKI在鑒別乳腺癌、評(píng)估其腫瘤增殖程度方面有較高的潛能,值得更多的探索和關(guān)注。

肝臟 肝臟纖維化是慢性肝病肝臟損傷修復(fù)過(guò)程的重要標(biāo)志[18],長(zhǎng)期持續(xù)的肝臟纖維化會(huì)發(fā)展成肝硬化,而肝硬化患者又是肝癌的高危人群。準(zhǔn)確分析肝臟纖維化程度對(duì)慢性肝病及肝癌的治療和預(yù)后有著重要意義。很多研究證實(shí)DWI在慢性肝病的纖維化嚴(yán)重程度分級(jí)中有良好效果,肝纖維化程度越高的患者,其ADC值越明顯低于那些沒(méi)有或輕度纖維化的患者。但在高b值的條件下,DWI函數(shù)模型會(huì)出現(xiàn)明顯偏移[19]。Anderson等[20]通過(guò)對(duì)肝纖維化小鼠模型的離體肝臟進(jìn)行DKI檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在高b值的情況下,參數(shù)Dapp和肝纖維化程度有著明顯關(guān)聯(lián),同時(shí),隨著肝纖維化加重,參數(shù)K值明顯增大。Sheng等[21]在活體肝硬化小鼠模型內(nèi)比較了DWI和DKI序列,卻發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度與ADC和MD存在明顯負(fù)相關(guān),但與K值的關(guān)聯(lián)卻較弱。α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表達(dá)是肝纖維化的關(guān)鍵因子,ADC和MD與α-SMA明顯相關(guān),與K值關(guān)聯(lián)較弱[22]。目前,針對(duì)K值在肝纖維化的診斷和預(yù)測(cè)方面的研究仍然較少,所以其參考價(jià)值仍存在較大爭(zhēng)議。除此以外,國(guó)外學(xué)者對(duì)DKI在肝癌中應(yīng)用的前景作了探討。Rosenkrantz等[23]對(duì)12例人體新鮮移植肝在體外行DKI掃描,結(jié)果顯示肝癌組織與正常肝實(shí)質(zhì)的對(duì)比有差異,同時(shí)計(jì)算變異系數(shù),參數(shù)K均優(yōu)于ADC;Goshima等[24]對(duì)112個(gè)肝癌病灶的研究顯示,在實(shí)行了TACE和RFA后,壞死的肝癌組織MK值明顯下降,而存活腫瘤MK值輕度降低。這可能是因?yàn)閴乃赖陌┘?xì)胞失去了細(xì)胞活性,破裂溶解,對(duì)水?dāng)U散的限制減少。當(dāng)前,DKI在肝臟中的應(yīng)用有限,并且大部分是基于動(dòng)物模型或離體實(shí)驗(yàn),而人活體的肝臟DKI成像影響因素較多,包括呼吸和心臟搏動(dòng)的影響,脂肪變性或鐵沉積等有關(guān)混雜效應(yīng)對(duì)信號(hào)的影響等。

腎臟 DKI作為一種新的磁共振功能成像技術(shù),在腎臟方面的應(yīng)用仍相對(duì)較少。Pentang等[25]首先將DKI運(yùn)用在腎臟中,對(duì)10名健康志愿者使用了3個(gè)b值(0、300、600 s/mm2)和30個(gè)梯度方向進(jìn)行采集,獲得了較好的圖像質(zhì)量,在感興趣區(qū)(ROI)對(duì)ADC、FA、MK 3個(gè)值進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)三者在腎髓質(zhì)(ADC=2.82 × 10-3mm2/s ± 0.25,FA=0.42 ± 0.05,MK=0.78 ± 0.07 )和腎皮質(zhì)(ADC=3.60 × 10-3mm2/s ± 0.28,FA=0.18 ± 0.04,MK=0.94 ± 0.07)中有顯著區(qū)別(P<0.001)。隨后,Huang等[26]對(duì) 41名健康志愿者的研究也證實(shí)了DKI在人類腎臟運(yùn)用的可行性,他們發(fā)現(xiàn)測(cè)量的腎髓質(zhì)中的峰度參數(shù)MK、AK、RK 明顯高于腎皮質(zhì)(P<0.001 ),而腎髓質(zhì)的彌散參數(shù)MD、RD、AD均低于腎皮質(zhì),FA高于腎皮質(zhì)。這可能是由于腎髓質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)更復(fù)雜,腎小管壁緊密連接等原因使得水分子偏離高斯運(yùn)動(dòng)。

前列腺 DKI作為一種無(wú)創(chuàng)檢查的新技術(shù),其在前列腺疾病方面的探索已有報(bào)道。Quentin等[27]采用4種b值(0、300、600、1 000 s/mm2)和20種不同的梯度方向,比較了前列腺癌、前列腺炎、正常外周帶和中央帶組織中DKI的各參數(shù),發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者的AK和MK值明顯高于前列腺炎癥、正常的前列腺外周帶和中央帶,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床上,當(dāng)應(yīng)用MRI成像鑒別移行帶的前列腺癌(prostatic cancer,PCa)和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)時(shí)一直比較困難,而DKI新技術(shù)的出現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)一定幫助。Tamura等[28]對(duì)前列腺癌、非間質(zhì)增生為主型良性前列腺增生(non stromal BPH )、間質(zhì)增生為主型前列腺增生(stromal BPH )和正常外周帶的研究發(fā)現(xiàn),前列腺癌與非間質(zhì)增生為主型前列腺增生的D值和K值均有明顯區(qū)別;雖然在PCa與間質(zhì)增生為主型BPH之間k值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但有趨勢(shì)表明癌組織的K值要高于間質(zhì)增生為主型BPH(P=0.051)。同時(shí)在鑒別前列腺癌和正常前列腺外周帶方面,K值較ADC值、D值敏感性更高,三者分別為95%、75%和75%。Gleason分級(jí)根據(jù)腺體的分化程度,是目前被廣泛采用的前列腺癌組織學(xué)分級(jí)方法,其與前列癌的生物學(xué)行為和預(yù)后有較好的相關(guān)性,是臨床制訂治療方案的重要參考指標(biāo)[29]。MRI與DKI結(jié)合相較于傳統(tǒng)的影像學(xué)方法及臨床檢查,可能更有助于前列腺癌的分級(jí)評(píng)價(jià)。Rosenkrantz等[30]對(duì)58例前列腺外周帶癌患者采用超聲引導(dǎo)下6針穿刺法,統(tǒng)計(jì)得到51處Gleason評(píng)分>6,70處Gleason評(píng)分<6。對(duì)病灶行DKI掃描,發(fā)現(xiàn)癌灶組織的K值明顯高于正常組織,同時(shí),Gleason高評(píng)分的癌組織其K值也明顯高于Gleason低評(píng)分的癌組織。Wang等[31]的研究也證實(shí)了K值與Gleason評(píng)分之間存在明顯的相關(guān)性。

直腸癌 隨著生活水平的提高,直腸癌的發(fā)病率逐年提高,已經(jīng)成為消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤。直腸癌術(shù)前精準(zhǔn)分級(jí)是臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案及評(píng)估預(yù)后的關(guān)鍵[32]。當(dāng)前直腸癌應(yīng)用的組織學(xué)分級(jí)主要有WHO和PDC兩種[33-34]。Zhu等[35]分析了56例直腸DKI參數(shù)(峰度系數(shù)和擴(kuò)散系數(shù))與DWI參數(shù)值,發(fā)現(xiàn)K值和WHO分級(jí)成弱相關(guān)(r=0.293,95% CI:0.033～0.516),D和ADC與WHO分級(jí)沒(méi)有明顯相關(guān)性(r=-0.128,95% CI:-0.378～0.140;r=-0.115,95% CI:-0.367～0.153)。然而當(dāng)采用PDC分級(jí)時(shí),K值與PDC分級(jí)顯著正相關(guān)(r=0.797,95%CI:0.675～0.876),D和ADC與PDC分級(jí)中度負(fù)相關(guān) (r=- 0.486,95%CI:-0.664～ -0.256;r=-0.406,95%CI:-0.605～-0.161),并且峰度K與PDC分級(jí)的關(guān)聯(lián)性要優(yōu)于D和ADC,因此DKI也許可以成為直腸癌分級(jí)的一個(gè)新的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

對(duì)高?；颊哌M(jìn)行術(shù)前新輔助化療被證實(shí)能夠減少術(shù)后復(fù)發(fā)和提高患者生存率。DKI在鑒別直腸癌是否發(fā)生術(shù)前遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的應(yīng)用已有報(bào)道,Yu等[36]對(duì) 27例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和31未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者行DKI和DWI掃描,采用統(tǒng)計(jì)直方圖分析參數(shù),發(fā)現(xiàn)10thDapp和10thADC在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者組中均明顯低于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者組,同時(shí)10thDapp較10thADC有著更高的特異性和AUC值。這可能是由以下原因造成:容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶惡性程度更高,結(jié)構(gòu)更復(fù)雜,細(xì)胞內(nèi)部有絲分裂活動(dòng)更活躍,細(xì)胞增殖更快,水分子的非高斯運(yùn)動(dòng)更符合DKI模型。隨后Yu等[37]對(duì)41例局部晚期直腸癌患者分別于新輔助化療前后行DKI和DWI掃描,測(cè)量并分析了有效組及無(wú)效組患者治療前后的K、D及ADC值,結(jié)果顯示治療前10thDapp差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其在新輔助化療無(wú)效組患者中明顯低于有效組患者(P=0.036),同時(shí),ΔADC(ΔADC=ADC治療前-ADC治療后)、 ΔDapp(ΔDapp=Dapp治療前-Dapp治療后)以及rΔADC(rΔADC=ΔADC / ADC治療前)、rΔDapp(rΔDapp=ΔDapp / Dapp治療前)在有效組和無(wú)效組中明顯不同,其中rΔDapp對(duì)預(yù)測(cè)療效最敏感(100%),AUC值最大(0.859)。上述研究表明,DKI與傳統(tǒng)DWI均可預(yù)測(cè)局限性晚期直腸癌對(duì)新輔助化療的療效,但DKI優(yōu)于DWI。

其他 此外,DKI參數(shù)作為一種新的影像生物學(xué)標(biāo)記,對(duì)人體體部的其他疾病研究,如肝外膽管癌分級(jí)[38]、膀胱癌分級(jí)[39]、食管疾病[40]等方面也有相關(guān)研究報(bào)道,均顯示了較好的可行性。

存在的問(wèn)題目前,DKI在體部的應(yīng)用尚處于早期階段,還存在一些問(wèn)題:(1)人體體部大部分組織信號(hào)衰減較快,T2弛豫較短;(2)體部組織的信號(hào)采集也更容易受呼吸和心臟運(yùn)動(dòng)的影響;(3)如何選擇合適的b值、確定彌散方向的數(shù)目、減少掃描時(shí)間以及在高b值的情況下保證圖像的信噪比等研究還有待進(jìn)一步深入。

結(jié)語(yǔ)DKI是近年發(fā)展起來(lái)的磁共振新技術(shù),最大優(yōu)勢(shì)是對(duì)組織微細(xì)結(jié)構(gòu)改變更敏感,不僅能檢測(cè)水分子在細(xì)胞外的彌散運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞的排列、細(xì)胞密度的改變、腺體的增加、細(xì)胞膜的完整性,還能檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境變化導(dǎo)致的水分子彌散受限,例如細(xì)胞內(nèi)核質(zhì)比的改變、蛋白質(zhì)對(duì)水的吸附作用等,這些信息能很好地反映疾病的變化。相信隨著DKI技術(shù)的發(fā)展,在體部病變的良惡性鑒別、腫瘤分級(jí)、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面的應(yīng)用會(huì)更加廣泛。