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(哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院,黑龍江哈爾濱 150090)

血脂異常是指血漿中的膽固醇和甘油三酯水平過(guò)高,嚴(yán)重時(shí)會(huì)損害機(jī)體健康,引發(fā)高脂血癥和相應(yīng)代謝綜合征[1]。據(jù)調(diào)查,在我國(guó),每年由心腦血管疾病致死的患者達(dá)幾千萬(wàn)人,而高脂血癥的存有率是已確診的心腦血管疾病患者的3～4倍,同時(shí),高脂血癥也是冠心病、糖尿病的危險(xiǎn)因素,可見(jiàn)預(yù)防和治療高脂血癥對(duì)于解決這些并發(fā)癥至關(guān)重要[2]。目前市面上存在不少的降脂類藥物,如他汀類和貝特類等降脂藥雖然能有效調(diào)節(jié)血脂異常、降低血漿膽固醇,但價(jià)格昂貴且常會(huì)引發(fā)多種不良副作用。因此,研發(fā)出安全無(wú)毒、經(jīng)濟(jì)適用的功能性食物和營(yíng)養(yǎng)藥物進(jìn)行替代性治療變得尤為重要。近年來(lái),許多研究表明源于食物蛋白的生物活性肽具有顯著的降血脂效應(yīng),且藥效持續(xù)長(zhǎng),副作用小[3]。降血脂活性肽作為一種能有效改善體內(nèi)血脂平衡的天然活性物質(zhì),受到了廣大學(xué)者的關(guān)注,在保健品、藥品等高科技產(chǎn)業(yè)中也展現(xiàn)出巨大的潛力。本文就不同蛋白源降血脂活性肽及其作用機(jī)制進(jìn)行了概述,為降血脂活性肽的進(jìn)一步研究提供參考。

1 降血脂的作用途徑

1.1調(diào)節(jié)膽固醇代謝

機(jī)體膽固醇的代謝包括膽固醇的吸收、生物合成以及排泄。膽固醇的吸收主要由C型尼曼-匹克蛋白(Niemann-pick protein C1,NPC1L1)和兩種ATP結(jié)合盒式蛋白(ATP-binding cassette proteinG5/G8,ABCG5/G8)調(diào)控,前者與膽固醇的吸收有關(guān),后者與膽固醇的排出有關(guān)[4]。NPC1L1是膽固醇吸收的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,它能促進(jìn)游離膽固醇重吸收至肝細(xì)胞中,膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝就是通過(guò)抑制NPC1L1起到降膽固醇作用[5]。ABCG5和ABCG8能將從肝臟吸收的膽固醇排至膽管,然后通過(guò)腸細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腸腔,最終由糞便膽汁酸的形式排出體外[6]。此外,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-δ(peroxisome proliferator activatedreceptor-δ,PPAR-δ)也是膽固醇吸收的調(diào)控因子,它被激活后能抑制腸細(xì)胞NPC1L1的表達(dá),減少膽固醇的吸收,同時(shí)促進(jìn)脂肪酸的β-氧化,降低甘油三酯水平[7]。

膽固醇的合成首先從乙酰輔酶A開始,然后經(jīng)多種酶的共同作用下依次轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸,異戊二烯和角鯊烯,最終轉(zhuǎn)化為膽固醇[8]。在這一膽固醇的合成途徑中,3-羥基-3-甲基戊二酰還原酶(HMGCoA)是關(guān)鍵酶,介導(dǎo)體內(nèi)合成膽固醇的限速步驟,市面上使用最多的他汀類降脂藥物就是以HMGCoA為靶點(diǎn)制成的。因此,調(diào)節(jié)膽固醇合成途徑的酶活性,也是降膽固醇的另一重要途徑[9]。膽固醇的排出一般是通過(guò)轉(zhuǎn)化為膽汁酸的形式,膽汁酸大部分會(huì)被肝門靜脈血管重新吸收,而未被吸收的膽汁酸則直接通過(guò)糞便排泄[10]。市場(chǎng)上就存在以抑制膽汁酸的重吸收為機(jī)制的降脂藥物如考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊,這些藥物被稱為膽酸整合劑,可以在體內(nèi)與膽汁酸結(jié)合,將膽汁酸排出體外,從而降低體內(nèi)膽固醇水平[11]。膽汁酸在體內(nèi)幾乎都是以膽鹽酸形式存在,因此具有膽鹽酸結(jié)合能力的物質(zhì),可以認(rèn)定其具有一定的降血脂效果,許多具有降血脂活性的功能性食品或營(yíng)養(yǎng)品就是以此原理進(jìn)行篩選的[12]。

1.2調(diào)節(jié)甘油三酯水平

長(zhǎng)鏈脂肪酸的生物合成有兩種途徑,一是通過(guò)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)催化乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A途徑;二是通過(guò)脂肪酸合成酶(FAS)催化乙酰輔酶A和丙二醛CoA轉(zhuǎn)化為棕櫚酸酯途徑,然后從這些中間物質(zhì)生成甘油三酯[13]。因此,抑制ACC和FAS的活性,能減少血漿中甘油三酯的合成,從源頭上降低甘油三酯的水平。此外,甘油三酯的合成還受轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1c)和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)正向調(diào)控,AMP蛋白激酶(activated protein kinase)也能通過(guò)抑制SREBP-1c的表達(dá)來(lái)阻止脂肪的生成,從而降低肝臟組織的甘油三酯水平[14]。

甘油三酯通過(guò)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成甘油和脂肪酸,再由脂肪酸轉(zhuǎn)位酶和堿性磷酸酶協(xié)調(diào)作用運(yùn)送至腸細(xì)胞,最后重新合成甘油三酯被機(jī)體吸收利用。只要抑制這一過(guò)程相關(guān)酶的活性,便能有效抑制脂肪的吸收[15]。而去除肝臟中的游離脂肪酸主要是通過(guò)與極低密度脂蛋白結(jié)合或者被氧化兩種方式,促進(jìn)脂肪酸氧化能有效降低體內(nèi)甘油三酯水平[16]。脂肪酸的β-氧化發(fā)生在線粒體和過(guò)氧化物酶體中,線粒體催化大部分的脂肪酸氧化,而過(guò)氧化物酶只參與鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸?；o酶的β-氧化[17]。其中線粒體中的酰基輔酶A脫氫酶和過(guò)氧化物酶體中的?；o酶A氧化酶是脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶,對(duì)調(diào)控脂肪酸和甘油三酯的平衡起到重要作用[18]。

2 天然蛋白源降血脂肽及其作用

2.1乳清蛋白源降血脂肽

許多研究證明,某些食物蛋白源的酶解物和生物活性肽對(duì)于調(diào)節(jié)內(nèi)源性脂質(zhì)平衡有明顯作用?，F(xiàn)已從植物蛋白、動(dòng)物蛋白以及乳清蛋白源的水解產(chǎn)物中分離出了多種降血脂肽,其中最早鑒定序列的食物源降血脂肽是乳源蛋白多肽。1991年,Nagaoka就通過(guò)建立高脂Wistar大鼠模型發(fā)現(xiàn)乳清蛋白能有效降低大鼠總甘油三酯、膽固醇以及低密度脂蛋白水平(p<0.05)[19]。隨后,Nagaoka等發(fā)現(xiàn)牛乳β-乳球蛋白胰蛋白酶水解物能更為有效地改善大鼠血漿降膽固醇水平和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù),并利用體外結(jié)合膽酸鹽實(shí)驗(yàn)證明了β-乳球蛋白酶解物是通過(guò)抑制乳糜微粒膽固醇溶解度減少外源性膽固醇的吸收。在此基礎(chǔ)上,Nagaoka等還首次分離純化出了一種具有降膽固醇效應(yīng)的小分子肽——Ile-Ile-Ala-Glu-Lys(IIAEK),并將其命名為lactostatin。Lactostatin具有很強(qiáng)的結(jié)合膽鹽酸能力,其降膽固醇活性比降膽固醇藥物β-谷甾醇還強(qiáng)[20]。

3-羥基-3-甲基戊二酰(HMG-CoA)還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶,因此常被用作降血脂制劑包括天然活性產(chǎn)物的靶標(biāo)物質(zhì)[21]。高學(xué)飛等通過(guò)檢測(cè)豬肝臟中HMG-CoA還原酶的活性變化,篩選出了具有較高HMG-CoA還原酶抑制活性的乳清蛋白源生物活性肽,通過(guò)小鼠灌胃實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該肽段組分能顯著降低小鼠血漿TG、TC水平,減小動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)[22](p<0.05)。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是一種表達(dá)于肝臟的膽固醇代謝限速酶,對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)十分重要[23]。Morikawa等發(fā)現(xiàn)牛乳β蛋白降血脂肽可以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào),通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性和鈣離子通道的打開來(lái)刺激CYP7A1基因的表達(dá),進(jìn)而起到降低血漿膽固醇作用[24]。直接從乳清蛋白中制備得到的降血脂肽苦味程度很高且極不穩(wěn)定,因此莊建鵬等利用噴霧干燥法對(duì)乳清蛋白酶解物進(jìn)行微膠囊化處理,處理后的酶解物苦味明顯降低,對(duì)膽固醇膠束溶解度的抑制率也提高至47.53%[25]。馬麗媛等對(duì)胰蛋白酶水解的乳清蛋白進(jìn)行脫鹽處理和凝膠色譜分離純化,最終得到膽固醇膠束溶解度抑制率高達(dá)57.68%的組分[26]。

乳清來(lái)源廣泛,降血脂效果顯著,通過(guò)以乳清蛋白為研究對(duì)象開發(fā)設(shè)計(jì)降血脂功能性食品和保健品,極具應(yīng)用潛力和市場(chǎng)價(jià)值。

2.2植物蛋白源降血脂肽及其作用

2.2.1 大豆蛋白源降血脂肽 大量實(shí)驗(yàn)證明,植物蛋白比動(dòng)物蛋白更能有效預(yù)防和改善高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化,其中豆類蛋白及其酶解物是人們研究較早也較為深入的降血脂物質(zhì)。JY Choi 等探究了全大豆豆?jié){與其水解產(chǎn)物對(duì)肥胖小鼠脂質(zhì)代謝的差異影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大豆豆?jié){和豆?jié){水解產(chǎn)物均能明顯降低小鼠體重和其脂肪組織的重量,但豆?jié){水解產(chǎn)物降低肝脂肪酸合成酶(FAS)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的活性更為顯著,在改善小鼠肥胖和高脂血癥方面也更為有效[27]。原因是攝入的全蛋白往往會(huì)被體內(nèi)的內(nèi)源性蛋白酶酶解成肽,相比全蛋白而言,小鼠對(duì)活性肽的吸收利用更加方便和有效。H Zhang等發(fā)現(xiàn)大豆源的疏水性肽LPYPR和WGAPSL具有很強(qiáng)的抑制膽固醇膠束溶解度能力,可以通過(guò)上調(diào)膽固醇和膽汁酸代謝相關(guān)基因CYP51,LDLR,CYP7A1和LPL的mRNA水平來(lái)降低血漿膽固醇含量[28]。SK Choi等也從源自大豆球蛋白的幾種肽段中分離鑒定出具有最高結(jié)合膽鹽酸活性的六肽-VAWWMY,并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明VAWWMY能有效改善小鼠血脂異常,其疏水性氨基酸Trp和Try是活性位點(diǎn)[29]。

許多文獻(xiàn)報(bào)道大豆蛋白活性肽能抑制膽固醇膠束溶解度,減少膽固醇的腸道吸收。大豆活性肽破壞膽固醇膠束與其作用時(shí)間和高疏水性氨基酸的含量有關(guān)[30]。Zhong等篩選出具有極高疏水值的大豆蛋白肽WGAPSL,該六肽的膽固醇膠束溶解抑制率高達(dá)81.3%,并能將高脂小鼠血清中低密度脂蛋白以及極低密度脂蛋白水平分別降低34%和45%[31]。董毓玭等通過(guò)模擬豆腐蛋白的腸胃道消化實(shí)驗(yàn)和體外膽固醇膠束實(shí)驗(yàn)證明了豆腐消化物能有效抑制膽固醇膠束溶解度,抑制率為62.4%,并證實(shí)豆腐酶解物具有影響膠粒轉(zhuǎn)運(yùn)和膽固醇吸收的作用[32]。大豆源蛋白肽還能作為L(zhǎng)DL受體的誘導(dǎo)物起到改善血脂異常的作用。S.J.Cho等發(fā)現(xiàn)源于大豆7sβ-球蛋白的八肽FVVNATSN具有很強(qiáng)的LDL-R轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng),LDL受體表達(dá)的增加能清除血漿中過(guò)多的LDL,起到調(diào)節(jié)人體血脂平衡作用[20]。

2.2.2 谷物蛋白源降血脂肽 除了大豆蛋白,從谷物如大米、蕎麥、燕麥中分離出的降血脂活性肽也備受研究者的關(guān)注,有關(guān)谷物蛋白源活性肽調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究結(jié)果也不盡相同。Zhang H等通過(guò)給高脂倉(cāng)鼠飼喂大米蛋白、糙米蛋白、大豆蛋白以及這三種蛋白的水解產(chǎn)物探究其降血脂效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)糙米蛋白水解物飲食組的效果最為顯著,能有效降低倉(cāng)鼠體重、肝重、VLDL-水平和肝臟膽固醇水平,增加糞便膽固醇的排泄[33];徐向英等通過(guò)選取不同品種的燕麥蛋白喂食高脂大鼠來(lái)評(píng)價(jià)其降血脂功能,證明Ary/Lys比值較高的定莜1號(hào)燕麥蛋白樣品降血脂效果最佳[34];葛紅娟等通過(guò)建立高脂大鼠模型證明食用蕎麥蛋白對(duì)高脂大鼠有保護(hù)作用,蕎麥蛋白能使大鼠血清中TC含量顯著降低(p<0.01),并對(duì)高脂血癥引起的主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)損傷有一定的改善作用[35],李宗杰等通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步證明蕎麥蛋白酶解物比蕎麥蛋白結(jié)合膽鹽酸的效果更為顯著[36](p<0.01);宋玲鈺等以木瓜蛋白酶酶解冷榨花生粕制備出具有降膽固醇活性的花生多肽,通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化酶解條件的多肽對(duì)膽酸鹽、脫氧膽酸鹽以及?；悄懰猁}的抑制率分別可達(dá)40.21%、71.96%和55.46%[37]。

近年來(lái),人們開始嘗試用生物技術(shù)來(lái)開發(fā)具有更高活性的植物蛋白源生物活性肽。Wakasa等在大米谷蛋白酸性亞基的C末端區(qū)域中插入Lactostatin的基因序列,設(shè)計(jì)出了既能表達(dá)Lactostatin(干重達(dá)1.6 mg/g)又不影響其他固有性狀及細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)基因大米。該轉(zhuǎn)基因大米與原來(lái)大米相比,顯示出了更為顯著的降血脂效果[38]。現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展為設(shè)計(jì)開發(fā)降血脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)提供了一種新途徑。

2.3動(dòng)物蛋白源降血脂肽及其作用

2.3.1 海洋蛋白源降血脂肽 近年來(lái),科學(xué)家們相繼發(fā)現(xiàn)沙丁魚、大西洋鮭、扇貝、牡蠣等海洋生物蛋白具有降血脂功能,海洋生物降血脂肽也由此受到了廣泛的關(guān)注。Xin Liu等利用胃蛋白酶和木瓜蛋白酶兩步水解制備水母活性肽,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)飼喂水母活性肽能有效改善高脂大鼠的血脂情況,其降脂效果與陽(yáng)性藥物辛伐他汀組相當(dāng)[39];YH Lin 等通過(guò)建立高脂大鼠模型探究了淡水蛤水解產(chǎn)物的降膽固醇活性,結(jié)果表明攝入淡水蛤水解物的高脂大鼠血漿脂質(zhì)水平得到顯著改善,糞便膽固醇和膽汁酸的排泄量提高至20%～40%[40];CF Zhu 等通過(guò)使2型糖尿病患者連續(xù)3個(gè)月每天攝入海馬膠原蛋白肽,探究其對(duì)糖尿病和高血脂癥的治療效果,結(jié)果表明,海馬膠原蛋白肽能顯著降低患者血清TG、TC、LDL、游離脂肪酸水平,升高HDL-C水平,并能改善糖尿病患者的高血糖和高血脂癥狀[41];朱曉連等以胰蛋白酶酶解卵形鯧鲹魚肉,并對(duì)此酶解物進(jìn)行體外結(jié)合膽酸鹽實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明卵形鯧鲹魚肉酶解物與膽酸鈉、甘氨膽酸鈉和牛磺膽酸鈉的結(jié)合率分別達(dá)42.1%、33.5%和30.1%,相當(dāng)于陽(yáng)性藥物考來(lái)烯胺散的70%以上[42]。海洋生物活性肽的降脂效果固然顯著,但目前關(guān)于其作用機(jī)制的報(bào)道還很少。Hayet Ben Khaled等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明沙丁魚水解物能使高脂大鼠血清TC、TG水平分別下降31%和46%,并將大鼠肝臟超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的活性升高20%～50%(p<0.05)。這表明沙丁魚水解物可以通過(guò)其強(qiáng)抗氧化活性防止脂質(zhì)過(guò)氧化,從而降低大鼠血脂水平[43]。

2.3.2 禽肉蛋白源生物降血脂肽 禽肉類蛋白也是制備降血脂活性肽的優(yōu)質(zhì)來(lái)源。Y Zhang 等探究了雞膠原蛋白水解物對(duì)載脂蛋白E缺陷型C57BL/6.KOR-ApoE(shl)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響,給藥12周后,發(fā)現(xiàn)小鼠TG、TC含量以及促炎癥因子白細(xì)胞介素-6,可溶性細(xì)胞間粘附分子-1和腫瘤壞死因子濃度均顯著下降,表明雞肉膠原蛋白水解物可以通過(guò)其降脂作用和抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)預(yù)防和改善動(dòng)脈粥樣硬化[44]。M Shimizu 等研究了豬肝蛋白水解物對(duì)遺傳性肥胖大鼠脂質(zhì)代謝的情況,大鼠連續(xù)攝入豬肝蛋白水解物14周后,體重和肝臟重量顯著下降,其葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和脂肪酸合成酶的活性也明顯降低,說(shuō)明豬肝蛋白水解物通過(guò)抑制脂肪的生物合成來(lái)調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)的脂質(zhì)代謝[45]。于娜等利用堿性蛋白酶和復(fù)合風(fēng)味酶水解卵黃蛋白,通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)篩選得到三種降血脂肽Lys-Glu-Pro-Ile、His-Ile-Pro-Leu 和 Lys-Glu-Tyr,該卵黃多肽能將高脂小鼠血清TC和TG水平降至50%以上[46]。由此可見(jiàn),制備降血脂肽的原料豐富多樣,不斷開發(fā)來(lái)源豐富、新型高值的食物源蛋白,用以制備具有降血脂效應(yīng)的活性肽具有實(shí)際意義。

3 展望

目前,降血脂肽的作用機(jī)制還不十分清楚,大部分降血脂肽的研究止步于對(duì)其分離純化和生理功能上,只有少數(shù)天然降血脂活性肽的序列被人們鑒定出來(lái),因此,確定肽段的序列和活性位點(diǎn)進(jìn)而明確構(gòu)效關(guān)系將會(huì)成為今后的研究重點(diǎn)。食源性蛋白酶解物或生物活性肽易被內(nèi)源性蛋白酶水解,因此,在探究降血脂的作用機(jī)制時(shí),還應(yīng)充分考慮其吸收情況和生物利用度。此外,雖然有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為降血脂肽的功能活性提供了理論依據(jù),但其安全性和有效性還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。降血脂肽在預(yù)防和改善高脂血癥和相關(guān)代謝綜合征方面顯現(xiàn)出一定潛力,因此,開發(fā)新型優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)資源用以制備降血脂肽研究意義重大，應(yīng)用前景廣闊。

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