王 凡，王宏娟，古同男，任麗麗，梅秋芳 綜述，徐世明 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)教研室，北京 101300)

哺乳動物腸道內(nèi)存在上千種微生物，統(tǒng)稱為腸道微生物組。腸道微生物組以腸道菌群為主，人類腸道中約有1014菌落形成單位(CFU)。腸道微生物在人體新陳代謝過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，研究表明腸道菌群與人類疾病有著密切的關(guān)系。新生兒分娩之前腸道內(nèi)幾乎沒有微生物，出生之后的3～4個月，機體不斷受到外界刺激，腸道內(nèi)微生物數(shù)量開始增長，逐漸形成腸道微生物動態(tài)平衡[1]。腸道菌群失調(diào)，則易導(dǎo)致嬰兒腹瀉[2]。在成人腸道中，如果腸道菌群平衡失調(diào)會引起代謝疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病甚至腫瘤疾病，因此對腸道微生物的研究越來越受重視。2015年，美國科學(xué)家聯(lián)合在《Science》發(fā)文，擬發(fā)起一個“聯(lián)合微生物組計劃(UMI)” 用以研究和利用地球的微生物[3]。隨后又有學(xué)者在《Nature》發(fā)文，認(rèn)為微生物組研究是世界性的課題，并成立了國際微生物組計劃(IMI)[4]，腸道微生物的研究已經(jīng)成為國際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個新的研究熱點。隨著對腸道菌群的不斷研究，腸道菌群與人類疾病的關(guān)系逐漸明確，這將為臨床治療提供新的思路。本文就腸道菌群變化與人類疾病的關(guān)系作一綜述。

1 腸道微生物的組成

腸道是人體重要的消化器官，分布著約1014 CFU，包括細(xì)菌和其他微生物。腸道菌群包括需氧、兼性厭氧和厭氧菌。以厭氧菌為主，主要包括擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)、變形菌門(Proteobacteria)和疣微菌門(Verrucomicrobia)等，是腸道微生物的重要組成部分。在人類腸道內(nèi)，腸道菌群分為3層：表層、中層、深層。表層細(xì)菌由腸球菌(Enterococcus)、大腸桿菌(Escherichia)等兼性厭氧菌和需氧菌組成，稱為可游動細(xì)菌或腔菌群。中層細(xì)菌主要由厭氧菌組成，包括消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、糞桿菌(Faecalis)、優(yōu)桿菌(Eubacterium)等。深層細(xì)菌主要由黏膜上皮細(xì)胞及黏膜表面上的細(xì)菌構(gòu)成，該菌群稱為膜菌群，包括雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳桿菌(Lactobacillus)等。在小腸中，放線菌門(Actinobacteria)和厚壁菌門分布較多。在結(jié)腸中，擬桿菌門和厚壁菌門更常見。從基因水平上看，人體腸道微生物共包含988萬個微生物基因，其數(shù)目是人體細(xì)胞總和的1.3倍。目前科學(xué)家已鑒別出50多門，1 000余種腸道細(xì)菌[1-2]。

2 腸道微生物與疾病

2.1腸道微生物與內(nèi)分泌疾病 糖尿病(DM)是一種常見的內(nèi)分泌-代謝疾病，分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，據(jù)估計到2035年DM患者將達(dá)5.92億[5]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與DM的發(fā)生、發(fā)展有緊密聯(lián)系[6]。

研究表明，在T1DM大鼠腸道中伴有擬桿菌門細(xì)菌的顯著增長，在小鼠的實驗中也得到相似結(jié)果[7]。KOSTIC等[8]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒T1DM患者腸道微生物的物種多樣性顯著下降，臨床上可以利用這一特征區(qū)分T1DM患者。需要注意的是，在嬰兒哺乳期，溶解性腸桿菌A(Bacterium A.Muciniphila)可抑制T1DM的發(fā)生，保護(hù)組織免受自身免疫。腸道先天免疫系統(tǒng)與微生物相互影響，在T1DM的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，但具體作用機制有待進(jìn)一步研究[9]。

T2DM的發(fā)生過程與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)，腸道內(nèi)一些水解產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，可作為信號分子被G蛋白偶聯(lián)受體41(G protein coupled receptor 41，GPR41)和GPR43介導(dǎo)，而GPR41和GPR43的功能與腸道微生物調(diào)節(jié)有關(guān)[10]。益生元作為一種膳食補充劑可選擇性刺激少數(shù)腸道細(xì)菌的生長，誘導(dǎo)胰高血糖素肽2的合成，降低血漿脂多糖水平，最終減弱T2DM小鼠的炎癥。T2DM患者的脂質(zhì)代謝異常，與心血管疾病的發(fā)生關(guān)系密切[11]。

2.2腸道微生物與心血管疾病 高血壓是由多種因素引起的心血管綜合征，可導(dǎo)致血管和心臟結(jié)構(gòu)功能病變[12]。2015年，有研究報道高血壓與腸道菌群失調(diào)有一定相關(guān)性[13]：(1)原發(fā)性高血壓大鼠的糞便變異程度升高，血壓水平和腸道菌群的改變相關(guān)，腸道微生物的豐度和分布程度明顯減少，患病大鼠的糞便菌群DNA變異程度顯著超過正常大鼠。這些變化都伴隨著產(chǎn)丁酸和酯類菌群顯著的減少，自發(fā)性高血壓大鼠糞便中產(chǎn)丁酸鹽的菌群也有所減少。(2)給自發(fā)性高血壓大鼠投喂米諾環(huán)素后可緩解高血壓，米諾環(huán)素通過降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例使腸道菌群恢復(fù)平衡，增加產(chǎn)丁酸鹽和乳酸的微生物。(3)通過對人高血壓患者的腸道微生物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性降低，存在菌群失調(diào)現(xiàn)象，糞便菌群的變異程度升高。由此可見，腸道菌群與高血壓存在著密切關(guān)系。

動脈粥樣硬化是一種常見的血管病，會導(dǎo)致動脈內(nèi)膜受到損傷。近年來多數(shù)學(xué)者認(rèn)為動脈硬化由內(nèi)膜上炎性反應(yīng)的結(jié)果導(dǎo)致，而炎癥的發(fā)生受到細(xì)菌的影響。其致病機制為腸道細(xì)菌死亡后釋放脂多糖和一些細(xì)菌碎片，轉(zhuǎn)移到血液、血管壁和一些器官，干擾免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致慢性低度炎癥而引發(fā)動脈粥樣硬化[14]。脂多糖也可被乳糜微粒攜帶通過淋巴系統(tǒng)入血而轉(zhuǎn)運到血管、肝臟等處，使靶位點產(chǎn)生斑塊而導(dǎo)致破裂。在一些患者的腸道中柯林斯菌屬(Collinsella)數(shù)目增多，而健康人群腸道優(yōu)桿菌屬和羅氏菌屬(Rothia)數(shù)目較多。由此可見，腸道菌群間接影響了心血管疾病的發(fā)生，因此通過調(diào)控腸道菌群可作為防治動脈粥樣硬化的新靶標(biāo)。

2.3腸道微生物與消化系統(tǒng)疾病 長期服用抗生素引起腸道細(xì)菌代謝紊亂可導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉。如腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)。IBD為腸道系統(tǒng)慢性感染病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，IBD患者腸道微生物的比例失調(diào)，厚壁菌門和擬桿菌門有所減少，腸桿菌數(shù)量增加。這些細(xì)菌比例失調(diào)可中斷輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)、Th17的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受缺失，增加腸黏膜通透性，患結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險也會增大[15]。健康腸道中厚壁菌門和擬桿菌門為厭氧菌，數(shù)量較多，腸道在消化食物時厚壁菌門和擬桿菌門會產(chǎn)生有益代謝物，如丁酸，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的功能，可限制氧氣和硝酸鹽的產(chǎn)生而抑制致病腸桿菌過度繁殖[16-17]。這是因為一些致病菌是兼性厭氧菌，如腸桿菌，在無氧環(huán)境下只能維持基本的新陳代謝，無法大量繁殖；反之，腸桿菌就可以硝酸鹽為氧氣來源進(jìn)行有氧呼吸而大量繁殖，使炎癥性腸病患者炎癥加重[18]。

腸道硝酸鹽的產(chǎn)生需要誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase，iNOS)的參與，研究者誘導(dǎo)該酶編碼基因 (nitricoxide synthase 2，NOS2)在結(jié)腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，再接種于含大量丁酸鹽的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽顯著抑制了NOS2的表達(dá)，iNOS合成水平降低，硝酸鹽的量也隨之減少，從而阻斷腸桿菌的氧氣來源，故厭氧菌的存在抑制了兼性厭氧菌的生長。所以學(xué)者認(rèn)為丁酸鹽將會成為治療炎癥性腸病的新藥[19]。

2.4腸道微生物與腫瘤 腫瘤會破壞正常組織、器官，它是由局部組織細(xì)胞異常增殖、分化形成[20]。腸道中特定的菌群可通過一些代謝活動有效地抑制腫瘤的發(fā)生。研究表明，由益生菌發(fā)酵的酸奶可抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞株的生長，這是因為酸奶中雙歧桿菌可結(jié)合致癌物質(zhì)，使其失去活性或降解。正常人體腸道內(nèi)的細(xì)菌種類越豐富，患乳腺癌的該率就越低[21]。

研究者發(fā)現(xiàn)腸道微生物及一些細(xì)胞因子可抑制腫瘤的形成。如抗腫瘤細(xì)胞因子、雙歧桿菌、乳酸桿菌可活化吞噬細(xì)胞，進(jìn)而增強機體免疫力。乳酸桿菌還可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-12、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的合成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長[22]。同樣，雙歧桿菌也可增加白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，還可間接活化T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞的合成、活化可以在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的生長。腸道內(nèi)的致癌物可被一些益生菌結(jié)合，通過代謝排到體外，或者通過促進(jìn)腸道蠕動排到體外。腸道微生物通過代謝產(chǎn)生的酸性物質(zhì)使腸道pH值降低，抑制病原微生物的生長，產(chǎn)生一些抗腫瘤的物質(zhì)。膽酸和脫氧膽酸具有一定致癌性，一些腸道細(xì)菌可以抑制其合成[20]。

臨床上，環(huán)磷酰胺作為抗癌藥物可用于抑制淋巴瘤、乳腺癌、腦腫瘤等。環(huán)磷酰胺可促進(jìn)腸道的革蘭陽性菌進(jìn)入脾臟和淋巴器官內(nèi)，刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，使Th增殖，調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)。目前臨床上利用腸道菌群輔助治療肺癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤疾病已取得良好效果[20]。

2.5腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 有研究表明，大腦代謝物與腸道細(xì)菌之間可通過血液中的皮質(zhì)醇建立聯(lián)系[23]。研究人員確定了大腦代謝物與糞便細(xì)菌間的預(yù)測關(guān)系，發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)能預(yù)測大腦總肌酸水平，多形擬桿菌和梭菌(Clostridium)數(shù)量增多預(yù)示高濃度肌醇，丁酸弧菌(Butyrivibrio)可預(yù)測N-乙酰天冬氨酸水平。此外，小豬糞便中瘤胃球菌(Ruminococcus)數(shù)量較高時，其大腦中萘乙酸水平較低，血清皮質(zhì)醇作為“橋梁”介導(dǎo)大腦萘乙酸水平與糞便中丁酸弧菌的聯(lián)系，這可能是引起自閉癥的一個因素[24]。

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患者腦中神經(jīng)元選擇性退變。臨床癥狀表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙，伴有便秘、嘔吐、流涎、吞咽困難等[25]。有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者小腸中菌群過量繁殖，為健康對照的2.24倍。步態(tài)困難與姿勢不穩(wěn)型患者腸道內(nèi)腸桿菌的數(shù)量顯著增高，但有個別菌屬豐度降低，患者糞便中普雷沃菌(Prevotella)數(shù)量較對照下降77.6%，普雷沃菌與患者姿態(tài)不穩(wěn)的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[26]。此外，幽門螺桿菌感染也與帕金森病密切相關(guān)，通過殺幽門螺桿菌治療能縮短左旋多巴起效時間，改善患者的生活質(zhì)量。胃腸道菌群生態(tài)平衡可能成為帕金森診斷和評估的標(biāo)記物[27-28]。

3 小 結(jié)

腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境的協(xié)調(diào)是數(shù)百萬年進(jìn)化的結(jié)果，一旦腸道菌群平衡被破壞將導(dǎo)致疾病，甚至危及生命。可見腸道微生物的穩(wěn)態(tài)對于宿主的健康有著重要意義。目前，關(guān)于腸道微生物與消化、心血管、腫瘤、糖尿病等疾病的關(guān)系研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但仍有一些問題需要解決，如很多研究是在小鼠模型上進(jìn)行，小鼠腸道菌群的種類、數(shù)量與人類存在差異，所得結(jié)果并不完全適用于人體。其次，一些疾病如腫瘤，其具體致病機制并不完全清楚，而且腸道菌群如何影響腫瘤的機制也有待進(jìn)一步深入研究。針對這些問題，需要對今后的研究做以下規(guī)劃：(1)建立標(biāo)準(zhǔn)動物模型，完善全部腸道微生物的培養(yǎng)技術(shù)。(2)促進(jìn)腸道微生物組的功能學(xué)發(fā)展，對不同個體，不同階段和環(huán)境下腸道微生物生長動態(tài)進(jìn)行觀察，探索與疾病發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)的腸道細(xì)菌。(3)開發(fā)腸道疾病的細(xì)菌治療并進(jìn)行臨床研究，使細(xì)菌治療成為成熟的、規(guī)范的臨床治療方法。如果上述問題能夠得到解決，將為臨床治療提供更好的方法，為患者帶來福音。

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