彭方亮 綜述，陳 佳 審校

(重慶市急救醫(yī)療中心婦產(chǎn)科 400014)

妊娠糖尿病(GDM)作為糖尿病的一個(gè)獨(dú)立類型，是指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖代謝異常[1]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，GDM易導(dǎo)致羊水過多、巨大兒或胎兒生長受限，以及新生兒發(fā)生低血糖、呼吸窘迫綜合征(RDS)，并增加了低血鈣、低血鎂、紅細(xì)胞增多及高膽紅素血癥等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GDM母親所生新生兒將來發(fā)生兒童期肥胖、糖耐量降低、神經(jīng)心理失調(diào)等疾病風(fēng)險(xiǎn)性也大大增加[2]。雖然大部分GDM孕婦產(chǎn)后糖耐量異常能恢復(fù)正常，但增加了患2型糖尿病(T2DM)的風(fēng)險(xiǎn)，再次妊娠時(shí)GDM的復(fù)發(fā)率高[3]。GDM的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多因素相互影響、相互作用的結(jié)果，包括遺傳、環(huán)境、飲食、基因等因素，其中基因在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起主導(dǎo)作用，而細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶5(CDK5)調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1(CDKAL1)與GDM的發(fā)病機(jī)制有著密切聯(lián)系。因此，本文綜述GDM與CDKAL1的研究進(jìn)展。

1 CDKAL1基因的發(fā)現(xiàn)

CDKAL1基因是伴隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)而發(fā)現(xiàn)的[4-6]。GWAS是用于研究復(fù)雜性疾病發(fā)生的遺傳因素的一種新策略，也是一種研究復(fù)雜疾病的有效手段，其方法是將人類基因組中單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進(jìn)行標(biāo)記關(guān)聯(lián)分析[7-8]。GWAS方法不但能在全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行整體性研究，而且能一次性對(duì)疾病與基因的關(guān)聯(lián)進(jìn)行輪廓性概覽[9]。在已有的研究中發(fā)現(xiàn)，CDKAL1基因作為T2DM候選基因之一首次被發(fā)現(xiàn)，而后成為研究熱點(diǎn)[10-11]。

2 CDKAL1基因結(jié)構(gòu)與SNP多態(tài)性

CDKAL1基因位于6號(hào)染色體短臂22.3位點(diǎn)，全長約37 bp，其編碼的蛋白為579個(gè)氨基酸。研究表明，CDKAL1抑制胰腺β細(xì)胞CDK5的活性，能預(yù)防糖毒性引起的胰島素基因的下降。CDKAL1基因上數(shù)十個(gè)與疾病相關(guān)的SNPs已被多個(gè)GWAS研究確認(rèn)[12-14]，包括rs10946398，rs5554840，rs9456871，rs9060546，rs7756992，rs9356744，rs7767391，rs10448033等，而與GDM相關(guān)的CDKAL1基因的SNPs包括rs7756992，rs10946398，rs9456871，rs7754840，rs10448033等。

3 CDKAL1基因多態(tài)性與GDM

GDM是有家族遺傳傾向的一種特殊類型的糖尿病，也是一種多基因遺傳所致的遺傳異質(zhì)性疾病，親代患有T2DM的其子代女性妊娠時(shí)患GDM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且患GDM孕婦及其所生新生兒遠(yuǎn)期發(fā)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[15-16]。因此，GDM與T2DM具有家族遺傳性。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與基因易感性有關(guān)，從分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，一些基因的SNPs與GDM及T2DM發(fā)病密切相關(guān)[17]。自CDKAL1基因首次證實(shí)為T2DM候選基因以來，全世界在不同人群中進(jìn)行了CDKAL1對(duì)T2DM的易感性研究表明，由于各種族人群在生活環(huán)境、體質(zhì)、遺傳背景等方面的差異，使CDKAL1的不同SNPs引起各種族組人群發(fā)生T2DM的易感性不同。

張麗紅[18]分析了CDKAL1基因的rs10946398C/A、rs7754840C/G、rs9465871C/T、rs7756992G/A在GDM孕婦和正常孕婦中的分布頻率，發(fā)現(xiàn)在rs10946398C/A、rs9465871C/T、rs7754840C/G基因型中，C等位基因是GDM的風(fēng)險(xiǎn)等位基因；而rs7756992G/A的G等位基因及攜帶G的基因型在兩組間未見明顯差異。CDKAL1基因變異增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn)1.4倍，中國漢族人與T2DM的相關(guān)性強(qiáng)于歐洲人，并且CDKAL1危險(xiǎn)等位基因頻率(43%～55%)也明顯高于歐洲人(15%～31%)。張麗紅通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人與歐洲人的異質(zhì)性有明顯差異，但亞洲人之間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性有明顯差異(P=0.369)。因此，研究CDKAL1基因變異在中國人糖尿病易感性中的作用可能更加重要。

另有研究發(fā)現(xiàn)，CDKAL1基因的兩個(gè)SNP位點(diǎn)rs10448033，rs7754840與韓國人群GDM有相關(guān)性，且C等位基因是韓國孕婦發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素[19]。然而在，武玉蓮等[20]的研究中發(fā)現(xiàn)，南方漢族人群，SNP位點(diǎn)rs7754840與GDM的發(fā)生無相關(guān)性，但SNP位點(diǎn)rs10448033 AA基因型的孕婦更容易發(fā)展為GDM，A等位基因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)因素，說明CDKAL1 的SNP位點(diǎn)在不同種族的人群中存在差異。

4 CDKAL1影響胰島素分泌的可能機(jī)制

4.1CDK5介導(dǎo)途徑 CDKAL1 mRNA高表達(dá)于人類胰島、大腦和骨骼中，CDKAL1經(jīng)過轉(zhuǎn)錄、翻譯、剪接后的蛋白質(zhì)與CDK5活性抑制物結(jié)構(gòu)高度同源[20]，因此，CDKAL1能發(fā)揮抑制CDK5活性的作用。CDK5抑制葡萄糖刺激的胰島素反應(yīng)性分泌，從而對(duì)葡萄糖濃度導(dǎo)致的胰島功能障礙發(fā)揮保護(hù)作用。其機(jī)制可能是：(1)CDK5促進(jìn)L型電壓依賴性鈣通道的絲氨酸磷酸化，磷酸化后的鈣離子(Ca2+)通道阻礙Ca2+內(nèi)流入細(xì)胞，從而抑制了β細(xì)胞胰島素的分泌；(2)CDK5與p53結(jié)合成的復(fù)合物可抑制胰島素的釋放，特別是在高血糖條件下CDK5過度活化減緩胰島素的釋放，從而導(dǎo)致高血糖帶來的一系列并發(fā)癥。如果采用基因干擾技術(shù)，敲除p53，可促進(jìn)葡萄糖刺激引起的胰島素反應(yīng)性分泌，因此，CDKAL1基因的表達(dá)減少、缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì)DK5活性的抑制作用減弱，從而下調(diào)胰島素基因的表達(dá)，使胰島素分泌減少，血糖升高，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷[21]。

4.2K+-ATP途徑 研究表明，CDKAL1基因編碼的蛋白產(chǎn)物通過與促使葡萄糖降解的腺苷三磷酸(ATP)相結(jié)合，使鉀離子(K+)內(nèi)流，導(dǎo)致β細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，刺激了胰島素的釋放。采用RNA干擾技術(shù)干擾細(xì)胞中CDKAL1基因的表達(dá)會(huì)抑制葡萄糖相關(guān)的 K+-ATP通道活性，進(jìn)而影響β細(xì)胞在高葡萄糖水平環(huán)境下胰島素的釋放。因此，CDKAL1影響胰島素分泌的另一機(jī)制可能是通過減弱K+-ATP通道的K+輸出和Ca2+通道的活性調(diào)控葡萄糖刺激的胰島素分泌[22-23]。

4.3甲硫轉(zhuǎn)移酶途徑 CDKAL1是哺乳動(dòng)物中的一種甲硫基轉(zhuǎn)移酶，這種酶催化N6-蘇氨?；?氨基甲酰腺苷的2-甲硫基修飾，進(jìn)而合成tRNALys(UUU)的2-甲硫基-N6-蘇氨?；?氨基甲酰腺苷(ms2t6A)，這種甲硫化修飾有效保證了胰島素mRNA的準(zhǔn)確翻譯。CDKAL1缺陷的胰島β細(xì)胞中賴氨酸密碼子易被有ms2t6A修飾缺陷的tRNALys(UUU)錯(cuò)誤閱讀，使胰島素原不能正確折疊或分裂，最終導(dǎo)致胰島素原合成減少，胰島素分泌下降[24-26]。

5 小 結(jié)

本文主要闡述了CDKAL1基因SPNs與GDM的關(guān)系，并描述了CDKAL1基因影響胰島素分泌的通路，為治療GDM提供了新的思路。雖然CDKAL1基因在GDM疾病中研究尚未完全清楚，但隨著CDKAL1對(duì)病理妊娠相關(guān)研究的不斷深入，針對(duì)攜帶CDKALI基因異型患者進(jìn)行早期篩查、早期診斷、早期干預(yù)，減少高血糖帶來的并發(fā)癥指日可待。

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