鄒曉嵐，葉茸茸，王 洋 綜述，段林燦△ 審校

(云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院：1.腫瘤胸外科；2.腫瘤內(nèi)科；3.腫瘤教學(xué)管理科，昆明 650118)

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGFs)系統(tǒng)由胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子-2(IGF-2)兩個(gè)配體及其相應(yīng)的受體IGF-1R、IGF-2R，以及6類胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP1～6)組成。多項(xiàng)研究表明，IGFs不僅與人體的正常生長有關(guān)，而且是腫瘤細(xì)胞的自分泌或旁分泌因子，與腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等方面關(guān)系密切。其中，IGF-1與IGF-1R為重要組成部分。

1 IGF-1與IGF-1R的結(jié)構(gòu)與功能

IGF-1廣泛存在于人體的各個(gè)組織中，但主要由肝臟和骨髓合成，由70個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為7 649，編碼基因位于12q，是一類能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和血管形成等多種生物活性，具有自分泌特點(diǎn)的單鏈多肽生長因子。IGF-1R是由α、β兩個(gè)亞單位組成的具有四聚體結(jié)構(gòu)的跨膜酪氨酸激酶蛋白，它介導(dǎo)IGF-1和絕大部分IGF-2的生物學(xué)活性，目前主要認(rèn)為IGF-1R有以下功能：(1)促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖；(2)誘導(dǎo)與維持細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生；(3)抗細(xì)胞凋亡。

2 IGF-1與IGF-1R參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制

在細(xì)胞周期中，IGF-1能夠促進(jìn)DNA的合成，上調(diào)周期素D1的表達(dá)，縮短細(xì)胞周期中第一間期到DNA合成期的時(shí)間[1]。IGF-1R表達(dá)于各型細(xì)胞的表面，且具有酪氨酸酶活性，當(dāng)IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，IGF-1R的酪氨酸酶活性增強(qiáng)，胰島素系統(tǒng)被激活，從而促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，發(fā)揮抗凋亡作用，正常細(xì)胞即出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[2]。IGF-1R介導(dǎo)的第1條下游信號通路即為磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路，能夠促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖，細(xì)胞周期控制及抑制細(xì)胞凋亡；第2條即為絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)信號通路，主要誘導(dǎo)細(xì)胞分化[3]?？赡軝C(jī)制如下[4]：(1)將細(xì)胞周期蛋白D1及其依賴性激酶的水平上調(diào)，釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子，表達(dá)下游靶基因如細(xì)胞周期蛋白[5]；(2)降低如p57和磷酸酶-張力蛋白基因等細(xì)胞周期負(fù)反饋調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[6]；(3)抑制半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-7[7]、Caspase-9[8]等表達(dá)；(4)激活核因子-κB[9]、環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白[10]等抗凋亡因子。同時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)的破壞是腫瘤發(fā)生侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟?；|(zhì)金屬蛋白酶類是參與破壞細(xì)胞外基質(zhì)的重要蛋白水解酶，主要是通過降解細(xì)胞間基質(zhì)成分及基底膜的Ⅳ型膠原導(dǎo)致惡性腫瘤向鄰近組織浸潤進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。姬媛媛等[11]用IGF-1R抑制劑作用于肝癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，能下調(diào)部分基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，阻止肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

3 IGF-1及IGF-1R與腫瘤

3.1肺癌與IGF-1和IGF-1R的關(guān)系 目前，肺癌已成為我國乃至全世界城市人口臨床發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%～85%[12]。大量實(shí)驗(yàn)表明，在肺癌組織中可檢測到高表達(dá)的IGF-1R和IGF-1蛋白與mRNA。湯敏等[13]通過對82例NSCLC老年患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者外周血IGF-1水平較對照組明顯升高；并且NSCLC組中淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵犯胸壁、心包及大血管、TNM Ⅲ～Ⅳ期的患者血清IGF-1水平明顯高于分期較低的患者，這提示IGF-1可能與腫瘤發(fā)展程度相關(guān)。這與多項(xiàng)研究結(jié)果一致。同時(shí)，何仲琴[14]還發(fā)現(xiàn)，相對于常用的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)來說，IGF-1的診斷特異度更高，IGF-1高水平組術(shù)后1年生存率明顯低于IGF-1低水平組。這也為NSCLC患者的預(yù)后提供了一定的參考價(jià)值。 在肺癌患者循環(huán)血中有IGF-1表達(dá)增加的情況，提示IGF-1可能通過自分泌和旁分泌等方式作用于肺癌細(xì)胞，并通過激活相應(yīng)受體而影響肺癌的進(jìn)展。

3.2乳腺癌與IGF-1和IGF-1R的關(guān)系 乳腺癌是危害女性健康最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，且有年輕化趨勢。于正洪等[15]通過Max VisionTM免疫組織化學(xué)的方法對100例患者乳腺組織和對應(yīng)的癌旁組織中所表達(dá)的IGF-1R進(jìn)行檢測，并分析其與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果表明：IGF-1R在100例患者乳腺組織中陽性表達(dá)率為86.0%，癌旁組織中陽性表達(dá)率為3.0% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，IGF-1R在乳腺癌組織中的表達(dá)與腫瘤分期、人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達(dá)、細(xì)胞核增殖抗原Ki-67、年齡均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與雌激素受體(ER)相關(guān)，且ER陽性患者IGF-1R表達(dá)率明顯高于ER陰性患者(P<0.05)。

基因分子分析是腫瘤標(biāo)本病理檢查中越來越重要的組成部分，乳腺癌標(biāo)本中ER、孕激素受體(PR)和HER-2表達(dá)的表征為乳腺癌提供了關(guān)鍵的預(yù)后和預(yù)測信息。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺腫瘤針吸活檢及手術(shù)切除標(biāo)本中，ER、PR、HER-2均有明顯升高且呈高度一致性，是強(qiáng)促乳腺癌基因[16]。已知ER信號路徑與IGF-1R信號路徑二者之間存在相互作用的關(guān)系，微RNA(miR)-29a可能作為中間分子參與胰島素信號通路，調(diào)節(jié)ER陽性乳腺癌細(xì)胞的生長及侵襲，IGF-1R是miR-29a的上游信號分子[17]。劉蕾等[18]檢測了乳腺癌患者腫瘤組織中IGF-1R和ER蛋白的表達(dá)情況，并探討其與多西他賽聯(lián)合表柔比星(TE方案)新輔助化療療效的相關(guān)性后表明，在IGF-1R不表達(dá)的情況下，ER陰性患者的病理完全緩解(pCR)率明顯高于ER陽性患者；若僅考慮IGF-1R的表達(dá)情況，其低表達(dá)或高表達(dá)對pCR率無明顯影響。ER陰性且IGF-lR高表達(dá)患者的pCR率最高(31.3%)，明顯高于其他所有患者(P<0.01)。證明ER陰性且IGF-1R高表達(dá)的乳腺癌患者對TE方案的敏感性最高。因此，不同類型的乳腺癌患者對同種化療方案的反應(yīng)具有差異，利用特定的基因?qū)W指標(biāo)探索新輔助化療方案的有效性，有助于對特定的高敏感人群進(jìn)行個(gè)體化治療。

3.3腦腫瘤與IGF-1和IGF-1R的關(guān)系 IGF-1被認(rèn)為是腦損傷動(dòng)物模型的神經(jīng)保護(hù)性分子，它能夠促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育并可能是潛在的治療靶點(diǎn)。Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和MAPK是腦損傷后被激活的IGF-1信號傳導(dǎo)的下游靶標(biāo)。腦損傷后IGF-1短期效應(yīng)為保護(hù)作用，長期則有可能通過Akt/mTOR路徑介導(dǎo)癲癇活動(dòng)增加導(dǎo)致神經(jīng)毒性， 故在設(shè)計(jì)腦損傷神經(jīng)保護(hù)治療時(shí)也應(yīng)考慮癲癇風(fēng)險(xiǎn)[19]。

臨床常見的腦腫瘤主要包括膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和垂體瘤(包括侵襲性和非侵襲性)等幾類，多項(xiàng)研究表明，不同類型的腦腫瘤IGF-1/IGF-1R水平具有差異，由于血腦屏障的破壞，血液中IGF-1水平可能存在異常。蔣霞等[20]采用免疫放射分析(IRMA)法對173例不同類型腦腫瘤患者血清中IGFs的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，同時(shí)與30例健康對照者的血清IGF-1水平并進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，膠質(zhì)瘤組、侵襲性垂體瘤組血清中IGF-1水平遠(yuǎn)高出正常水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非侵襲性垂體瘤組患者的血清IGF-1水平明顯高于對照組，而腦膜瘤組血清IGF-1水平與對照組相似，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同類型的腦腫瘤血清中IGF-1水平明顯不同，可作為各種腦腫瘤的輔助診斷及預(yù)后評估指標(biāo)。以原發(fā)性腦腫瘤中最常見的膠質(zhì)瘤為例，目前替莫唑胺(TMZ)是膠質(zhì)瘤主要和最有希望的治療藥物，然而，在治療過程中容易產(chǎn)生獲得性抵抗。受體酪氨酸激酶(RTKs)的激活被認(rèn)為參與了抗癌藥物的抵抗性，因此，RTKs的抑制可能是克服或減弱獲得性耐藥性的治療策略。研究采用BMS-536924(一種ATP競爭性的IGF-1R抑制劑)觀察膠質(zhì)瘤尤其是TMZ抗性神經(jīng)膠質(zhì)瘤體內(nèi)外的抗癌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMS-536924可有效降低TMZ敏感和抗性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活力，誘導(dǎo)TMZ抗性細(xì)胞的劇烈凋亡，并且還顯著抑制TMZ抗性細(xì)胞的遷移。重要的是，BMS-536924在體內(nèi)明顯抑制膠質(zhì)瘤腫瘤生長[21]。因此，抑制IGF-1R可能為改善腫瘤治療效果提供新思路。

4 第二原發(fā)腫瘤(SPC)與IGF-1和IGF-1R

SPC是指在原發(fā)腫瘤診斷同時(shí)或之后出現(xiàn)，產(chǎn)生于其他部位的腫瘤，它不是原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[22]。研究表明，由于遺傳和行為風(fēng)險(xiǎn)因素持續(xù)存在的影響，化學(xué)和放射治療的長期副作用及診斷敏感性的提高，SPC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步增加[23]。IGF信號通路中的IGF-1可能與之相關(guān)[24]。以乳腺癌為例，研究表明，相對于初發(fā)乳腺癌的患者而言，已診斷為乳腺癌的患者在對側(cè)乳腺發(fā)生SPC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，僅小部分是由于治療副作用或生活方式導(dǎo)致，基因方面IGF-1也可能是原因之一[25]。從生物學(xué)角度來說，哺乳動(dòng)物腺體的發(fā)育主要是由雌激素活化IGF-1和生長激素來調(diào)節(jié)的，其機(jī)制可能是通過上調(diào)青春期雌激素和IGF-1水平，促進(jìn)IGF-1效應(yīng)，使年輕女性更易發(fā)生乳腺癌SPC。原位雜交實(shí)驗(yàn)證明，IGF-1主要由基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)以旁分泌方式分泌而發(fā)揮作用，惡性轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的IGF-1主要是通過內(nèi)分泌作用進(jìn)入循環(huán)血中的[24]。由此推斷，基質(zhì)細(xì)胞先旁分泌IGF-1導(dǎo)致乳腺癌中表達(dá)水平上調(diào)，進(jìn)而以內(nèi)分泌方式促進(jìn)IGF-1入血導(dǎo)致乳腺癌SPC的發(fā)生。

5 腫瘤靶向治療與IGF-1和IGF-1R

越來越多的研究表明，IGF-1、IGF-1R及其信號通路與惡性腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，其作為抗腫瘤治療的作用靶點(diǎn)效應(yīng)也逐漸成熟。IGF信號通路在肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程中起重要作用。臨床證明，僅少部分肝癌患者可獲得有效治療，如病灶切除或肝移植，但術(shù)后仍有極大的復(fù)發(fā)率。EL TAYEBI等[26]以IGFs軸成員尤其是微RNAs(microRNAs，miRNAs)在肝癌中的表達(dá)情況為研究焦點(diǎn)，miRNAs有阻止IGF信號通路異常表達(dá)的傾向性，且在IGF信號通路下游有一個(gè)或多個(gè)信號靶點(diǎn)。因此，小分子核糖核酸是一種相對較新的識別及阻止肝癌的有效的根治方法。IGFBP3可通過IGF依賴性或非依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，研究顯示，在具有順鉑抵抗性的肺癌細(xì)胞中IGFBP3水平明顯降低。WANG等[27]通過關(guān)注IGF1信號級聯(lián)反應(yīng)研究IGFBP3缺失是否會(huì)加速小鼠肺腫瘤生長，以及IGFBP3的表達(dá)是否會(huì)加強(qiáng)具有順鉑抵抗性的肺癌細(xì)胞的應(yīng)答。他們將IGFBP3導(dǎo)入裸小鼠體內(nèi)并將其與KrasG12D小鼠模型結(jié)合進(jìn)行腫瘤負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，過度表達(dá)IGFBP3能夠增加肺癌細(xì)胞對順鉑的敏感性，且能部分阻斷IGF信號通路而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這為了解肺癌的發(fā)病機(jī)制及治療方向提供了新的潛在的手段，對臨床診斷也具有重要意義。

6 小 結(jié)

目前，多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)IGF-1/IGF-1R在前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及肺癌等多種惡性腫瘤中均有明顯高表達(dá)[28-29]，且其表達(dá)水平隨腫瘤的惡性程度而升高，提示IGF-1/IGF-1R與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，可以作腫瘤早期診斷及預(yù)后的輔助指標(biāo)。其在不同類型腫瘤中表達(dá)水平的差異有助于病變性質(zhì)的劃分，同時(shí)，隨著對IGF-1/IGF-1R信號通路研究的深入，利用單克隆抗體、反義寡核苷酸等特異地干預(yù)其傳導(dǎo)通路，作用于多個(gè)效應(yīng)靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞凋亡及預(yù)防腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移，結(jié)合放療、化療等傳統(tǒng)治療手段，可能為特定的敏感人群提供更加個(gè)體化的治療方式。

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