王嘉南 劉中梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（昆明650000）

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）應(yīng)用于臨床治療輕至重度且伴有QRS波增寬心力衰竭已超過20余年，是利用心臟起搏技術(shù)使房室、心室間及室內(nèi)收縮重新同步化，以實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能、有效地降低心衰患者住院率和病死率。因而本文將著重從CRT應(yīng)答的定義、影響應(yīng)答的因素及如何改善兩個(gè)方面對(duì)該方的法運(yùn)用及進(jìn)展作一綜述。

1 CRT應(yīng)答與否的標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于界定CRT應(yīng)答與不應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)至今仍未統(tǒng)一，在不同的試驗(yàn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，而被普遍接受的終點(diǎn)指標(biāo)亦未被明確為CRT應(yīng)答的定義。在各項(xiàng)大型試驗(yàn)研究中通常通過評(píng)估心功能及生存質(zhì)量改善、終點(diǎn)事件、心臟重構(gòu)指標(biāo)明確CRT是否應(yīng)答［1］。紐約心和功能分級(jí)（new york heart association，NYHA）作為主要指標(biāo)評(píng)估心功能改善，但包含了生存質(zhì)量提高、癥狀改善以及功能恢復(fù)的復(fù)合指標(biāo)更能全面反映心功能的改善。主要終點(diǎn)事件包括：全因死亡率（包括了與CRT無關(guān)的死亡事件，但也是偏倚最小的評(píng)價(jià)CRT效果的方式）及心衰住院率（實(shí)用于心衰階段觀察CRT的療效，但可有偏倚，特別是在非盲法臨床試驗(yàn)）。經(jīng)心超測(cè)量逆重構(gòu)指標(biāo)被大量運(yùn)用于臨床評(píng)估CRT是否應(yīng)答，良好的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)多被確定為：顯著的左室容積改善伴或不伴左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejec?tion fractions，LVEF）改善，但術(shù)后臨床指標(biāo)與心超逆重構(gòu)指標(biāo)的改善并非完全相符。近期最新研究發(fā)現(xiàn)，左室每搏指數(shù)（left ventricular stroke index，LVSI）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）為預(yù)測(cè)CRT是否應(yīng)答的獨(dú)立因子，對(duì)預(yù)測(cè)EF是否改善更為敏感［2］。三維超聲可更為精確、定量評(píng)估左室整體及局部功能，測(cè)量左室收縮期不同步指數(shù)（systolic dyssynchrony index，SDI）可能在預(yù)測(cè)CRT的短期和長期應(yīng)答和進(jìn)一步改善CRT的患者選擇方面發(fā)揮作用。三維散斑跟蹤技術(shù)和應(yīng)變分析的新進(jìn)展可以進(jìn)一步提高這一人群的左室機(jī)械非同步性評(píng)估的準(zhǔn)確性［3-4］。復(fù)合指標(biāo)常運(yùn)用于臨床研究之中，由PACKER提出的涉及心衰治療各個(gè)階段、患者自我評(píng)估及分類等綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)被大型CRT試驗(yàn)運(yùn)用并證實(shí)有效，可用于CRT應(yīng)答的評(píng)估。上述評(píng)估指標(biāo)均可運(yùn)用于臨床試驗(yàn)中，但不同指標(biāo)評(píng)估應(yīng)答率亦有所偏差。以功能改善指標(biāo)作為終點(diǎn)事件評(píng)估CRT療效時(shí)不應(yīng)答率最低，以心臟重構(gòu)指標(biāo)評(píng)估時(shí)不應(yīng)答率最高；以臨床事件或復(fù)合指標(biāo)評(píng)估時(shí)不應(yīng)答率居中［5］。

2 CRT應(yīng)答與否的原因

對(duì)于CRT應(yīng)答與否原因研究眾多，如何提高患者的應(yīng)答率將從以下三個(gè)方面討論：術(shù)前患者的選擇、術(shù)中的策略及術(shù)后長期管理。

2.1 患者的選擇 在大型隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，通常選擇LVEF＜35%［6］、NYHAⅡ?Ⅲ級(jí)心衰患者進(jìn)行研究，COM?PANION的亞組研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的NYHAⅣ級(jí)患者CRT術(shù)后也可獲益，全因死亡率及住院率下降36%［7］，對(duì)于NYHAⅠ級(jí)患者是否可從中獲益證據(jù)較為缺乏。QRS波形態(tài)也是預(yù)測(cè)CRT應(yīng)答的重要因素之一，且合并左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）心衰患者CRT術(shù)后獲益更佳，各項(xiàng)研究均一致認(rèn)為合并LBBB的心衰患者左室逆重構(gòu)及臨床預(yù)后改善更為顯著。有Mata分析顯示：QRS波＞150 ms的患者CRT術(shù)后全因死亡率及住院率下降了40%，QRS波＜130 ms是否獲益證據(jù)不足，但QRS波＜120 ms患者不能獲益［8］。右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）提示患者可能處于更為嚴(yán)峻的心衰階段，且CRT治療難以獲得預(yù)期效果。但也有研究認(rèn)為QRS波＞150 ms伴RBBB的患者也能獲得較好的CRT應(yīng)答，同時(shí)也可能增加死亡率及再住院率。

心律失常往往被視為CRT不應(yīng)答的重要原因之一。有研究指出超過10 min的房性心律失常（atrial tachyar?rhythmias，ATA）與CRT不應(yīng)答率及死亡率升高相關(guān)［9-10］，然而ATA是否可預(yù)測(cè)CRT應(yīng)答的情況仍不清楚，試驗(yàn)間不一致的結(jié)果可能與不同研究設(shè)計(jì)、病人總數(shù)、陣發(fā)或非陣發(fā)ATA相關(guān)。對(duì)于房顫患者，指南推薦一線治療方案為胺碘酮，若治療無效或藥物禁忌可考慮導(dǎo)管消融術(shù)［11］。合并房顫的患者平均年齡更大、心衰更為嚴(yán)重以及合并多種疾病，射頻消融效果不佳，接受CRT治療證據(jù)不足。室性早搏（ventricular extrasystoles，VES）及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速均可加重左室不同步性。一項(xiàng)涉及65例合并VES的CRT不應(yīng)答患者研究中，予射頻消融后短期及長期均有獲益［12］。指南也推薦射頻消融或胺碘酮治療（證據(jù)級(jí)別B），但相關(guān)大型試驗(yàn)數(shù)據(jù)也較為缺乏。

繼發(fā)性二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是由于左心室收縮及舒張不同步引起的，大多數(shù)患者合并中度MR，CRT術(shù)后MR可有所改善并維持在較低的程度。而術(shù)后3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重的二尖瓣返流可作為CRT預(yù)后不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2012年歐洲心衰指南提出對(duì)于LVEF＞30%合并嚴(yán)重MR、予嚴(yán)格藥物治療或CRT術(shù)后仍有反流的患者可行二尖瓣成形術(shù)（C類證據(jù)）［13］。大多數(shù)CRT患者術(shù)前均合并三尖瓣反流，大量反流是CRT不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而對(duì)于通過手術(shù)改善三尖瓣反流是否可以提高CRT應(yīng)答率的情況尚不清楚［14］。

多項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析后認(rèn)為非缺血性心肌病患者比缺血性心肌病患者CRT術(shù)后獲益更多［15-16］。但CARE?HF研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，雖然缺血性心肌病患者在左室逆重構(gòu)及心功能改善不如非缺血性心肌病患者，但全因死亡率及心衰再住院率均有所下降［17］?？紤]缺血性心肌病患者不應(yīng)答與左室外側(cè)壁（左室電極位置）存在透壁性瘢痕組織相關(guān)，因而應(yīng)用超聲指導(dǎo)LV電極位置可提高CRT的應(yīng)答率［18］。

2.2 術(shù)中抉擇 左室電極通常應(yīng)盡量避免放置在心尖部，側(cè)壁或外側(cè)壁更為適合。多個(gè)大型試驗(yàn)證實(shí)最遲的機(jī)械或心電活化的區(qū)域?yàn)樽罴训钠鸩c(diǎn)，兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)通過心臟超聲斑點(diǎn)追蹤證實(shí)最佳起搏點(diǎn)為最接近左室機(jī)械活化的區(qū)域。更為實(shí)用的方式為術(shù)中測(cè)量體表心電圖中QRS波起始處與左室心電圖之間的延時(shí)［19-20］。左室心內(nèi)膜下起搏可行性在于相較于心外膜起搏可更快地傳導(dǎo)電刺激并可顯著改善血流動(dòng)力，一多項(xiàng)中心隨機(jī)試驗(yàn)認(rèn)為可行的起搏位置位于房間隔處，但觀察到數(shù)例腦梗及短暫性腦缺血發(fā)作，故該方法要求長期抗凝且可能影響二尖瓣功能［21］。傳統(tǒng)的右室電極位置通常位于右室心尖部，但非心尖部位置激動(dòng)雙心室更符合生理情況。對(duì)大型隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行析因分析后顯示，電極位于右室心尖部或室間隔對(duì)于左室逆重構(gòu)及臨床終點(diǎn)指標(biāo)的改善無顯著差異。右室電極的具體位置取決于左室電極的位置，最佳位置應(yīng)盡量增加雙心室電傳導(dǎo)的距離［22］。近年來小型的初步研究觀察到，額外的左室或右室電極可能有利于心室逆重構(gòu)。多位點(diǎn)起搏（MSP）對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改善優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)左室起搏，有研究認(rèn)為MSP可顯著降低CRT不應(yīng)答率。但一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)左室起搏下CRT無應(yīng)答的患者進(jìn)行多位點(diǎn)起搏，臨床預(yù)后及心臟結(jié)構(gòu)均無改善且有較高的并發(fā)癥發(fā)生率［23］。

2.3 術(shù)后隨訪 為避免CRT不應(yīng)答可通過調(diào)整起搏器參數(shù)盡可能達(dá)到100%雙心室起搏。起搏百分率通常由起搏器監(jiān)測(cè)，僅有50%的患者可監(jiān)測(cè)到準(zhǔn)確的雙心室起搏率。通過24 h動(dòng)態(tài)心電圖可明確雙心室奪獲的情況，現(xiàn)已證實(shí)QRS波縮短與較好的CRT應(yīng)答相關(guān)，V1導(dǎo)聯(lián)R波與有效起搏相關(guān)［24］。達(dá)到最佳起搏最重要的程控內(nèi)容為：起搏模式、起搏閾值，奪獲閾值以及AV?VV間期。推薦較低的休息頻率以避免不必要的心房起搏，上限跟蹤頻率需足夠高以避免運(yùn)動(dòng)時(shí)雙心室起搏率下降，對(duì)于患有嚴(yán)重心房變時(shí)功能不全的患者因謹(jǐn)慎使用頻率應(yīng)答功能以免加重心衰［25］。次優(yōu)的AV?VV間期也是CRT不應(yīng)答的決定因素，最近一項(xiàng)涉及多中心的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將程控AV延遲程控到100～120 mV之間，與通過心超程控AV?VV間期相比無顯著性差異，通過CRT裝置的自動(dòng)算法調(diào)控并不劣效于經(jīng)驗(yàn)性AV?VV間期優(yōu)化［26］。

幾例涉及起搏器、ICD、CRT遠(yuǎn)程監(jiān)控的多國家多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，起搏器監(jiān)控代替固定隨訪可減少隨訪次數(shù)，并且可較早發(fā)現(xiàn)可控事件［27］。In?TIME研究經(jīng)過1年的觀察發(fā)現(xiàn)起搏器監(jiān)控與臨床惡化、全因死亡率顯著下降相關(guān)，建議高風(fēng)險(xiǎn)患者可運(yùn)用該方法以改善臨床預(yù)后，同時(shí)預(yù)防CRT不應(yīng)答。心衰遠(yuǎn)程監(jiān)控是通過植入的電子裝置收集包括體重、血壓、心率、肺動(dòng)脈壓、左房壓力以及每日運(yùn)動(dòng)總量等多元數(shù)據(jù)。部分實(shí)驗(yàn)證實(shí)該方法管理心衰患者可有所獲益，一項(xiàng)合并數(shù)據(jù)分析顯示該方法可明確患者30 d內(nèi)心衰風(fēng)險(xiǎn)的增加［28］。但由于試驗(yàn)結(jié)果的不一致，該方法的臨床意義并不明確，因而不建議運(yùn)用于CRT術(shù)后不應(yīng)答的一級(jí)預(yù)防。所有心衰患者，特別是CRT不應(yīng)答患者都應(yīng)該追蹤心衰管理的情況。最優(yōu)化的心衰管理應(yīng)包括藥物治療、心衰教育、運(yùn)動(dòng)鍛煉以及定期監(jiān)測(cè)，并且需要多學(xué)科的合作以及CRT患者的積極參與。藥物治療中，由于心衰患者普遍存在低血壓、腎功能不全等不利因素，難以實(shí)現(xiàn)藥物治療的最優(yōu)化。而CRT術(shù)后患者可獲得血壓及心率的支持，因而可增加β受體阻滯劑、ACEI的劑量以實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)。

心臟再同步治療術(shù)后仍有1/3的患者無應(yīng)答。各項(xiàng)研究均提示 LVEF≤35%、左室不同步（QRS≥130 ms）、LBBB、女性、非缺血性心肌病的心衰患者可獲得較好的應(yīng)答；而男性、缺血性心肌病患者CRT應(yīng)答率次之，窄QRS波、非LBBB患者應(yīng)答率最低，且更易出現(xiàn)不應(yīng)答。雙心室電極位置對(duì)CRT的應(yīng)答也有重要的影響，通常左室電極應(yīng)放置于左室側(cè)壁及后側(cè)壁，左右室電極導(dǎo)線空間距離越遠(yuǎn)、電學(xué)距離越大CRT獲益越好；對(duì)于缺血性心肌病患者電極植入除了考慮上述因素外，合理避免瘢痕位置可提高CRT的應(yīng)答率。CRT術(shù)后長期合理的心衰治療管理，如最優(yōu)化藥物治療、合理的AV?VV間期均可影響CRT的應(yīng)答。因而提高CRT應(yīng)答率應(yīng)包括明智的患者選擇、術(shù)中的手術(shù)策略、以及術(shù)后的定期程控和規(guī)范化的心衰管理，需要心內(nèi)科、影像科以及手術(shù)醫(yī)師多方的共同合作。

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