尹昕茹，陳東風(fēng)，文良志

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科,重慶 400042)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精、病毒及其他明確的肝損傷因素所致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，其疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steato hepatitis，NASH)及其相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。NAFLD相關(guān)肝硬化(NAFLD-LC)是NAFLD演變的終末期階段，起病初期隱匿，常常在肝硬化失代償期因腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、慢性肝功能衰竭等臨床表現(xiàn)就醫(yī)，容易漏診、誤診，預(yù)后不佳，因此重視NAFLD-LC的診治具有重要的臨床意義。

1 NAFLD-LC的流行病學(xué)及危險因素

如今，NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，美國成人NAFLD患病率為6%～35%，其中10%～30%進(jìn)展為NASH，2%～3%進(jìn)展為NAFLD-LC。發(fā)達(dá)國家在有風(fēng)險因素人群中NAFLD患病率每年約增加2%，在我國NAFLD的發(fā)病率達(dá)6.3%～27.0%，并且已成為目前我國健康體檢血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)增高的主要原因。但對于NAFLD-LC的發(fā)病率目前尚少見大規(guī)模人群的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。筆者通過對陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院2003-2013年所收治的1 582例肝硬化住院患者病因進(jìn)行回顧性分析，得出10年來NAFLD-LC占住院肝硬化患者的比例為1.9%。

代謝綜合征(Mets)是NAFLD-LC的危險因素。Mets是指心血管危險因素的聚集體，表現(xiàn)為存在3項及以上代謝性危險因素：(1)腹型肥胖；(2)高血壓；(3)高三酰甘油(TG)血癥；(4)低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥；(5)高血糖或有2型糖尿病(T2DM)史。肥胖癥、高脂血癥及T2DM患者的NAFLD患病率分別高達(dá)60%～90%、27%～92%和28%～70%。而NAFLD向肝硬化進(jìn)展的高危因素包括：年齡大于65歲；糖尿病病史；血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高(≥2 ULN)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/ALT<1；④體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m。也有研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病患者隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%。提示NASH是NAFLD-LC發(fā)生的重要危險因素。

2 NAFLD-LC的臨床特點

隨著人們對NAFLD認(rèn)識的不斷提升，既往考慮隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis，CC)的患者被證實多數(shù)為NASH所致。一項來自日本的回顧性研究指出，在不明原因的肝硬化患者中，NAFLD-LC的比例為40%。而另一項來自印度肝移植中心的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在30例移植前CC患者，有19例(63.3%)最后確診為NAFLD-LC。事實上，隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝細(xì)胞脂肪變的程度亦逐漸減少甚至消失，可能會在一定程度上掩蓋NAFLD的本質(zhì)，即使行肝臟病理活檢也很難診斷，可能會導(dǎo)致誤診，因此NAFLD-LC在CC中的比例可能會更高。與病毒性肝炎等其他原因所致肝硬化相比，NAFLD-LC患者的臨床特點主要是：(1)發(fā)病年齡較大，且女性多見；(2)常常合并有高血壓、糖尿病、高脂血癥等；(3)肝功能損傷輕，進(jìn)展慢；(4)早期肝功能儲備尚可，在失代償期患者多以門靜脈高壓相關(guān)臨床表現(xiàn)起病；(5)預(yù)后相對不佳，但相對于乙肝肝硬化(HBV-LC)其預(yù)后較好。

3 NAFLD-LC的診斷

肝硬化患者，臨床上常規(guī)進(jìn)行乙肝、丙肝、自身免疫相關(guān)性肝病等篩查，若仍不能明確肝硬化的病因，則應(yīng)該高度重視NAFLD-LC的可能性，啟動如下的診斷流程。

3.1排除乙醇和其他因素 指無過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量小于30 g/d，女性小于20 g/d)和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病等可導(dǎo)致脂肪變相關(guān)的肝病，且除外藥物(糖皮質(zhì)激素、丙戊酸鈉等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。

3.2肝功能評估 NAFLD-LC所導(dǎo)致的肝功能異?？杀憩F(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度增高(ALT或AST)和(或)r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高，當(dāng)合并有重度肝功能損傷者，可出現(xiàn)膽紅素增高。但肝功能水平對NAFLD-LC的診斷和病情嚴(yán)重程度評估并無相關(guān)性，僅當(dāng)AST/ALT>1時可提示NASH相關(guān)肝纖維化進(jìn)展。

3.3B型超聲和瞬時彈性成像技術(shù) 目前B型超聲是臨床應(yīng)用最廣泛的診斷工具，盡管B型超聲對脂肪肝診斷的靈敏度達(dá)60%～94%，特異度達(dá)84%～95%，但需依賴于操作者的判斷，其結(jié)果仍然存在著一定偏倚。而瞬時彈力成像技術(shù)(Fibroscan)目前也已廣泛應(yīng)用于脂肪肝及肝纖維化的評價，由于Fibroscan不依賴于操作者判斷亦不容易受肝外因素干擾，可較好地評價肝臟脂肪變程度和肝纖維化狀態(tài)。一般來說，5%以上的肝脂肪變，F(xiàn)ibroscan則可檢出且可準(zhǔn)確區(qū)分輕、中、重度肝脂肪變。但由于低頻彈性波不能通過液體傳播，因此，腹水的患者不能采用Fibrosan檢測，同時過厚的腹壁脂肪也可干擾探頭測量，導(dǎo)致測量失敗。

3.4CT影像學(xué)的價值 CT影像學(xué)對NAFLD-LC的診斷具有重要價值。一方面，CT檢查不會受到腹壁脂肪及腸道內(nèi)氣體的干擾；另一方面，還可進(jìn)一步評估腹水、門靜脈高壓及腫瘤等情況。當(dāng)肝臟的CT值低于脾臟時，有助于診斷脂肪肝。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會制訂的標(biāo)準(zhǔn)，肝/脾CT比值在1.0～<0.7者為輕度脂肪肝，0.7～0.5為中度脂肪肝，<0.5為重度脂肪肝。筆者通過對陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院2003-2013年肝硬化患者臨床特點及CT影像學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與HBV-LC相比較，NAFLD-LC在CT影像學(xué)上有其獨(dú)特的影像學(xué)特征，包括：(1)肝臟大小，NAFLD-LC早期肝臟增大，肝左葉無代償，而HBV-LC常有肝臟右葉縮小，肝左葉代償性增大；(2)肝臟包膜，NAFLD-LC肝臟邊緣不規(guī)則呈大波浪，HBV-LC呈小波浪密集結(jié)節(jié)樣改變；(3)肝臟密度，NAFLD-LC再生結(jié)節(jié)小而均勻，HBV-LC再生結(jié)節(jié)大小不一，密度不均；(4)門靜脈高壓：NAFLD-LC門靜脈高壓多較輕，表現(xiàn)為門靜脈直徑較少超過1.7 cm，脾臟多為中度增大，食管胃靜脈曲張程度較乙肝肝硬化相對較輕；(5)腹壁及腹腔內(nèi)脂肪，NAFLD-LC患者腹壁皮下及腹腔內(nèi)脂肪厚度顯著增加；(6)NAFLD-LC常有胰腺特殊影像，如脂肪胰、胰腺萎縮等。

3.5病理學(xué)診斷 肝臟病理活檢仍然是NAFLD-LC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，亦是評估NASH和肝纖維化患者肝組織學(xué)變化的唯一標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD活動度積分(NAS)評分系統(tǒng)常用于評價肝臟病變程度，這是一種半定量檢測方法，可判斷肝臟病變現(xiàn)狀及治療應(yīng)答或疾病進(jìn)展情況。NAS積分是由肝細(xì)胞脂肪變(1～3分)、小葉內(nèi)炎癥(0～3分)和肝細(xì)胞氣球樣變(0～2分)的加權(quán)總和計算得出。NAS小于3分排除NASH，NAS 3～4分為NASH可能，NAS大于或等于5分可診斷NASH。從上述指標(biāo)亦可見NAS活動度僅與肝細(xì)胞脂肪變程度和炎癥程度密切相關(guān)，并未涉及肝纖維化程度的評價，因此對于肝組織纖維化評估，則推薦使用肝纖維化分期，即：1期為靜脈周區(qū)竇周纖維化；2期為竇周纖維化合并門靜脈周圍纖維化；3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。通過對陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院所收治NAFLD-LC患者肝臟組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)：(1)NAFLD-LC肝小葉結(jié)構(gòu)破壞少；小葉內(nèi)炎癥輕，偶見局灶性點狀壞死。(2)肝細(xì)胞索結(jié)構(gòu)清晰，肝細(xì)胞有腫脹和氣球樣變，肝細(xì)胞大泡性脂肪變性較單純性脂肪肝及NASH變少時，常合并有小泡性脂肪變性。(3)匯管區(qū)偶有炎性細(xì)胞浸潤，但無膽管、血管損傷。(4)肝纖維化在早期多以肝細(xì)胞周纖維化為主，而后多見小葉內(nèi)纖維化，再生結(jié)節(jié)不完整，假小葉不典型。同時發(fā)現(xiàn)有一部分NAFLD-LC患者肝臟病理僅表現(xiàn)為纖維化無假小葉形成，而此時的CT影像學(xué)卻已經(jīng)提示典型的肝硬化和突出的門靜脈高壓征象。為此，認(rèn)為NAFLD-LC的組織病理改變與臨床表現(xiàn)上存在以下特點：病理征象滯后性；病理改變和臨床征象分離；門靜脈高壓較早出現(xiàn)并不一定是因為再生結(jié)節(jié)所致，而有可能是因為肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和肝細(xì)胞氣球樣變壓迫肝竇而致。

4 NAFLD-LC的治療

4.1治療目標(biāo) (1)非酒精性肝脂肪變：其主要目標(biāo)為減肥，改善胰島素抵抗和Mets，從而減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，減輕疾病負(fù)擔(dān)，改善患者生活治療及延長生命。(2)NASH或脂肪性肝纖維化：延緩肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，同時盡可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生。(3)肝硬化階段：控制肝硬化進(jìn)展，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)和防治NAFLD相關(guān)性肝癌的發(fā)生。

4.2治療方式 由于NAFLD患者大多合并有Mets，其治療方式首先是改變生活方式，例如健康飲食、加強(qiáng)鍛煉，或通過減重手術(shù)以達(dá)到減少體質(zhì)量和腰圍的目的。但往往上述治療方式難以使NASH或肝纖維化逆轉(zhuǎn)，為此可加用保肝藥物治療，然而目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚未批準(zhǔn)任何用于NASH以減緩肝纖維化發(fā)生及進(jìn)展為NAFLD-LC的有效藥物。因此，一系列針對不同疾病階段、不同靶點的新藥先后進(jìn)入研發(fā)階段。

4.2.1調(diào)節(jié)糖脂代謝 法尼酯X受體(FXR)可負(fù)性調(diào)節(jié)膽汁酸合成、減少肝內(nèi)糖、脂肪生成。作為FXR激動劑，奧貝膽酸是全球第一個進(jìn)入Ⅲ期臨床的治療NASH的藥物。在NASH-FLINT臨床試驗中，奧貝膽酸治療72周后患者轉(zhuǎn)氨酶及肝臟組織學(xué)均得到改善，但有皮膚瘙癢、血脂異常等副作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)可參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和糖生成，Elafibranor是PPARα/δ雙重激動劑，可增加胰島素敏感度，其Ⅱ期臨床試驗研究對象為無肝硬化的NASH患者并隨機(jī)分為Elafibranor 80 mg組(n=93)、Elafibranor 120 mg組(n=91)和安慰劑組(n=92)，研究結(jié)果顯示Elafibranor 120 mg組中NAFLD(NAS大于或等于4分)患者肝纖維化可被顯著逆轉(zhuǎn)。目前已經(jīng)開始Ⅲ期臨床研究。

4.2.2調(diào)控肝臟炎癥、細(xì)胞凋亡 恩利卡生(Emricasan)為半胱天冬酶(Caspase enzyme)抑制劑。研究證實恩利卡生可通過抑制肝細(xì)胞凋亡和肝星狀細(xì)胞活化，從而抑制肝纖維化進(jìn)展；目前已啟動針對NASH治療的Ⅱb期臨床研究。

Cenicriviroc是趨化因子受體(CCR)2/CCR5阻斷劑，可通過抑制CCR2和CCR5減輕炎性反應(yīng)并抑制肝纖維化。其Ⅱb期臨床試驗納入了289例NASH患者，初步結(jié)果顯示該藥能改善肝纖維化程度，且安全性良好，不良反應(yīng)主要有疲勞(2.8%)和腹瀉(2.1%)。目前其Ⅲ期臨床試驗亦正在開展中。GS-4997(selonsertib)：是一種靶向抑制細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1的藥物，在一項治療NASH的非盲臨床Ⅱ期研究中，發(fā)現(xiàn)這一藥物有助于抑制肝纖維化。

4.2.3靶向阻止細(xì)胞外基質(zhì)的沉積 賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)是肝臟內(nèi)膠原形成的關(guān)鍵性酶，其單克隆抗體藥物為Simtuzumab，目前有兩項針對纖維化患者的Ⅱb期臨床試驗正在進(jìn)行中。初步研究發(fā)現(xiàn)，Simtuzumab可改善患者肝靜脈壓力梯度(HVPG)，但同時也會升高肝臟轉(zhuǎn)氨酶的水平(NCT01672866)。

半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是肝纖維化形成過程中的一類關(guān)鍵蛋白。體內(nèi)和體外阻斷Gal-3表達(dá)可阻止肝纖維母細(xì)胞激活并減輕肝纖維化。GR-MD-02是一類Galectin-3抑制劑類藥物，目前正在同時開展兩項Ⅱ期臨床試驗，分別用于治療NASH相關(guān)的肝臟纖維化和肝硬化(NCT02462947)。

5 小 結(jié)

NAFLD已成為全球最常見的非病毒性慢性肝病，應(yīng)大力提高臨床醫(yī)生對NAFLD是一種慢性進(jìn)展性疾病的認(rèn)識，同時也應(yīng)注意NAFLD是臨床上隱源性肝硬化最為常見病因。對肝硬化患者，排除了臨床常見病因，若患者有代謝綜合征的背景，則應(yīng)高度警惕NAFLD-LC的可能。CT影像學(xué)對NAFLD-LC有重要的篩查及診斷價值。重視NAFLD-LC肝臟病理學(xué)的滯后性及病理學(xué)與臨床的分離現(xiàn)象。除標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化相關(guān)治療外，還必須綜合處理高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸等代謝綜合征的臨床問題。隨著對NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展和非侵入性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和使用，以及針對NASH的靶向藥物的面市，NASH乃至NAFLD-LC的治療才有望取得突破。