劉培雯,牛 娟,黃杜鵑,周 瑞,樂(lè)明霞 綜述，曾俊偉 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

鏡像痛(mirror image pain，MIP)是指軀體某一部位損傷后，在損傷部位周圍區(qū)域及身體對(duì)側(cè)相應(yīng)部位出現(xiàn)持續(xù)的自發(fā)性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏的現(xiàn)象。5%的復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征患者可以觀察到雙側(cè)軀體對(duì)稱部位的異常性疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病患者也常伴有病變部位對(duì)側(cè)肢體感覺(jué)過(guò)敏的現(xiàn)象。KANG等[1]觀察到，左后頸部的小細(xì)胞骨肉瘤患者隨病變發(fā)展，出現(xiàn)雙側(cè)肢體的異常疼痛癥狀。除臨床患者之外，許多單側(cè)損傷的神經(jīng)痛、炎性痛及癌痛的動(dòng)物模型也可以觀察到雙側(cè)肢體的異常疼痛癥狀。有研究者發(fā)現(xiàn)，靜脈注射利多卡因可以緩解明顯背根結(jié)扎大鼠神經(jīng)損傷側(cè)的機(jī)械痛，對(duì)于鏡像側(cè)肢體疼痛的鎮(zhèn)痛效果不佳，這初步提示MIP與原發(fā)痛的產(chǎn)生機(jī)制有所不同。近年來(lái)MIP的產(chǎn)生機(jī)制有體液免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)及膠質(zhì)細(xì)胞學(xué)說(shuō)等。本文主要從外周機(jī)制與中樞機(jī)制兩方面就此領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIP發(fā)生的外周機(jī)制

1.1神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放 在坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎(sciatic nerve ligation,SNL)大鼠的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)，衛(wèi)星細(xì)胞分布緊密圍繞神經(jīng)元細(xì)胞。當(dāng)神經(jīng)結(jié)扎后，衛(wèi)星細(xì)胞活化，巨噬細(xì)胞和雪旺細(xì)胞未見(jiàn)明顯活化。衛(wèi)星細(xì)胞激活促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)表達(dá)上調(diào)并釋放到細(xì)胞間隙，作用于鄰近神經(jīng)元，其興奮性和敏感性增強(qiáng)[2-3]。在鞘內(nèi)給予星形膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑，則SNL大鼠雙側(cè)DRG衛(wèi)星細(xì)胞激活，NGF表達(dá)上調(diào)，SCN9A基因(編碼Nav1.7 鈉通道α亞單位)表達(dá)上調(diào)，Nav1.7 鈉通道表達(dá)上調(diào)，雙側(cè)痛覺(jué)過(guò)敏癥狀等得到明顯抑制，這說(shuō)明外周衛(wèi)星細(xì)胞激活和神經(jīng)活性物質(zhì)釋放可以提高DRG神經(jīng)元興奮性，在MIP發(fā)生中起了重要作用。SNL大鼠的患側(cè)脊髓和腦脊液中腫瘤壞死因子(necrosis factor alpha，TNF-α)水平上升，隨后鏡像側(cè)TNF-α水平增高，最后鏡像側(cè)DRG衛(wèi)星細(xì)胞激活和NGF表達(dá)上調(diào)。大鼠分別鞘內(nèi)給予NGF或TNF-α，都可以誘發(fā)與SNL誘發(fā)的MIP類似的癥狀；而鞘內(nèi)給予NGF中和抗體可以緩解SNL和TNF-α誘發(fā)的衛(wèi)星細(xì)胞激活和對(duì)側(cè)痛敏。CHENG等[2]據(jù)此推測(cè)，脊神經(jīng)損傷后，損傷側(cè)DRG TNF-α表達(dá)上調(diào)，隨腦脊液循環(huán)到達(dá)對(duì)側(cè)DRG，促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞激活并釋放大量NGF，導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)外周刺激的興奮性和敏感性隨之提高，產(chǎn)生MIP。

1.2氧化應(yīng)激 在大鼠坐骨神經(jīng)注射大劑量酵母聚糖(40～400 mg)，可以觀察到雙側(cè)機(jī)械痛和熱痛敏癥狀。雙側(cè)坐骨神經(jīng)局部區(qū)域巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化，氧自由基產(chǎn)生增多，炎癥因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平上升并釋放。慢性DRG壓迫(chronic compression of dorsal root ganglia，CCD)大鼠出現(xiàn)明顯的MIP癥狀，雖然鏡像側(cè)DRG過(guò)氧化氫酶活性未見(jiàn)明顯變化，但丙二醛、超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，過(guò)氧化氫生成增多。這些研究說(shuō)明，外周氧化應(yīng)激及抗氧化系統(tǒng)酶活性代償性增強(qiáng)也參與了MIP的發(fā)生。腹腔給予ROS清除劑苯亞甲基叔丁基氮氧化物(PBN)可以減輕DRG氧化應(yīng)激，減輕CCD大鼠MIP癥狀[4]。但由于PBN經(jīng)大鼠腹腔注射后可迅速滲透到腦、脊髓，因此，PBN緩解MIP的作用位點(diǎn)可能不僅在外周，也可能在脊髓或大腦[5]。

1.3突觸形態(tài)的變化 CHENG等[2]進(jìn)一步研究觀察到，在MIP的發(fā)生過(guò)程中，DRG的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP) 陽(yáng)性和Kv4.3陽(yáng)性的神經(jīng)元之間形成突觸樣結(jié)構(gòu)。外周神經(jīng)損傷早期，在鏡像側(cè)DRG高表達(dá)的NGF可促進(jìn)神經(jīng)纖維出芽，有助于形成新的突觸樣結(jié)構(gòu)，下調(diào)NGF表達(dá)則這種突觸樣結(jié)構(gòu)減少；在損傷后期，即使下調(diào)NGF表達(dá)也不影響突觸數(shù)量，這說(shuō)明NGF發(fā)揮作用在于早期突觸結(jié)構(gòu)的形成，而不在于后期突觸結(jié)構(gòu)的維持。在神經(jīng)損傷早期，下調(diào)突觸后蛋白PSD95表達(dá)或下調(diào)CGRP表達(dá)后，突觸樣結(jié)構(gòu)減少，神經(jīng)元Kv4.3活性降低，c-fos表達(dá)下降，MIP癥狀相應(yīng)減輕；在后期，即使下調(diào)PSD95和突觸素SYN表達(dá)，突觸樣結(jié)構(gòu)減少，也只能部分緩解MIP癥狀[6]。由此可見(jiàn)，DRG突觸形態(tài)的變化在MIP形成早期而不是持續(xù)階段發(fā)揮作用。同時(shí)，鏡像側(cè)DRG神經(jīng)元Nav1.7、緩激肽B1受體和B2受體表達(dá)上調(diào)。

2 中樞機(jī)制參與MIP的發(fā)生

近年文獻(xiàn)報(bào)道，鞘內(nèi)灌流膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑丙戊茶堿可以抑制SNL大鼠脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞激活，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物CD11b/C(OX-42)表達(dá)均下降，雙側(cè)肢體的機(jī)械痛敏癥狀緩解[7]。CB2受體基因敲除及血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP) 基因敲除小鼠單側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎后誘發(fā)MIP癥狀，雙側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞急劇激活，也說(shuō)明脊髓背角CB2受體或VIP 基因敲除，均可導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞激活失抑制，致使MIP的發(fā)生[8]。大鼠坐骨神經(jīng)單側(cè)結(jié)扎后，雙側(cè)痛覺(jué)過(guò)敏伴隨雙側(cè)前腦局部腦血流量迅速增加。這些研究提示，有中樞機(jī)制參與MIP的發(fā)生。目前研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與MIP的機(jī)制可能有以下幾種機(jī)制。

2.1軀體兩側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)間存在相互聯(lián)系與相互作用 脊髓是痛覺(jué)信息整合的關(guān)鍵部位，從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，存在對(duì)稱的神經(jīng)聯(lián)系。SNL大鼠神經(jīng)損傷后，同側(cè)很快出現(xiàn)機(jī)械痛敏癥狀，隨后對(duì)側(cè)出現(xiàn)低強(qiáng)度機(jī)械痛敏(10 d后)和冷痛敏癥狀(21 d后)，周圍神經(jīng)損傷造成損傷側(cè)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活與神經(jīng)活性物質(zhì)表達(dá)上調(diào)，而脊髓膠質(zhì)細(xì)胞之間的鈣波通過(guò)縫隙連接廣泛散布，可以將傷害性信息傳播到鏡像側(cè)，引起神經(jīng)元興奮性和敏感性增強(qiáng)，對(duì)鏡像側(cè)的體表傳入沖動(dòng)產(chǎn)生易化作用，促進(jìn)了MIP的發(fā)生與維持[9]。在雙側(cè)脊髓接合處的腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(neurotrophin 3)可能在雙側(cè)脊髓信息輸送的過(guò)程中發(fā)揮了一定作用。

近年研究發(fā)現(xiàn)，大鼠單側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎往往誘發(fā)雙側(cè)丘腦、海馬及前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活，炎癥因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平雙側(cè)上升。由此可見(jiàn)，在各種感覺(jué)的傳導(dǎo)通路上，左右兩側(cè)的丘腦、海馬及大腦皮層等區(qū)域之間存在著對(duì)應(yīng)的解剖和功能上的連通。因此，MIP信號(hào)的調(diào)控有可能在脊髓上的大腦水平上進(jìn)行[10]。μ阿片受體分布于丘腦中央下核，與MIP的產(chǎn)生密切相關(guān)。在SNL大鼠丘腦中央下核注射嗎啡、內(nèi)嗎啡肽-1(μ受體激動(dòng)劑)或者DADLE(δ/μ受體激動(dòng)劑)可以激動(dòng)μ阿片受體，明顯抑制鏡像側(cè)痛覺(jué)過(guò)敏；δ受體或κ受體激動(dòng)并不緩解SNL大鼠痛覺(jué)過(guò)敏癥狀[11]。

2.2膠質(zhì)細(xì)胞的活化促進(jìn)炎癥因子分泌 研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞的活化與炎癥因子積聚也是通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路參與MIP的發(fā)生。單側(cè)注射角叉菜膠的炎性痛大鼠，鏡像側(cè)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP和縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)上調(diào)；鞘內(nèi)給予膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接脫耦聯(lián)劑甘珀酸可以阻斷IL-1β的致MIP效應(yīng)及鏡像側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，提示脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化參與了MIP的發(fā)生。神經(jīng)痛大鼠的初級(jí)傳入終末及脊髓神經(jīng)元可以釋放P物質(zhì)和CGRP，在脊髓局部緩慢彌散，促進(jìn)周圍的膠質(zhì)細(xì)胞激活。坐骨神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的大鼠MIP，雙側(cè)均出現(xiàn)IL-1β和IL-6表達(dá)上調(diào)，其中IL-6定位表達(dá)主要在于小膠質(zhì)細(xì)胞，IL-1β主要表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。鞘內(nèi)給予IL-1β和IL-6的中和抗體明顯減輕大鼠MIP，GFAP和Cx表達(dá)下降，提示膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-1β可以彌散至鏡像側(cè)，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和MIP的發(fā)生[12]。

此外，小膠質(zhì)細(xì)胞P38MAPK磷酸化、JNK激酶磷酸化增強(qiáng)在MIP的發(fā)生過(guò)程中也起了重要的作用。鞘內(nèi)注射P38磷酸化抑制劑SB239063或JNK活性抑制劑 SP600125均可以明顯減輕蜂毒注射的炎性痛大鼠的原發(fā)痛和MIP[13]。鞘內(nèi)注射PKA抑制劑H-89或Rac1抑制劑NSC23766通過(guò)抑制GTP-Rac1-PAK和ERKs/p38信號(hào)通路磷酸化，減輕蜂毒注射的炎性痛大鼠鏡像側(cè)熱痛敏，小膠質(zhì)細(xì)胞激活減弱，神經(jīng)元興奮性降低[14]。

3 MIP的治療策略與可能的靶點(diǎn)

在臨床上，一些嚴(yán)重的慢性疼痛患者如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷、癌痛及復(fù)雜區(qū)域痛綜合征，常常出現(xiàn)較為持久的MIP癥狀。但是，由于MIP的發(fā)生在患側(cè)肢體疼痛之后，而且癥狀相對(duì)緩和，常導(dǎo)致臨床醫(yī)生忽視了對(duì)MIP的預(yù)防及治療。臨床上MIP的治療通常伴隨原發(fā)性疼痛的治療，常用的鎮(zhèn)痛藥物主要有非甾體類抗炎藥、局部麻醉藥物、抗抑郁藥及阿片類藥物等。目前，僅針對(duì)臨床患者M(jìn)IP癥狀進(jìn)行治療的報(bào)道不多，主要是動(dòng)物模型相關(guān)研究，這有望為MIP的臨床治療提供一些思路。

3.1生物制劑 肉毒毒素A是世界上第1個(gè)用于臨床治療的微生物毒素制劑，在臨床上用于治療肌痙攣、斜頸、斜視及醫(yī)學(xué)美容等。近年發(fā)現(xiàn)，皮下注射肉毒毒素A可以用于疼痛性疾病如帶狀皰疹后頑固性神經(jīng)痛等的治療，其作用機(jī)制主要是通過(guò)減少神經(jīng)元自發(fā)放電，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、P物質(zhì)、CGRP釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到肉毒毒素A對(duì)于MIP也有較好的緩解作用。注射了酸式鹽溶液或角叉菜膠的炎性痛大鼠給予肉毒毒素A也同樣抑制了原發(fā)痛和鏡像側(cè)的疼痛過(guò)敏癥狀[16-17]。另外，注射過(guò)鉗蝎毒素的炎性痛大鼠再注射樹(shù)膠脂毒素作用于辣椒素敏感傳入神經(jīng)元，可以減輕局部腫痛及鏡像側(cè)痛覺(jué)過(guò)敏[18]。然而，各種生物藥品價(jià)格較為昂貴，長(zhǎng)期使用容易帶來(lái)不良反應(yīng)，限制了在臨床的使用。

3.2中藥、針灸 目前，針灸治療作為一種無(wú)不良反應(yīng)且價(jià)格低廉的非藥物治療方法，常常用于許多慢性疼痛患者的輔助治療，可能是將來(lái)MIP治療的方法之一。手針、電針或經(jīng)皮神經(jīng)電刺激發(fā)揮鎮(zhèn)痛的機(jī)制在于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放阿片肽、5-羥色胺和去甲腎上腺素等物質(zhì)到肌肉、脊髓及疼痛相關(guān)腦區(qū)。當(dāng)針灸強(qiáng)刺激雙側(cè)環(huán)跳穴、陽(yáng)凌穴后，SNL大鼠機(jī)械痛敏癥狀明顯減輕，雙側(cè)p-ERK表達(dá)下降；但溫和手針刺激穴位沒(méi)有很好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提示不同強(qiáng)度針刺刺激對(duì)神經(jīng)病理性原發(fā)痛和MIP的療效是有差別的，強(qiáng)刺激手針較弱刺激手針鎮(zhèn)痛效果更佳[19]。由此可見(jiàn)，在各種病變?cè)斐傻奶弁丛缙?，及時(shí)予以雙側(cè)強(qiáng)刺激手針或電針，有可能預(yù)防或緩解原發(fā)痛和MIP的發(fā)生。另外，腹腔注射丹參酮ⅡA 可以預(yù)防并緩解蜂毒注射造成的鏡像側(cè)熱痛敏，在MIP發(fā)生后注射丹參酮ⅡA 則不能緩解鏡像側(cè)熱痛敏[20]。由此可見(jiàn)，MIP的預(yù)防和治療重在早期干預(yù)。

4 總 結(jié)

MIP是一種軀體一側(cè)損傷引起對(duì)側(cè)非損傷部位疼痛的現(xiàn)象，在部分慢性疼痛的患者中長(zhǎng)期反復(fù)出現(xiàn)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量?，F(xiàn)有的研究成果提示，MIP的發(fā)生有中樞和外周因素同時(shí)參與，并有多種神經(jīng)活性物質(zhì)共同發(fā)揮作用。MIP的治療則重在早期原發(fā)痛發(fā)生時(shí)即采取干預(yù)措施。探討MIP的發(fā)生機(jī)制，有望能夠發(fā)現(xiàn)一些新的聯(lián)絡(luò)軀體兩側(cè)的信息交流通道，并為臨床預(yù)防或緩解MIP提供新的思路。

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