梁 文，姜 明，賈小利

(西安市第五醫(yī)院制劑科，西安 710002)

秦息痛是一種以秦嶺腹地的青風(fēng)藤為主制成的中藥制劑，可調(diào)節(jié)體液免疫，是治療關(guān)節(jié)炎癥的良藥[1-2]。目前，臨床所用秦息痛為糖衣片，其生產(chǎn)需經(jīng)過(guò)制備隔離衣、包粉衣、白糖衣、有色衣及打光等工序，過(guò)程較復(fù)雜，衣層較厚，嚴(yán)重影響素片內(nèi)主要藥物成分的溶解釋放，且糖衣易吸潮、霉變，生產(chǎn)過(guò)程中工藝穩(wěn)定性較差[3-4]。為解決秦息痛的生產(chǎn)質(zhì)量問題，本研究對(duì)秦息痛糖衣片的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，選擇胃溶型Ⅳ號(hào)聚丙烯酸樹脂作為包衣材料，可有效解決上述問題。

1 儀器與試藥

1.1儀器 BG-80高效包衣機(jī)(南京飛宇制藥設(shè)備有限公司)；CT-C-0型熱風(fēng)循環(huán)烘箱(南京科卡尚干燥設(shè)備有限公司)；高效液相色譜儀(深圳德譜儀器有限公司)；YP-N型電子天平(天津順吉科技有限公司)；移液槍(上海書俊儀器設(shè)備有限公司)。

1.2試藥 青藤堿(南京道斯夫生物科技有限公司，EINECS號(hào)2040946)；秦息痛素片(自制，批號(hào)170321)；胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(北京英茂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字F20090004)；無(wú)水乙醇(批號(hào)20161106)、甲醇(批號(hào)20160823)，均為分析純，天津市康科德科技有限公司提供；水為去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)考核指標(biāo) 本研究以薄膜衣片的崩解時(shí)限、青藤堿的含量及包衣合格率作為工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)[5]。崩解時(shí)限 ≤30 min，評(píng)分為10分；≤35 min，評(píng)分為8分；≤40 min，評(píng)分為6分；≤45 min，評(píng)分為4分；≤ 50 min，評(píng)分為2分；>50 min，評(píng)分為0分。

包衣合格：片劑外觀光滑、整潔，色澤均勻一致，無(wú)裂片、麻點(diǎn)，崩解時(shí)限≤50 min，且青藤堿含量≥9.50 mg·g-1。合格率≥98.00%，評(píng)分為10分；合格率≥95.00%，評(píng)分為8分；合格率≥90.00%，評(píng)分為6分；合格率≥85.00%，評(píng)分為4分；合格率≥80.00%，評(píng)分為2分；合格率<80.00%，評(píng)分為0分。

2.2青藤堿的含量測(cè)定 色譜柱選擇LC-600B C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm)；柱溫：25 ℃；流動(dòng)相：甲醇-磷酸鹽緩沖液(50∶50)；波長(zhǎng)：262 nm；流速：1 mL·min-1；數(shù)據(jù)處理：外標(biāo)法[6]。精確稱取適量青藤堿對(duì)照品，用甲醇溶液配制成質(zhì)量濃度為0.546 g·L-1的青藤堿對(duì)照品溶液[7]。取秦息痛素片0.500 g，置于50 mL具塞錐形瓶中，加入20 mL體積分?jǐn)?shù)為 70%的乙醇溶液，測(cè)定質(zhì)量；超聲處理20 min，室溫冷卻，重新稱定質(zhì)量，用同體積分?jǐn)?shù)的乙醇溶液補(bǔ)足減失質(zhì)量，搖勻、過(guò)濾；得濾液，0.45 μm濾膜過(guò)濾，即得供試品溶液[8]。按照秦息痛素片制備處方及工藝，制備不含青藤堿的陰性對(duì)照樣品，按照上述供試品溶液的制備方法制得陰性對(duì)照溶液。分別取10 μL陰性對(duì)照溶液、青藤堿對(duì)照品溶液及供試品溶液進(jìn)行HPLC測(cè)定。見圖1。結(jié)果表明，陰性對(duì)照無(wú)干擾。

圖1HPLC圖

A．青藤堿對(duì)照品；B.供試品；C.陰性對(duì)照；1.青藤堿。

Fig.1 HPLC chromatograms

A.sinomenine control sample；B.sample；C.negative control sample；1.sinomenine.

2.3方法學(xué)考察

2.3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線考察 分別移取青藤堿對(duì)照品溶液2，5，10，15和20 μL，色譜儀進(jìn)樣，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)(x)、色譜峰面積為縱坐標(biāo)(y)，進(jìn)行線性回歸分析?；貧w方程y=2.313x+5.422，r=0.999 8。結(jié)果表明，青藤堿質(zhì)量濃度在1.032～10.88 μg·mL-1范圍內(nèi)具有良好線性關(guān)系。

2.3.2精密度考察 準(zhǔn)確量取10 μL青藤堿對(duì)照樣品溶液，手動(dòng)進(jìn)樣，連續(xù)進(jìn)樣6次。測(cè)得青藤堿峰面積RSD值為0.33%，結(jié)果表明，該系統(tǒng)精密度良好。

2.3.3重復(fù)性考察 精確稱取批號(hào)170321的秦息痛素片樣品0.5 g，6份，按照2.2項(xiàng)下供試品溶液的配制方式制備6份，分別進(jìn)樣10 μL，測(cè)定青藤堿的峰面積的RSD值為1.67%，結(jié)果表明，該檢測(cè)方法重復(fù)性良好。

2.3.4加樣回收率考察 精密稱取已知含量的青藤堿的同批次薄膜衣片6份，加入等質(zhì)量青藤堿對(duì)照品，按照2.2項(xiàng)下方法制備供試品溶液。色譜法測(cè)定供試品溶液的峰面積，計(jì)算青藤堿回收率。測(cè)得樣品的平均回收率為99.49%，RSD值為2.79%，見表1。

表1加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Tab.1 The results of recovery tests (n=6)

2.4秦息痛薄膜衣片工藝優(yōu)化

2.4.1包衣液的制備 按照固液比為8%～10%的標(biāo)準(zhǔn)量取一定體積去離子水，置于攪拌鍋內(nèi)；依據(jù)增質(zhì)量3%～4%的標(biāo)準(zhǔn)稱取薄膜包衣預(yù)混劑，將后者加入包衣鍋，順時(shí)針攪勻，備用。

2.4.2薄膜包衣過(guò)程 打開熱風(fēng)對(duì)包衣鍋進(jìn)行預(yù)熱(35～45 ℃)，將篩去細(xì)粉、硬度均勻的素片置于包衣鍋內(nèi)，使其均勻受熱；打開空壓機(jī)，用噴槍將事先配制好的包衣液以噴霧形式噴灑到旋轉(zhuǎn)的秦息痛素片表面，通入熱風(fēng)進(jìn)行干燥；持續(xù)噴霧，直到片劑表面光潔、完整，色澤均勻；熱風(fēng)干燥10 min，最后冷風(fēng)風(fēng)干即可。

2.4.3正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 通過(guò)多次單因素實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，在秦息痛素片硬度基本穩(wěn)定的條件下，影響秦息痛薄膜衣片合格率的主要因素為素片溫度、包衣液質(zhì)量濃度、噴速及霧化氣壓。素片溫度過(guò)高，易導(dǎo)致素片破裂，過(guò)低則會(huì)延長(zhǎng)包衣液干燥時(shí)間。包衣液質(zhì)量濃度過(guò)高易使噴槍堵塞；質(zhì)量濃度太低則含水量高，后期干燥慢，同樣使包衣時(shí)間延長(zhǎng)。包衣液噴速太高將使素片干燥時(shí)間延長(zhǎng)，造成片床表面吸潮，發(fā)生黏鍋、黏片現(xiàn)象；噴速過(guò)低則同樣使素片干燥時(shí)間加長(zhǎng)，造成素片磨損嚴(yán)重。霧化氣壓會(huì)嚴(yán)重影響霧的顆粒分布及氣體速度、體積。增加霧化氣壓，會(huì)縮小霧滴直徑，降低大液滴發(fā)生率，同時(shí)縮短噴霧到底素片的時(shí)間，從而使衣片表面光滑；相反，若霧化氣壓過(guò)低，會(huì)使霧滴顆粒增大，到底素片時(shí)間長(zhǎng)，使片劑表面濕度增加，片劑表面光滑度降低，甚至出現(xiàn)黏片。因此，本研究選擇霧化氣壓(A)、包衣液噴速(B)、素片溫度(C)及包衣液質(zhì)量濃度(D)作為參考因素，按照L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)秦息痛薄膜包衣片的崩解時(shí)限及合格率等進(jìn)行考察，因素水平見表2。

2.5正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果 根據(jù)秦息痛薄膜衣片崩解時(shí)限、青藤堿含量及包衣合格率評(píng)分統(tǒng)計(jì)各實(shí)驗(yàn)綜合評(píng)分。正交實(shí)驗(yàn)直觀分析結(jié)果見表3。結(jié)果表明，4個(gè)因素對(duì)秦息痛薄膜衣片綜合評(píng)分的影響次序?yàn)镈>B>A>C，即影響薄膜衣片崩解時(shí)限、青藤堿含量及包衣合格率的最大因素為包衣液質(zhì)量濃度，其次為包衣噴速和霧化氣壓，素片溫度對(duì)其影響最??；最佳包衣工藝參數(shù)為A1B3C1D3，即霧化氣壓為0.4 MPa、噴速為0.16～0.18 kg·min-1、素片溫度40 ℃、包衣液濃度10%是秦息痛薄膜衣片的最佳生產(chǎn)工藝參數(shù)。正交實(shí)驗(yàn)方差分析結(jié)果見表4，結(jié)果表明，不同包衣液質(zhì)量濃度對(duì)秦息痛薄膜衣片綜合評(píng)分影響間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2正交實(shí)驗(yàn)因素與水平

Tab.2 Factors and levers of the orthogonal test

序號(hào)水平A,霧化氣壓/MPaB,包衣液噴速/kg·min-1C,素片溫度/℃D,包衣液濃度/%10.40.14～0.1640820.60.15～0.1743930.80.16～0.184610

表3秦息痛薄膜衣片工藝研究正交設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Tab.3 Orthogonal design and test results of the study on the technology of Qinxitong Film-Coated Tablets

序號(hào)ABCD結(jié)果及評(píng)分崩解時(shí)限/min評(píng)分/分青藤堿含量/mg包衣合格率/%評(píng)分/分綜合評(píng)分/分1323144410.0678.65052331232810.3391.246163213234810.2185.824144232135810.4392.346175221332810.6195.4181961333261010.6598.5810217111143410.3796.238138312333810.3189.424149122230810.2686.73413K147414835K240374443K335544053R1217818

表4方差分析結(jié)果

Tab.4 Results of variance analysis

方差來(lái)源SSnMSFPA42.000221.00015.692>0.05B52.667226.33321.868>0.05C10.66725.3339.176>0.05D60.667230.33332.521<0.05

2.6工藝驗(yàn)證 選擇外觀光滑、硬度及質(zhì)量均勻的170321批次秦息痛素片，在正交實(shí)驗(yàn)所得工藝參數(shù)下，即制備濃度為10%的包衣液，將素片溫度加熱到40 ℃，霧化氣壓設(shè)定為0.4 MPa，噴速為0.16～0.18 kg·min-1條件下制備3批秦息痛薄膜衣片。對(duì)該產(chǎn)品外觀、崩解時(shí)限、包衣合格率以及片劑中主要藥理成分青藤堿的含量進(jìn)行測(cè)定。青藤堿含量測(cè)定方法：分別準(zhǔn)確稱取上述3批秦息痛薄膜包衣片0.500 g，按照2.2項(xiàng)下供試品溶液制備方法進(jìn)行制備，用于薄膜衣片中青藤堿的含量測(cè)定，見表5。結(jié)果表明，3批次薄膜衣片檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)均符合《中國(guó)藥典》2010年版[9]中薄膜衣片相應(yīng)指標(biāo)，表明上述工藝參數(shù)具有可行性，可滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。

表53批秦息痛薄膜衣片驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Tab.5 The results of 3 batches of Qinxitong Film-Coated Tablets

批次外觀崩解時(shí)限/min包衣合格率/%青藤堿含量/mg1703211色澤勻稱,表面平滑2999.6210.481703212色澤勻稱,表面平滑3199.5810.551703213色澤勻稱,表面平滑3099.6110.52

3 討論

胃溶型聚丙烯酸樹脂可在pH值為 6.0～7.0的偏酸性環(huán)境中開始溶解，而秦息痛中的主要藥理成分青藤堿具有促進(jìn)胃酸分泌的功效[10]，且其作為包衣材料外觀細(xì)膩、光滑、成膜性好、易黏連，具有較強(qiáng)致密性[11-12]，不僅能掩蓋純中藥片劑的色澤與異味、增加片劑硬度、改善片劑外觀，同時(shí)可抗吸潮、抗氧化，可更好地改善片劑穩(wěn)定性，是良好的薄膜包衣材料。此外，該材料屬于高分子碳水化合物，可在腸道中被崩解利用或被快速排泄，對(duì)機(jī)體無(wú)任何不良反應(yīng)[13]。

良好的素片質(zhì)量是包衣成功的基礎(chǔ)[14]。一般要求素片硬度≥4.5 kg，若素片硬度過(guò)低，其進(jìn)入包衣鍋內(nèi)旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)時(shí)會(huì)破碎或斷裂產(chǎn)生粉塵，損壞片劑大小及形狀，素片質(zhì)量遭損失，導(dǎo)致素片的均勻度及溶出度無(wú)法達(dá)到產(chǎn)品生產(chǎn)要求，此外薄膜衣片外觀也受到嚴(yán)重影響；而硬度過(guò)高則會(huì)影響產(chǎn)品的溶出度[15]。素片水分含量應(yīng)維持在6%～8%，片劑表面光滑、整潔，沒有麻面，素片中間稍厚，邊緣略薄；此外素片崩解時(shí)限應(yīng)維持在29～31 min，崩解時(shí)限太短，素片在包衣鍋內(nèi)已發(fā)生糊化，破壞片劑表面，導(dǎo)致包衣失敗[16]。

包衣操作過(guò)程中合理控制各影響因素水平是包衣成功的關(guān)鍵。起初，要求包衣鍋內(nèi)達(dá)到較高溫度，使素片溫度達(dá)到40 ℃[15]。其次，在噴霧過(guò)程中，噴霧速度要恰當(dāng)，噴速過(guò)快，素片表面包衣液來(lái)不及干燥，易使素片吸潮，破壞素片中有效成分，影響藥片質(zhì)量；若噴霧過(guò)緩則會(huì)延長(zhǎng)包衣時(shí)間，同時(shí)加重藥片磨損、消耗[17]。包衣過(guò)程中霧化氣壓也是影響片劑質(zhì)量的重要因素，其與包衣鍋內(nèi)溫度成正比，壓力高則表明包衣鍋內(nèi)氣體溫度高，會(huì)使包衣液未抵達(dá)片床，即已失去水分，從而導(dǎo)致片劑表面粗糙，同時(shí)浪費(fèi)包衣材料；壓力過(guò)低則會(huì)造成片劑黏鍋、黏片[18]。本研究根據(jù)包衣單因素分析結(jié)果，對(duì)秦息痛薄膜包衣片的生成工藝進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)確定了秦息痛薄膜衣片的最優(yōu)工藝參數(shù)為：霧化氣壓為0.4 MPa、噴速為0.16～0.18 kg·min-1、素片溫度40 ℃、包衣液濃度為10%。青風(fēng)藤作為秦息痛片的主要原料，其主要成分為青藤堿類化合物。因此，本研究通過(guò)HPLC法測(cè)定薄膜衣片中青藤堿的含量對(duì)上述工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該條件下生產(chǎn)的薄膜衣片中青藤堿含量均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。說(shuō)明，此工藝參數(shù)是生產(chǎn)秦息痛薄膜衣片的良好參數(shù)。

秦息痛糖衣片在改為薄膜衣片后，單片質(zhì)量?jī)H增加1.56%，患者服用藥物體積因而大大減小，且薄膜衣片所用包衣材料使得該生產(chǎn)過(guò)程中粉塵產(chǎn)生量小，降低了粉塵污染，符合GMP生產(chǎn)要求[19]；工藝方面，薄膜衣片生產(chǎn)過(guò)程僅需3～4 h，與糖衣片生產(chǎn)工藝相比，生產(chǎn)效率大幅度提高；質(zhì)量方面，通過(guò)對(duì)秦息痛薄膜包衣片產(chǎn)品質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn)：薄膜衣片具有更好的防潮性和耐磨性，環(huán)境溫度對(duì)其影響小，具有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性，便于長(zhǎng)期貯存、運(yùn)輸，且其在胃液中的崩解時(shí)限小于糖衣片，可使藥物快速產(chǎn)生效應(yīng)。

綜上所述，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)得到秦息痛薄膜衣片生產(chǎn)工藝參數(shù)，可顯著提高生產(chǎn)效率，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，改善產(chǎn)品穩(wěn)定性，且環(huán)境污染少，可用于生產(chǎn)實(shí)踐。

[1] 李貴安，劉立平，劉丹.秦息痛片聯(lián)合沙利度胺治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察[J].陜西中醫(yī)，2016，37(7):771-772.

[2] 黃蕓蕓，劉丹，劉穎穎，等.中藥秦息痛聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的護(hù)理慢病管理調(diào)查[J].中國(guó)地方病防治雜志，2016，31(8):916-917.

[3] 黃燕，閆曉偉.復(fù)方妥英麻黃茶堿薄膜衣片處方確定及質(zhì)量提升[J].中國(guó)處方藥，2015，13(7):34-35.

[4] 王竹青.護(hù)肝片改薄膜包衣生產(chǎn)工藝研究[J].煤炭與化工，2013，36(5):35-37.

[5] 黃景健，王欽東，莫志高.冠心丹參片薄膜包衣生產(chǎn)工藝研究[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2013，10(7):32-34.

[6] 徐佳，姚瑤，葛衛(wèi)紅.青風(fēng)藤醇洗脫液與青藤堿治療關(guān)節(jié)炎大鼠比較研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2015，27(3):502-505.

[7] 趙帆帆，王嬌嬌，李麗麗，等.青風(fēng)藤配方顆粒的制備及與傳統(tǒng)湯劑的比較[J].河北工業(yè)科技，2016，33(6):479-483.

[8] 謝麗明，李榮貴，巴文強(qiáng).青風(fēng)藤植物不同部位中青藤堿的含量測(cè)定[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11(12):161-163.

[9] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典：2010年版：一部[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄52.

[10]劉煥，鄭潔，劉佳鈺，等.玻璃酸鈉聯(lián)合中藥秦息痛治療膝關(guān)節(jié)疼痛為主的大骨節(jié)病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)地方病防治雜志，2014，29(4):258-259.

[11]郎豐正，宋現(xiàn)芬，杜芳林，等.基質(zhì)增塑型吸水膨脹聚氯乙烯/氯化聚乙烯熱塑性硫化膠的形態(tài)與性能[J].合成橡膠工業(yè)，2013，36(1):57-61.

[12]李文芳，金青，陳璐，等.聚丙烯酸樹脂包衣膜對(duì)不同性質(zhì)藥物結(jié)腸部位釋放動(dòng)力學(xué)研究[J].西北藥學(xué)雜志，2017，32(3):333-336.

[13]李東芳，李璇，張燕青.聚丙烯酸鈉高吸水樹脂的新工藝合成研究[J].山西大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2014，37(3):398-402.

[14]范菲，楊會(huì)鴿，周娜，等.HPLC法同時(shí)測(cè)定多維元素片中維生素A和維生素E的含量[J].西北藥學(xué)雜志，2016，31(6):590-592.

[15]柴振平，黃占周，何麗娟，等.護(hù)肝片薄膜包衣工藝研究[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2016，16(6):803-805.

[16]陳丹，劉宏，姚晨，等.具有氧化穩(wěn)定性的間苯三酚薄膜衣片的處方、制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國(guó)新藥雜志，2017，26(17):2087-2091.

[17]張?jiān)婟?，周燕萍，劉峰群，?殘黃片薄膜包衣工藝研究[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13(5):381-383.

[18]趙汝民，郝守祝，花汝鳳，等.肝爽片薄膜包衣工藝及穩(wěn)定性研究[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2017，33(2):159-161.

[19]梁遠(yuǎn)園，黃有帶，熊藝花，等.婦血安薄膜衣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(5):487-491．