黃明明，蒲 偉,2，李旭紅，焦 玲，余 暉*

(1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，3.神經(jīng)內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州省人民醫(yī)院影像科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙；隨病程進(jìn)展，多數(shù)患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而發(fā)展成為癡呆[1-2]。1H-MRS波譜技術(shù)可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)生化代謝物；聯(lián)合線性擬合模型(linear combination model, LCmodel)軟件，更可精確測(cè)算N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、膽堿復(fù)合物(glycerophosphocholine+phosphocholine, tCho)、肌酸(creatine, Cr)、肌醇(myo-inositol, mI)、谷氨酸(glutamate, Glu)、谷氨酸和谷氨酰胺(glutamate+glutamine, Glx)及谷胱甘肽(glutathione, GSH)等大腦代謝物的含量。既往關(guān)于PD及PD伴認(rèn)知障礙腦代謝物的研究多以相對(duì)定量的方法(即代謝物/Cr的比率)來(lái)表征大腦代謝物的改變，但在某些病理情況下，腦內(nèi)Cr含量可相應(yīng)升高或降低。O'Neill等[3]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)中Cr可下降24%，以Cr為波譜研究?jī)?nèi)標(biāo)的可靠性由此受到質(zhì)疑。此外，有學(xué)者[4-5]發(fā)現(xiàn)后扣帶回(posterior cingulate gyrus, PCG)區(qū)域可在靜息狀態(tài)時(shí)依然維持較高的代謝狀態(tài)，是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的重要中樞節(jié)點(diǎn)，主要參與復(fù)雜的認(rèn)知進(jìn)程。影像學(xué)研究[6]表明PD患者通常表現(xiàn)出PCG損傷，如低灌注、皮層變薄及代謝異常等。Kizu等[7]提出PCG代謝物比率的異常(NAA/Cr、Cho/Cr 和mI/Cr)是導(dǎo)致老年癡呆以及額顳葉型癡呆的重要因素。本研究探討1H-MRS波譜技術(shù)聯(lián)合LCmodel軟件在PD伴認(rèn)知障礙中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年9月—2016年4月于我院神經(jīng)內(nèi)科就診的35例PD患者(PD組)，男19例，女16例，年齡41～83歲，平均(62.8±11.1)歲，均符合1997年英國(guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，排除帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征及外科治療后患者。根據(jù)是否伴有認(rèn)知功能障礙將其分為2個(gè)亞組：PD無(wú)認(rèn)知功能障礙亞組(PDN亞組)22例，男13例，女9例，年齡41～83歲，平均(61.8±10.3)歲，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental status examination， MMSE)評(píng)分≥26分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)≥26分；PD伴認(rèn)知障礙亞組(PDMCI亞組)13例，男6例，女7例，年齡43～80歲，平均(63.3±13.3)歲，MMSE評(píng)分<26分，MoCA評(píng)分<26分。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有獨(dú)立行為能力且神經(jīng)檢查正常；②無(wú)任何精神或神經(jīng)病史；③MRI僅可見(jiàn)腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大徑<1 cm)，無(wú)其他異常改變。選擇年齡、性別相匹配的健康體檢者22名作為對(duì)照組，男8名，女14名，年齡40～71歲，平均(57.3±7.5)歲。2組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀，8通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。采用3DT1序列，矢狀位掃描，參數(shù)TE 5.9 ms，TR 12.0 ms，TI 400 ms，F(xiàn)A 15°，掃描矩陣 384×384×257，視野250 mm，層厚0.6 mm，分辨率0.57 mm×0.57 mm×0.60 mm；獲取可定位PCG的結(jié)構(gòu)像(圖1)。

1H-MRS檢查選擇單體素點(diǎn)解析波譜序列(point resolved spectroscopy, PRESS)，于3DT1矢狀位上找到后扣帶回(圖1)，掃描參數(shù)為T(mén)R 2 000 ms，TE 40 ms，視野 15 mm×15 mm×15 mm，掃描次數(shù)128次，掃描時(shí)間4 min。

1.3 MRS數(shù)據(jù)處理 波譜數(shù)據(jù)采集完畢后，將掃描儀器上生成的波譜原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入電腦工作站。以LCmodel軟件對(duì)波譜原始數(shù)據(jù)自動(dòng)進(jìn)行基線校正和平滑處理，對(duì)物質(zhì)濃度標(biāo)準(zhǔn)差的下限低于20%、半高寬的最大值<0.1 ppm的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。剔除PDN亞組、PDMCI亞組各1例及對(duì)照組中1名信噪比較差的波譜。計(jì)算主要代謝物的絕對(duì)濃度(某個(gè)解剖區(qū)域所含代謝物的含量，單位mM/L)：總N-乙酰天門(mén)冬氨酸(total N-acetylaspartate, tNAA; NAA及少許NAAG)、tCho、總肌酸(total creatine, tCr)、Glu和Glx、mI及GSH(圖2、3)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以±s表示。采用單因方差分析比較組間代謝物的絕對(duì)濃度(mM/L)的差異，方差齊則采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊則采用Dunnett檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析觀察各代謝物濃度與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性，r≥0.8為高度相關(guān)，0.5≤r<0.8為中度相關(guān)，0.3≤r<0.5為存在相關(guān)性，r<0.3為關(guān)系極弱(不相關(guān))。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各代謝物絕對(duì)濃度比較 各組各代謝物絕對(duì)濃度比較見(jiàn)表1，PDN亞組各代謝物絕對(duì)濃度與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；PDMCI亞組tCr、NAA、mI和tCho的絕對(duì)濃度均較對(duì)照組顯著下降(P均<0.05)；PDMCI亞組tCr的絕對(duì)濃度較PDN亞組顯著下降(P<0.05)。

2.2 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，tCr(r=0.444，P=0.01)、GSH(r=0.393，P=0.024)的絕對(duì)濃度與MMSE評(píng)分存在相關(guān)性；tCr(r=0.367，P=0.035)、GSH(r=0.376，P=0.031)及tCho(r=0.375，P=0.031)的絕對(duì)濃度與MoCA評(píng)分存在相關(guān)性(圖3)；其他代謝物的絕對(duì)濃度與MMSE、MoCA評(píng)分均無(wú)相關(guān)性。

圖1 大腦矢狀位T1WI圖，紅色方框位置為波譜所選取的FOV位置 圖2 1H-MRS譜線圖示未經(jīng)擬合的波譜(黑線)及經(jīng)LCmodel軟件擬合后的波譜圖(紅線) A.健康體檢者； B.PD患者

圖3PCG區(qū)域各代謝物絕對(duì)濃度與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)分析圖 A、B.PCG區(qū)域tCr(A)、GSH(B)絕對(duì)濃度與MMSE評(píng)分相關(guān)分析圖； C～E.PCG區(qū)域tCr(C)、GSH(D)、tCho(E)絕對(duì)濃度與MoCA評(píng)分相關(guān)分析圖

表1 各組代謝物絕對(duì)濃度比較(mM/L,±s)

表1 各組代謝物絕對(duì)濃度比較(mM/L,±s)

組別CrtCrNAAtNAAGluGlxmIGSHtChoPD組(n=33) 11．88±2．2213．98±1．77?15．24±2．1317．04±2．3921．27±3．0627．05±3．4411．49±2．013．91±0．732．47±0．37PDN亞組(n=21)12．14±2．3114．52±1．6615．67±1．7617．49±2．1521．28±3．2527．44±3．6811．68±2．274．09±0．812．54±0．40 PDMCI亞組(n=12)11．40±2．0613．02±1．58?#14．50±2．57?16．24±2．6621．24±2．8226．37±3．0111．14±1．47?3．60±0．422．36±0．29?對(duì)照組(n=21) 12．58±1．3014．94±1．3915．98±1．5017．67±1．6322．54±2．7028．06±3．0612．60±0．034．00±0．562．71±0．34F值△1．3826．1042．4731．9441．1910．9982．8212．3603．798P值△0．2610．0040．0940．1540．3120．3760．0690．1050．029

注：*：與對(duì)照組比較，P<0.05；#：與PDN亞組比較，P<0.05；△:PDN亞組、PDMCI亞組、對(duì)照組間方差分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PCG區(qū)域tCr絕對(duì)濃度在PD伴認(rèn)知障礙的進(jìn)程中表現(xiàn)出下降趨勢(shì)，且tCr的絕對(duì)濃度與MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分存在一定相關(guān)性。本研究中PD組tCr絕對(duì)濃度較對(duì)照組明顯下降，提示腦內(nèi)tCr的絕對(duì)濃度可隨病理狀態(tài)而改變，PDMCI亞組tCr濃度的降低可能與能量代謝水平有關(guān)。Kamagata等[9]發(fā)現(xiàn)PD和PD伴癡呆(Parkinson disease dementia, PDD)患者后皮層區(qū)域均表現(xiàn)出腦血流(cerebral blood flow, CBF)顯著下降，且PDD區(qū)域CBF下降程度更大。Hosokai等[10]的研究也顯示PDMCI患者后皮質(zhì)區(qū)葡萄糖代謝(cerebral metabolic rate for glucose, CMRglc)低于PDN患者，提示PCG區(qū)域tCr的絕對(duì)濃度顯著下降可能是上述CBF及CMRglc降低的直接表現(xiàn)，而tCr下降的程度可能是引起認(rèn)知功能障礙的重要因素。此外，PD患者其他腦區(qū)tCr的絕對(duì)濃度也可下降，O'Neill等[3，11]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)中的Cr有顯著下降趨勢(shì)。濃度是反映腦代謝物變化的敏感指標(biāo)，觀察PD及其他神經(jīng)退行性病變時(shí)，定量分析腦代謝物絕對(duì)濃度可更準(zhǔn)確、可靠地反映其病理進(jìn)程。

本研究中，PDMCI亞組NAA、mI、tCho均較對(duì)照組顯著下降。NAA為神經(jīng)元的標(biāo)志，其絕對(duì)濃度下降提示大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)(形態(tài)、密度)和功能(活性)發(fā)生改變[12]。Griffith等[13-14]發(fā)現(xiàn)PDD及阿爾茨海默病(Alzheimer's disease， AD)患者PCG區(qū)域的NAA/Cr均顯著下降，且NAA/Cr與記憶能力呈正相關(guān)；劉艷艷等[15]也發(fā)現(xiàn)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)左側(cè)PCG區(qū)域NAA/Cr顯著下降；Sharma等[16]認(rèn)為NAA濃度下降是PD引起大腦神經(jīng)元凋亡的生物標(biāo)識(shí)物。此外，研究[7]表明AD及額顳葉癡呆患者PCG區(qū)域的NAA/Cr也顯著下降。上述研究提示PCG區(qū)域NAA濃度的變化可能是影響認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。

mI可反映膠質(zhì)細(xì)胞增生或活性增強(qiáng)。本研究PDMCI亞組mI絕對(duì)濃度下降，可能與該區(qū)域中CMRglc降低有關(guān)[10]。有學(xué)者[17]認(rèn)為mI的含量與腦內(nèi)葡萄糖含量有關(guān)，CMRglc降低可引起肌醇合成的底物減少，導(dǎo)致mI含量降低。關(guān)于PD引起大腦內(nèi)代謝物mI含量變化的研究較少見(jiàn)，可能因低場(chǎng)下mI(3.56 ppm)的信噪比較低而未被納入分析。Cho可提供髓鞘和細(xì)胞膜磷脂代謝的相關(guān)信息。既往研究[18]認(rèn)為PD患者豆?fàn)詈思昂谫|(zhì)有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，Cho濃度升高。Griffith等[13]發(fā)現(xiàn)AD患者PCG區(qū)域Cho/Cr顯著上升，而PDD患者PCG區(qū)域Cho/Cr含量無(wú)明顯變化。本研究結(jié)果顯示PCG區(qū)域Cho絕對(duì)濃度顯著下降，且Cho的絕對(duì)濃度與MoCA評(píng)分存在相關(guān)性，與既往研究結(jié)果不同，可能因本研究采用絕對(duì)定量方法，與傳統(tǒng)相對(duì)定量法存在差別。

GSH缺乏是導(dǎo)致PD的重要因素，尤其是PD患者黑質(zhì)中GSH含量顯著降低[19-20]。研究[21-22]表明早期PD患者大腦內(nèi)GSH濃度或GSH氧化還原劑已發(fā)生改變。周紅等[23]發(fā)現(xiàn)血漿T-GSH水平下降與PDMCI患者的MoCA評(píng)分具有相關(guān)性，提示血漿T-GSH可能為早期PDMCI患者認(rèn)知功能障礙的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究所獲結(jié)果與上述觀點(diǎn)有所不同，PDMCI亞組PCG區(qū)域GSH絕對(duì)濃度與PDN亞組和對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但GSH絕對(duì)濃度與MMSE和MoCA評(píng)分均存在相關(guān)性，其原因可能與本組PDMCI樣本數(shù)較少、從而致其GSH濃度及信噪比較低有關(guān)。

本研究的局限性：樣本量較少，未能根據(jù)PD患者的年齡、病情輕重及病程長(zhǎng)短等進(jìn)行比較研究；未進(jìn)行縱向研究，未來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

綜上所述，1H-MRS技術(shù)聯(lián)合LCmodel軟件可定量分析PCG區(qū)域代謝物的變化，有助于評(píng)估PD伴認(rèn)知障礙。

[1] Litvan I, Goldman JG, Tr?ster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord, 2012,27(3):349-356.

[2] Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Mov Disord, 2007,22(12):1689-1707.

[3] O'Neill J, Schuff N, Marks WJ Jr, et al.Quantitative1H magnetic resonance spectroscopy and MRI of Parkinson's disease. Mov Disord, 2002,17(5):917-927.

[4] Leech R, Sharp DJ. The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease. Brain, 2014,137(Pt 1):12-32.

[5] Andrews-Hanna JR, Reidler JS, Sepulcre J, et al. Functional-anatomic fractionation of the brain's default network. Neuron, 2010,65(4):550-562.

[6] Almuqbel M, Melzer TR, Myall DJ, et al. Metabolite ratios in the posterior cingulate cortex do not track cognitive decline in Parkinson's disease in a clinical setting. Parkinsonism Relat Disord, 2016,22:54-61.

[7] Kizu O, Yamada K, Ito H, et al. Posterior cingulate metabolic changes in frontotemporal lobar degeneration detected by magnetic resonance spectroscopy. Neuroradiology, 2004,46(4):277-281.

[8] Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body parkinsons disease. Neurology, 2001,57(8):1497-1499.

[9] Kamagata K, Motoi Y, Hori M, et al. Posterior hypoperfusion in Parkinson's disease with and without dementia measured with arterial spin labeling MRI. J Magn Reson Imaging, 2011,33(4):803-807.

[10] Hosokai Y, Nishio Y, Hirayama K, et al. Distinct patterns of regional cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease with and without mild cognitive impairment. Mov Disord, 2009,24(6):854-862.

[11] Kickler N, Krack P, Fraix V, et al. Glutamate measurement in Parkinson's disease using MRS at 3 T field strength. NMR Biomed, 2007,20(8):757-762.

[12] Block W, Tr?ber F, Flacke S, et al. In-vivo proton MR-spectroscopy of the human brain: Assessment of N-acetylaspartate (NAA) reduction as a marker for neurodegeneration. Amino Acids, 2002,23(1/3):317-323.

[13] Griffith HR, den Hollander JA, Okonkwo OC, et al. Brain metabolism differs in Alzheimer's disease and Parkinson's disease dementia. Alzheimers Dement, 2008,4(6):421-427.

[14] Camicioli RM, Korzan JR, Foster SL, et al. Posterior cingulate metabolic changes occur in Parkinson's disease patients without dementia. Neurosci Lett, 2004,354(3):177-180.

[15] 劉艷艷， 楊忠現(xiàn)，陳薇，等．二維多體素波譜定量分析遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者顱內(nèi)代謝物．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28(3)：426-430．

[16] Sharma S, Moon CS, Khogali A, et al. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update). Neurochemistry Int, 2013,63(3):201-229.

[17] Tomlinson DR, Gardiner NJ. Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci, 2008,9(1):36-45.

[18] 鐘小梅，黃飚，梁長(zhǎng)虹，等．1H-MRS技術(shù)結(jié)合LCmodel軟件對(duì)原發(fā)性帕金森病的診斷價(jià)值．中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28(3)：421-425．

[19] Jenner P. Oxidative stress in Parkinson's disease. Ann Neurol, 2003，53(Suppl 3):S26-S36.

[20] Holmay MJ, Terpstra M, Coles LD, et al. N-Acetylcysteine boosts brain and blood glutathione in gaucher and parkinson diseases. Clin Neuropharmacol, 2013,36(4):103-106.

[21] Vila M, Ramonet D, Perier C. Mitochondrial alterations in Parkinson's disease: New clues. J Neurochem, 2008,107(2):317-328.

[22] Mcnaught KS, Jackson T, Jnobaptiste R, et al. Proteasomal dysfunction in sporadic Parkinson's disease. Neurology, 2006,66(10 Suppl 4):S37-S49.

[23] 周紅，袁永勝，戚志強(qiáng)，等.帕金森病患者血漿氧化應(yīng)激指標(biāo)變化與認(rèn)知功能的關(guān)系.中華醫(yī)學(xué)雜志，2015,95(41):3357-3360.

消息

《中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)》作者投稿請(qǐng)登錄本刊網(wǎng)站(www.cjmit.com)主頁(yè)，點(diǎn)擊左上角“作者登錄”進(jìn)入，第一次投稿需完成作者注冊(cè)；專家審稿請(qǐng)點(diǎn)擊“審稿登錄”進(jìn)入。

為了便于廣大作者、讀者查閱本刊文獻(xiàn)，本站提供從1985年起的過(guò)刊和現(xiàn)刊的全文檢索。