郭 亮， 劉正昊， 崔君鵬， 劉寶林

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普外科，遼寧 沈陽(yáng) 110004； 2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)作為消化系統(tǒng)的常見(jiàn)腫瘤，全世界的發(fā)病率逐漸增高，目前在惡性腫瘤的發(fā)病率中居世界第3位，死亡率居惡性腫瘤第4位[1]。世界范圍來(lái)看，我國(guó)雖然是CRC低發(fā)區(qū)，但近年來(lái)CRC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前，CRC的致病因素尚不明確，可能與飲食結(jié)構(gòu)、慢性炎癥、遺傳因素等有關(guān)，也有報(bào)道[2]與糖尿病、高血壓、CRC家族史等有關(guān)，臨床表現(xiàn)主要有腹痛、便血、腹部腫塊、便秘等癥狀，其病理類(lèi)型包括腺癌、腺鱗癌及未分化癌。目前多篇文章報(bào)道了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)基因與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系，ACE基因插入/缺失(insertion/deletion)多態(tài)性與CRC患者的關(guān)系也成為了研究的熱點(diǎn)，但ACE基因插入/缺失多態(tài)性與CRC的關(guān)系尚不明確，本文主要通過(guò)分析以往的病例對(duì)照研究來(lái)探討CRC可能的病因及ACE基因與CRC的關(guān)系，從基因水平探討CRC的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1檢索策略從PubMed、 Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、CBM及維普等數(shù)據(jù)庫(kù)上搜索公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)研究，主題詞為colorectal cancer(CRC)、angiotensin converting enzyme (ACE)、結(jié)直腸癌、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，無(wú)語(yǔ)言限制，出版日期截至2017年4月，檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，下載全部可提供全文下載的研究。多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相同或重疊時(shí)，納入數(shù)據(jù)量最大或最新發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)僅限于公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于ACE基因多態(tài)性與CRC的病例對(duì)照研究；(2)試驗(yàn)研究使用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢驗(yàn)基因型；(3)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)清楚，直接或間接給出各個(gè)基因型人數(shù)及比值比(odds ratio,OR)；(4)文獻(xiàn)中CRC患者必須有明確的病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)個(gè)案報(bào)道；(2)試驗(yàn)方法比較或預(yù)后研究；(3)Meta分析；(4)含有重疊數(shù)據(jù)的研究；(5)文獻(xiàn)的患者含有存在導(dǎo)致繼發(fā)性CRC的基礎(chǔ)疾?。?6)文獻(xiàn)內(nèi)容與研究基因多態(tài)性無(wú)關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。

1.3數(shù)據(jù)的提取先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，然后閱讀全文，最后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)確定文獻(xiàn)是否納入。由2位醫(yī)師獨(dú)立提取納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，如遇見(jiàn)不一致的地方商討解決。提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、種族、基因類(lèi)型、樣本含量等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa量表制定文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，由2位醫(yī)師對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，6分以上可納入本研究，對(duì)不符合Hard-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律的文獻(xiàn)給予剔除。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析完成對(duì)文獻(xiàn)的評(píng)估后，采用Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行合并數(shù)據(jù)異質(zhì)性評(píng)估，若P>0.1則認(rèn)為數(shù)據(jù)同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)I2值評(píng)估異質(zhì)性程度。數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析使用隱性模型和顯性模型，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于考慮所選的文章只有兩個(gè)人種，所以未進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 087篇，經(jīng)過(guò)篩選最終有7篇文獻(xiàn)[3-9]符合標(biāo)準(zhǔn)，其中5篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示，納入文獻(xiàn)一般情況及Newcastle-Ottawa量表評(píng)分見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flowchart

第一作者年份種族病例組II型ID型DD型對(duì)照組II型ID型DD型Newcastle-Ottawa評(píng)分R?CKEN等[3]2007高加索人3769354195537NIKITEAS等[4]2007高加索人152750644526VANDERKNAAP等[5]2008高加索人3497451332300616777TOMA等[6]2009高加索人2550333073476周莉等[7]2010亞洲人群1711291656LIU等[8]2011亞洲人群711383295158466侯安繼等[9]2014亞洲人群4260183664206

注：II型:插入純合子型；ID型：缺失與插入純合子型；DD型:缺失純合子型。

2.2Meta分析結(jié)果納入7篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，其中CRC患者908例，健康對(duì)照6 905例。其中有3篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象是亞洲人，另4篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象是高加索人，由于研究對(duì)照的異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。隱性基因模型OR=1.10(95%CI： 0.91～1.33)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.34)(見(jiàn)圖2)；顯性基因模型OR=0.25(95%CI：0.08～0.81)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)(見(jiàn)圖3)；分析漏斗圖，可見(jiàn)漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，可能存在潛在的發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖4)。

圖2 隱性基因模型森林圖Fig 2 Forest map of recessive gene model

圖3 顯性基因模型森林圖Fig 3 Forest map of dominant gene model

圖4 顯性基因漏斗圖Fig 4 The funnel plot of dominant gene

3 討論

CRC的發(fā)病原因至今不明，其致病因素可能與飲食結(jié)構(gòu)及基因的多態(tài)性等有關(guān)。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，CRC患者ACE基因插入/缺失(insertion/deletion, I/D)多態(tài)性可能是其致病的重要原因之一，但與CRC的關(guān)系則無(wú)明確的定論，值得進(jìn)一步研究。目前，隨著基因分子水平研究的不斷深入，許多特定基因的擴(kuò)增、突變、表達(dá)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，因此，許多與疾病相關(guān)的癌癥基因檢測(cè)已經(jīng)運(yùn)用于臨床,董秋美等[10]甚至探討了CRC患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因A1298C多態(tài)性與化療的有效率和預(yù)后的相關(guān)性。越來(lái)越多的健康人群也開(kāi)始重視癌前篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

ACE基因表達(dá)產(chǎn)物主要是ACE，其生理作用是把體內(nèi)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，而血管緊張素Ⅱ可以使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤血管的生成、侵襲能力、預(yù)后等密切相關(guān)[11]，所以,ACE基因的多態(tài)性可能間接影響CRC的發(fā)生和發(fā)展。目前許多研究表明，ACE基因定位于染色體17q23位點(diǎn)，I/D多態(tài)性存在于內(nèi)含子16[12]，可分為3種基因型：缺失純合子型(DD型)、插入純合子型(II型)和缺失與插入純合子型(ID型)，ACE(I/D)基因多態(tài)性與高血壓等心血管疾病的關(guān)系密切[13]，但與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系說(shuō)法各一[8,14-15]。目前為止，有相關(guān)報(bào)道對(duì)ACE(I/D)基因多態(tài)性與許多腫瘤做了薈萃分析，大多表明，ACE(I/D)基因多態(tài)性與胃癌[15-18]、乳腺癌[18-24]、肺癌[6]等的發(fā)生存在不同程度的相關(guān)性，而與CRC的關(guān)系需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本文主要目的是對(duì)目前ACE(I/D)基因多態(tài)性與CRC關(guān)系的試驗(yàn)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合分析，以闡述 ACE(I/D)基因多態(tài)性對(duì)CRC發(fā)生的作用。

本文共篩選出7篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，其中5篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)，試驗(yàn)對(duì)象共7 813例，其中CRC患者908例，健康對(duì)照6 905例，分別做了顯性基因模型和隱性基因模型，由于I2值較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，通過(guò)顯性基因模型OR值和隱性模型OR值看，顯性基因模型下ACE(II)基因?qū)RC的發(fā)生有一定的抑制作用；這與TOMA等[6,25]的報(bào)道相反，TOMA等[6]研究中并無(wú)證據(jù)表明ACE(I/D)基因多態(tài)性能促進(jìn)或抑制CRC在人群中的發(fā)生，ZHOU等[25]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ACE(I/D)基因多態(tài)性與CRC的發(fā)生并沒(méi)有什么聯(lián)系。本文主要收集以往的資料討論ACE(I/D)基因多態(tài)性與CRC的關(guān)系，并對(duì)以往的研究成果進(jìn)行分析合并，因此也有許多缺陷性，例如本文僅包括了已發(fā)表的文章，可能會(huì)忽略某些研究。本研究所得數(shù)據(jù)不是原始數(shù)據(jù)，且研究對(duì)象來(lái)源兩種人種，其他地區(qū)人種尚無(wú)納入，不能進(jìn)行亞組分析。納入的文獻(xiàn)無(wú)相關(guān)的危險(xiǎn)因素資料，也不能排除吸煙、高血壓等對(duì)CRC可能的危險(xiǎn)因素做敏感性分析，而其他未知因素更是不能了解。因此，本研究結(jié)論需要更大的樣本量及隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)支持。

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