劉柯,王人顥,溫泉，張斌

(1 徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇徐州221100；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

肝臟原發(fā)間葉源性腫瘤(hepatic mesenchymal tumor，HMT)臨床罕見，其良性病變以海綿狀血管瘤最為常見，少見的有局灶性結(jié)節(jié)增生、肝臟炎性假瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤等，其惡性腫瘤主要有各種組織肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤等。HMT疾病特征不明顯，臨床少見，診斷及治療具有一定難度。2007年9月～2018年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治HMT患者13例，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，現(xiàn)對其臨床、影像、病理及治療預(yù)后資料作回顧性分析，探討HMT的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

13例HMT患者經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為肝上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(HEH)5例、肝血管周上皮樣細(xì)胞瘤(HPEComa)1例、肝血管平滑肌脂肪瘤(HAML)5例、肝上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(HEAML)1例、肝血管肉瘤(HA)1例。其中，HPEComa、HAML、HEAML因形態(tài)學(xué)和免疫表型相似，同為肝血管周上皮樣細(xì)胞瘤家族(HPEComas)成員。

1.1 臨床資料 HEH患者5例，男3例、女2例，年齡19～60歲，中位年齡53歲，其中4例因上腹部不適入院，1例因體檢發(fā)現(xiàn)肝占位性病變?nèi)朐骸?/p>

HPEComa患者1例，女性，61歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變?nèi)朐骸AML患者5例，均為女性，年齡27～64歲，中位年齡60歲，1例因上腹部隱痛入院，其余4例均為體檢發(fā)現(xiàn)肝占位性病變?nèi)朐骸EAML患者1例，女性，47歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝占位性病變?nèi)朐骸?/p>

HA患者1例，男性，75歲，因上腹部不適入院。13例HMT患者入院后接受實(shí)驗(yàn)室檢查，除2例合并乙肝大三陽、肝硬化的HEH患者伴總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高，其余患者一般實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、病毒及消化道腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果均為陰性。

1.2 影像學(xué)檢查 HEH患者5例接受上腹部CT檢查，其中3例呈肝內(nèi)典型低密度多發(fā)類圓形占位(其中2例影像學(xué)誤診為轉(zhuǎn)移瘤)，1例為肝內(nèi)不規(guī)則形狀低密度占位(影像學(xué)誤診為肝包蟲病合并感染)，1例為肝包膜下結(jié)節(jié)，后2例合并乙肝大三陽、肝硬化。

HPEComa患者1例，外院CT及MR提示肝右葉占位。HAML患者5例，其中1例上腹MR增強(qiáng)顯示腹腔右側(cè)可見巨塊狀含脂肪密度影，最大截面約119 mm×226 mm，可見結(jié)節(jié)狀及斑片狀稍高密度影、血管影，邊界欠清晰，與肝臟下緣分界不清，鄰近腹腔臟器受壓性改變，病變與肝臟下緣分界不清，影像學(xué)誤診為脂肪肉瘤；1例上腹部MR顯示肝臟S5、S6段有團(tuán)塊狀影突出于肝臟輪廓，呈不均勻稍長T1、稍長T2信號影，磁共振彌散加權(quán)成像呈高信號，大小約93 mm×83 mm×69 mm，邊界尚清，增強(qiáng)后動(dòng)脈期呈不均勻強(qiáng)化，內(nèi)部示條片及條索狀不均勻強(qiáng)化影，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減低，考慮惡性腫瘤；2例上腹部增強(qiáng)CT示肝右葉類圓形占位，大小分別為35 mm×30 mm×20 mm、80 mm×60 mm×60 mm，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，與周圍肝實(shí)質(zhì)分界清，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減低；1例外院MR提示肝左葉腺瘤。HEAML患者1例，首次術(shù)前CT檢查示肝右葉類圓形異常強(qiáng)化影，邊界大致清晰，直徑約3.7 cm，動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化影，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減低，術(shù)后3年復(fù)發(fā)再次手術(shù)，術(shù)前MR檢查顯示肝右葉形態(tài)不整，肝右葉示不規(guī)則團(tuán)塊狀長T1、稍長T2信號影，增強(qiáng)動(dòng)脈期明顯不均勻強(qiáng)化，靜脈期及延遲期強(qiáng)化效應(yīng)高于肝實(shí)質(zhì)，大小約76 mm×51 mm×62 mm。

HA患者1例，上腹部CT顯示肝左外葉團(tuán)塊樣稍低密度影2處，邊界不清，大小分別為35 mm×29 mm、43 mm×28 mm，動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減低，鄰近肝實(shí)質(zhì)動(dòng)脈期結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化影，靜脈期呈等密度異常灌注。

1.3 病理學(xué)檢查 13例患者通過術(shù)前穿刺或手術(shù)獲得病理標(biāo)本，常規(guī)HE染色、免疫組織化學(xué)染色后鏡下觀察。

HEH組織HE染色鏡下見排列密集紊亂的血管樣結(jié)構(gòu)，瘤組織中見多灶變性、壞死，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，核肥大，染色質(zhì)不均，核仁明顯，可見核分裂象，胞質(zhì)較豐富，粉染，與周圍肝組織分界不清，呈浸潤性生長；免疫組織化學(xué)染色示瘤組織CK19陰性，Herpar1陰性，SMA弱陽性，CD34陽性，CD31陽性，F(xiàn)acterⅧ陽性，Vimentin彌漫陽性，CD10陽性，Ki-67 index：10%～15%；外院會(huì)診意見符合HEH。

HPEComa 患者術(shù)后HE染色病理檢查考慮轉(zhuǎn)移性癌，免疫組織化學(xué)染色示HMB45陽性，CD10、EMA、CKpan、S100、SMA、CgA、Vimentin、Syn、NSE均陰性,考慮為HPEComa。HAML患者術(shù)后HE染色病理檢查考慮為HAML，免疫組織化學(xué)染色示Melan-A陽性，SMA部分陽性，Vimentin陽性，CK7、CKpan、CK8/18、HMB45、Desmin、Glypican-3、Hepa均陰性，結(jié)合HE切片，符合HAML。HEAML患者術(shù)后HE染色病理檢查符合HEAML，免疫組織化學(xué)染色示瘤組織HMB45陽性，Melan-A陽性，Ki-67 index：約15%，CD45陽性，ER、PR、CK8/18、 Hepa、CD117、Dog-1、Galectin-3、AFP、LCA、CKpan均陰性，瘤組織殘留血管CD34陽性，SMA陽性，Calponin陽性，符合HEAML。

HA患者術(shù)后HE染色病理檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，免疫組織化學(xué)染色示瘤細(xì)胞CD31陽性，CD34陽性，Ki67 index：約50%，CD117陽性，Vimentin陽性，CK7、CK20、Hepa、Glypican-3、CKpan均陰性，符合HA。

1.4 治療及預(yù)后 5例HEH患者中，1例行右半肝切除術(shù)，1例行超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)，1例行超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)、化學(xué)藥物栓塞、放射粒子置入等多次介入治療，術(shù)后復(fù)查CT均見肝內(nèi)復(fù)發(fā)；2例患者拒絕治療后出院。1例HPEComa 患者，行肝部分切除術(shù)。5例HAML患者，4例分別行開放或腔鏡肝部分切除術(shù)，1例行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)減緩腫瘤血供后，于次日行肝部分切除術(shù)。1例HEAML患者，行肝部分切除術(shù)，術(shù)后3年腫瘤復(fù)發(fā)，二次行肝部分切除術(shù)。1例HA患者，行肝左外葉切除術(shù)。

13例患者除HEH及HAML患者各1例出院后失聯(lián)，其余11例均持續(xù)門診及電話隨訪，最長68個(gè)月，最短2個(gè)月，平均24.69個(gè)月。持續(xù)隨訪的11例患者中，1例HEH患者復(fù)發(fā)，行介入治療3次，后肝內(nèi)復(fù)發(fā)；1例HEH患者行射頻消融術(shù)后2年復(fù)查CT，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)；1例HEH患者行右半肝切除術(shù)后綜合治療，當(dāng)前一般情況差；1例HEH患者拒絕治療后出院，目前尚未見肝內(nèi)新發(fā)病灶。1例HPEComa 患者術(shù)后持續(xù)隨訪，情況良好，未見復(fù)發(fā)。1例HAML患者術(shù)后隨訪48個(gè)月未見腫瘤復(fù)發(fā)，隨后失聯(lián)；其余3例持續(xù)隨訪患者術(shù)后情況良好，未見腫瘤復(fù)發(fā)。1例HEAML患者術(shù)后3年肝內(nèi)復(fù)發(fā)，行二次手術(shù)，目前情況良好，未見復(fù)發(fā)。1例HA患者術(shù)后隨訪5個(gè)月，因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。

2 討論

2.1 HMT的臨床表現(xiàn) 在HMT患者中，HEH男女發(fā)病比例為1∶3，發(fā)病年齡12～86歲，可能與口服避孕藥、妊娠、創(chuàng)傷或者病毒性肝炎等有關(guān)[1～5]。HEH患者無特異性臨床癥狀，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為右上腹不適或隱痛。本組5例HEH患者雖然4例具有上腹部癥狀，但癥狀不典型，易誤診為其他疾病。

血管周上皮樣細(xì)胞是一種分布于毛細(xì)血管周圍的多潛能細(xì)胞，由其發(fā)生的腫瘤稱為PEComa，此類腫瘤為血管周細(xì)胞腫瘤的成員，稱為PEComas，其家族成員包含腎外經(jīng)典型血管平滑肌脂肪瘤、腎外上皮樣血管平滑肌脂肪瘤及淋巴管平滑肌病等，PEComa、AML、EAML均為此家族成員。原發(fā)于肝臟的HPEComas十分少見，臨床表現(xiàn)無特異性。本組患者HPEComa 1例、HAML 5例、HEAML 1例，因上腹部癥狀入院1例，其余6例患者均為健康體檢發(fā)現(xiàn)，提示本病發(fā)病無特異性臨床癥狀。

HA作為肝臟罕見的惡性間葉源性腫瘤，起源于肝血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)病集中于50～70歲，男性相對多見[6]。本組1例HA患者因上腹部不適入院，臨床癥狀亦不典型。

2.2 HMT的影像學(xué)特點(diǎn) 影像學(xué)檢查是HMT確診的必要輔助手段，能做出定位或疑似非肝癌的初步診斷，為后續(xù)的診療提供參考依據(jù)。

HEH影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特異性，超聲、CT、MRI及PET/CT等其他影像學(xué)診斷方法可協(xié)助HEH的診斷[7]。HEH患者病灶處可見肝包膜回縮征、暈征、靶征，病灶內(nèi)有鈣化。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，DWI可以很好地分辨腫瘤的組織學(xué)類型，而且平均表觀擴(kuò)散系數(shù)值(ADC)在HEH中較肝臟其他惡性腫瘤類型中明顯升高。本組5例HEH患者影像學(xué)表現(xiàn)多為肝內(nèi)多發(fā)低密度類圓形病灶且誤診為轉(zhuǎn)移瘤或感染，表明影像學(xué)檢查對本病的診斷具有一定局限性;肝包膜下結(jié)節(jié)增生型影像學(xué)檢查不具備典型性，且若患者合并肝炎、肝硬化易誤診為肝硬化結(jié)節(jié)或肝癌，在影像學(xué)診斷中更需提高警惕。

HPEComas成員HPEComa、HAML、HEAML腫瘤組織均由血管、成熟的脂肪細(xì)胞以及平滑肌組成，其組織成分比例不同，但依靠影像學(xué)鑒別相對困難。其總體影像學(xué)特征為：①CT增強(qiáng)掃描常呈單發(fā)類圓形或團(tuán)塊樣強(qiáng)化影，邊界一般較清晰，突出或包埋于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)；②當(dāng)腫瘤含較多脂肪成分時(shí)，CT檢查顯示腫塊內(nèi)部可見富含脂肪密度影，其內(nèi)可見軟組織分隔；③動(dòng)脈期腫瘤呈明顯強(qiáng)化，軟組織分隔呈結(jié)節(jié)狀或條片狀不均勻強(qiáng)化，靜脈期腫塊實(shí)質(zhì)強(qiáng)化效應(yīng)減低；④MR常表現(xiàn)為長T1、稍長T2信號，增強(qiáng)動(dòng)脈期可見腫塊呈不均勻強(qiáng)化，且多數(shù)病例可見迂曲增強(qiáng)的靜脈，此為早期引流靜脈征;部分畸形血管靜脈期及延遲強(qiáng)化期強(qiáng)化效應(yīng)仍高于肝實(shí)質(zhì)，此為中心強(qiáng)化血管征[9]。國外學(xué)者將HEAML按照血管、成熟的脂肪細(xì)胞以及平滑肌三種成分的比例，將其分為脂肪瘤型、肌瘤型、血管瘤型、混合型四類；國內(nèi)有學(xué)者提出應(yīng)用梯度回波T1WI化學(xué)位移成像技術(shù)可敏感探測組織中脂肪成分，可檢出HEAML中的脂肪成分，但同時(shí)指出腫瘤內(nèi)是否含有脂肪成分并非此類疾病的影像學(xué)特征[10]。HEAML在影像學(xué)上與肝癌鑒別較困難，CT或MR增強(qiáng)掃描期見早期引流靜脈征或中心強(qiáng)化血管征應(yīng)考慮該病可能。本組1例HEAML患者CT顯示腫瘤內(nèi)可見結(jié)節(jié)狀及斑片狀稍高密度影、血管影，邊界多欠清晰，與周圍器官實(shí)質(zhì)分解不清；MR表現(xiàn)亦多為邊界模糊，強(qiáng)化不均勻；提示本病需要與肝癌、肝脂肪肉瘤做重點(diǎn)鑒別。

HA因富含血管，惡性程度較高，影像學(xué)表現(xiàn)與其病期及分化程度高度相關(guān)。當(dāng)其分化好、血供豐富時(shí)，可見腫瘤沿血管腔隙生長，常導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮、肝板破壞，形成大小不一的出血或壞死灶，CT平掃常呈現(xiàn)稍低或不均勻密度影，周圍界限不清，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈不均勻漸進(jìn)性強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減低。MR檢查T1WI多見小片狀高信號出血灶，T2WI多呈不均勻稍高信號[11]。本組1例HA患者CT檢查腫瘤邊界不清，動(dòng)脈期強(qiáng)化不均勻，鄰近肝實(shí)質(zhì)示結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化影，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減退，靜脈期呈等密度異常灌注。HA影像學(xué)表現(xiàn)雖為惡性腫瘤表現(xiàn)，但不具有典型特征，因而其與肝癌、肝脂肪肉瘤、肝血管肉瘤的鑒別極其必要。

2.3 HMT的病理學(xué)特征 HMT確診需依據(jù)病理學(xué)檢查。HEH組織HE染色鏡下觀察瘤細(xì)胞多排列密集且紊亂，呈巢索樣分布，細(xì)胞多呈上皮樣、梭形或不規(guī)則形，核型肥大不整，染色質(zhì)不均，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，胞質(zhì)內(nèi)常有含紅細(xì)胞的空泡，間質(zhì)富含膠原，呈黏液樣或玻璃樣變性；免疫組化內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物以CD34、CD31、Vimentin陽性率最高[12]。本組患者HE染色鏡下觀符合上述表現(xiàn)，確診需行免疫組化檢查。

PEComas家族腫瘤主要起源于間質(zhì)類單克隆全能干細(xì)胞，主要組織成分為畸形血管、不同分化階段的脂肪細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞，其病理學(xué)形態(tài)多為三種細(xì)胞的不同比例組合[13,14]。該類疾病病理學(xué)特征為：①中等大小細(xì)胞，瘤細(xì)胞圍繞血管排列、中等大小，立方體狀胞質(zhì)，核圓，居中，稍有核異型性；②梭形細(xì)胞，胞質(zhì)及核均呈梭形，近似于平滑肌細(xì)胞；③空泡細(xì)胞，胞質(zhì)呈空泡狀透亮，似脂肪細(xì)胞；④嗜酸細(xì)胞，胞質(zhì)嗜酸性，呈上皮細(xì)胞樣，可有核異型性，但核分裂象罕見。細(xì)胞常圍繞血管呈上皮樣排列， 故將它們稱為血管周上皮樣細(xì)胞。新的研究[15]認(rèn)為，PEComa應(yīng)為PEComas腫瘤家族的特殊類型，其與AML的鑒別要點(diǎn)為：后者主要由上皮樣細(xì)胞或肌樣細(xì)胞、成熟脂肪、異型血管三種成分以不同比例構(gòu)成，而前者不含脂肪細(xì)胞及厚壁血管，僅由單形性上皮樣細(xì)胞構(gòu)成。HEAML為HAML的特殊類型，其主要由上皮樣細(xì)胞和血管組織構(gòu)成，不含有或極少含有成熟的脂肪細(xì)胞，此類不典型的HAML稱為HEAML。本組患者雖分別具有上述組織學(xué)特點(diǎn)，但所有病例確診均依靠免疫組織化學(xué)染色,提示常規(guī)HE染色檢查對本病的確診具有局限性，確診仍需行免疫組化檢查。

HA是由肝血竇內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞引起的高度惡性腫瘤，瘤細(xì)胞呈梭形、圓形或不規(guī)則形，圍繞血管腔排列呈團(tuán)片狀、巢狀等血竇樣結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見不同時(shí)期的出血及壞死灶[16]。HA鏡下多見肝門及肝小靜脈分支，腔內(nèi)表現(xiàn)為出血性壞死灶的腫瘤侵犯，可能為其極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因。本組1例HA患者術(shù)后HE染色鏡下腫瘤細(xì)胞呈梭形、部分不規(guī)則形，并呈不規(guī)則血竇樣排列，瘤組織內(nèi)見多灶性壞死，免疫組織化學(xué)染色示瘤細(xì)胞CD31陽性，CD34陽性，Ki67 index：約50%，CD117陽性，Vimentin陽性，符合HA，提示免疫組織化學(xué)檢查對本病的確診具有重要意義。

2.4 HMT的治療及預(yù)后 HMT與原發(fā)性肝癌的治療原則基本一致，推薦以外科手術(shù)切除或介入治療為主的綜合干預(yù)。HEH惡性度低，由于該病肝內(nèi)多發(fā)，手術(shù)切除較困難，且該病極易復(fù)發(fā)，介入治療并不能從根部上解決HEH復(fù)發(fā)的難題。HPEComas手術(shù)切除效果較好，對于病灶巨大患者，先行腫瘤動(dòng)脈栓塞減緩血供，從而利于手術(shù)操作，不失為一種極具創(chuàng)新和智慧的辦法[17]。HA惡性程度高，預(yù)后極差，缺乏有效的早期檢出辦法，因而在臨床診療過程中要對該病提高警惕。本組13例患者的11例隨訪病例中，HEH患者外科干預(yù)后術(shù)后復(fù)發(fā)是需要重視和解決的問題，需聯(lián)合內(nèi)外科綜合治療；7例HPEComas腫瘤患者，除1例HEAML患者術(shù)后復(fù)發(fā)行二次手術(shù)外，其余患者隨訪過程中均未見腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后情況良好，證明該類腫瘤生物學(xué)特征傾向于良性或低度惡性，其診療要點(diǎn)在于術(shù)前的鑒別診斷，以避免過度治療；HA惡性程度高，患者術(shù)后5月即復(fù)發(fā)死亡，需強(qiáng)調(diào)該病的及早檢出、及早干預(yù)。

綜上所述，肝臟原發(fā)間葉源性腫瘤起病隱匿，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查多無異常發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)檢查為重要輔助診斷手段，但需與肝臟其他常見良惡性腫瘤或炎性病變做鑒別，病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查為確定診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本病一旦發(fā)現(xiàn)，建議積極治療；鑒于HMT類型多樣，生物學(xué)特征表現(xiàn)各異，治療手段應(yīng)多樣化；多數(shù)HMT治療方式推薦以外科手術(shù)或介入手術(shù)為主的綜合治療。