鄭青山，陳凱先

（上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203）

1 背景分析

長(zhǎng)期以來(lái)，新藥的研發(fā)在全球范圍內(nèi)面臨共同的挑戰(zhàn)，即研發(fā)效率低下、周期長(zhǎng)、成本大、失敗率高。尋找新的研發(fā)模式和策略成為企業(yè)界、學(xué)術(shù)界和政府監(jiān)管部門的共同責(zé)任，中藥新藥的研發(fā)也是如此。其中，美國(guó)FDA（2004）提出“基于模型的新藥研發(fā)（Modelbased drug development，MBDD）[1]”，迄今已成功實(shí)施十五年，值得中藥研發(fā)的借鑒。

1.1 國(guó)外進(jìn)展

藥理學(xué)建模與模擬（modeling&simulation，M&S）的研究方法學(xué)稱為定量藥理學(xué)（pharmacometrics），重點(diǎn)針對(duì)機(jī)體不同病理生理狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）數(shù)據(jù)進(jìn)行建模與模擬，形成有別于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的另一種模型化數(shù)據(jù)分析方法（modelanalysis）和定量設(shè)計(jì)方法（design by simulation）。

西方國(guó)家的實(shí)踐表明，定量藥理學(xué)是由學(xué)術(shù)界研究和發(fā)起、政府推動(dòng)、醫(yī)藥企業(yè)使用與深化，已貫穿新藥研發(fā)的全過(guò)程。

· 1990年美國(guó)加州大學(xué)發(fā)布藥物研發(fā)中的計(jì)算機(jī)模擬指南，此后美國(guó)FDA在CDER下設(shè)立定量藥理學(xué)組（Pharmacometrics Group），為新藥臨床審評(píng)提供支撐。

· 1999年美國(guó)FDA發(fā)布“群體藥代動(dòng)力學(xué)研究指南[2]”，產(chǎn)生廣泛和深遠(yuǎn)的影響。

· 2000年歐盟委員會(huì)發(fā)起了COST B15計(jì)劃[3]，用以加快藥物的研發(fā)，重點(diǎn)是臨床試驗(yàn)建模與模擬、生物標(biāo)志物和體內(nèi)外相關(guān)性分析研究。

· 2001年紐約州立大學(xué)（SUNY，布法羅市）為定量藥理學(xué)設(shè)立了第一個(gè)模型和模擬學(xué)位。其他大學(xué)也相繼跟進(jìn)，設(shè)置定量藥理學(xué)課程，如明尼蘇達(dá)大學(xué)，奧克蘭大學(xué)（新西蘭），烏普薩拉大學(xué)（瑞典），田納西大學(xué)等。

· 2003年美國(guó)FDA發(fā)布“暴露-反應(yīng)關(guān)系研究指南”[4]，產(chǎn)生廣泛和深遠(yuǎn)的影響。2010年FDA發(fā)布“定量藥理學(xué)2020”[5]發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，要求至2020年，所有新藥均應(yīng)進(jìn)行暴露-反應(yīng)關(guān)系研究，而且FDA發(fā)表了許多模擬替代部分真實(shí)臨床試驗(yàn)的案例[6,7]。

· 2004年FDA發(fā)布關(guān)鍵創(chuàng)新藥路徑政策白皮書(shū)，首次提出了“基于模型的藥物研發(fā)（MBDD）”[1]，目的是加快研發(fā)進(jìn)度，降低費(fèi)用，引起巨大反響。迄今，F(xiàn)DA從事建模與模擬人員已逾200人，分布于不同領(lǐng)域，其中“藥品審評(píng)與研究中心（CDER)”下有65人，最重要的為“定量藥理學(xué)審評(píng)室（Division of Pharmacometrics）”，其規(guī)模已達(dá)30人，且仍在擴(kuò)充。

· 2010年美國(guó)NIH發(fā)布政策白皮書(shū)“后基因組時(shí)代的定量藥理學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)”[8]。

· 2015年日本藥政主管部門（PMDA）啟動(dòng)制定兩個(gè)關(guān)鍵性定量藥理學(xué)指南，用于指導(dǎo)新藥群體藥動(dòng)學(xué)研究和暴露-反應(yīng)關(guān)系研究，前者已定稿。

· 2018年美國(guó)PDUFA VI將生效，這是每五年更新一次的處方藥使用者費(fèi)用法案，將用于實(shí)施模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（model-informed drug development,MIDD）[9]，其原理與MBDD一致，但涉及FDA的九大部門和更廣泛的領(lǐng)域，甚至包括了藥物化學(xué)領(lǐng)域，但至關(guān)重要的仍是臨床試驗(yàn)結(jié)果的定量藥理學(xué)分析。

·迄今，除美國(guó)外，歐盟、日本、加拿大、澳大利亞的藥政部門均成立了定量藥理學(xué)審評(píng)組，這些國(guó)家每個(gè)季度共同召開(kāi)一次審評(píng)案例研討會(huì)（international cluster meeting)。

1.2 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀

我國(guó)的定量藥理學(xué)研究開(kāi)展較早，方法學(xué)上基本與國(guó)外保持同步，實(shí)踐上與美歐差距較大，缺少國(guó)家層面發(fā)展戰(zhàn)略，沒(méi)有進(jìn)入重大新藥創(chuàng)制的資助領(lǐng)域。盡管如此，近十年來(lái)發(fā)展較快。

·1979年孫瑞元和金正均教授開(kāi)始組織成立中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)，數(shù)學(xué)藥理學(xué)又稱定量藥理學(xué)，屬國(guó)際上第一個(gè)此類學(xué)術(shù)組織，并培訓(xùn)定量藥理學(xué)碩士研究生。

·1987年孫瑞元教授出版了國(guó)際上第一本專著《定量藥理學(xué)》[10]，同年在國(guó)家衛(wèi)生部的資助下組織編寫并發(fā)布了“實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件（3P87）”，后來(lái)升級(jí)版改稱DAS，發(fā)行至全國(guó)，用戶發(fā)表論文引用已逾兩萬(wàn)多篇。

·2009年在輝瑞公司的贊助下，“北京大學(xué)/輝瑞定量藥理學(xué)教育中心”成立，另外至少有五所高校開(kāi)設(shè)定量藥理學(xué)研究生課程。

· 2007年以來(lái)，每2年召開(kāi)一次“國(guó)際定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）”，規(guī)模達(dá)500人，為國(guó)際重要的交流平臺(tái)之一。

· 近五年來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）也出臺(tái)了一系列與定量藥理學(xué)相關(guān)的新藥指南，或推薦使用定量藥理學(xué)方法[11-12]。

· 2016年CDE首開(kāi)先例，允許藥物上市資料用模擬方法替代真實(shí)臨床試驗(yàn)；同年同意由定量藥理學(xué)方法減少兒童臨床試驗(yàn)的樣本量，開(kāi)啟了定量藥理學(xué)為新藥研發(fā)服務(wù)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)程。

· 2018年中國(guó)藥理學(xué)會(huì)定量藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)撰寫了專家共識(shí)“新藥研發(fā)中定量藥理學(xué)研究的價(jià)值及其一般考慮”[13]，旨在推動(dòng)基于模型的藥物研發(fā)。

1.3 中藥新藥研發(fā)

我國(guó)的中藥新藥研發(fā)目前正處于艱難的探索之中，但可以預(yù)期，在中藥新藥研發(fā)模式上，一定是多種模式并存，例如：

· 回歸傳統(tǒng)模式：在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以特殊的劑型和包裝存在，類似于日本的做法。

· 走向現(xiàn)代模式：理論上以多成分、多靶點(diǎn)為特點(diǎn)發(fā)揮療效，關(guān)注藥效成分和作用機(jī)制的探索，其安全性、有效性、組方合理性獲得科學(xué)的支撐。

同樣可以預(yù)期，隨著科技進(jìn)步，現(xiàn)代中藥的最終成藥形式是成分明確的大復(fù)方，抗艾滋病的“雞尾酒療法”充分說(shuō)明其存在價(jià)值。

現(xiàn)階段的復(fù)方中藥對(duì)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探索偏少，但根據(jù)化學(xué)藥來(lái)推測(cè)，以下特點(diǎn)理應(yīng)成立，也屬于本模式的應(yīng)用前提和假設(shè)，諸如：

· 理論上需要作用于多靶點(diǎn)方能起效的疾病，適用于選擇多成分中藥，這也是復(fù)方藥物的存在價(jià)值。

· 中藥有效成分不甚明確，一般認(rèn)為只有入血且達(dá)到較高濃度的成分，方能起效；每個(gè)入血成分，不論是否為有效成分，均有各自的藥動(dòng)學(xué)特征。

· 有效成分存在“治療濃度窗”，即達(dá)到一定濃度方能發(fā)揮作用，超過(guò)一定濃度無(wú)益或產(chǎn)生毒副反應(yīng)。

· 部分無(wú)效成分入血存在“安全濃度限”，即低于此限，不引起生物學(xué)反應(yīng)，高于此限產(chǎn)生毒副作用。

· 部分中藥成分在體內(nèi)有可能產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，成為有效成分之一。

· 中藥多成分之間有可能產(chǎn)生相互作用，即成分吸收后在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生“自然配伍”效應(yīng)，如協(xié)同或拮抗等。

· 中藥某些成分的吸收和代謝可能受食物、肝藥酶等影響，導(dǎo)致有效成分血藥暴露的增加或降低，從而影響療效?；瘜W(xué)藥的這類影響會(huì)在用藥說(shuō)明書(shū)中加以描述，讓醫(yī)師和病人知曉，以便合理用藥，中藥也應(yīng)如此。

因此，中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不可回避，從化學(xué)藥的實(shí)踐來(lái)看，有必要一一研究和闡述，對(duì)提高新藥研發(fā)成功率和臨床合理用藥有益。在不明確有效成分的情況下，可以參照美國(guó)FDA（2004）“植物藥研發(fā)指南”[14]，將血液中已知的有效成分、血藥濃度較高形成完整的藥時(shí)曲線的代表性成分稱為“化學(xué)標(biāo)志物”，其含義與藥效學(xué)中的“生物標(biāo)志物”相對(duì)應(yīng)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

另外，生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)已列入美歐等西方國(guó)家的發(fā)展戰(zhàn)略中，并隨著生物檢測(cè)技術(shù)與定量方法、大數(shù)據(jù)與人工智能算法、計(jì)算機(jī)技術(shù)等快速發(fā)展，也進(jìn)入一個(gè)快速發(fā)現(xiàn)階段，預(yù)示中藥新藥應(yīng)用定量藥理學(xué)的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

如果化學(xué)標(biāo)志物和生物標(biāo)志物能夠確定，建立中藥PK/PD模型成有可能，從而引導(dǎo)中藥的研發(fā)，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：

1.療效確切：分析暴露-療效關(guān)系，為復(fù)方有效性、組方合理性的判斷提供了客觀的證據(jù)，同時(shí)用于質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定。

2.安全可控：可分析暴露-安全性關(guān)系確定治療窗，也可用于質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定。

3.機(jī)制剖析：從化學(xué)藥的實(shí)踐來(lái)看，機(jī)制探索對(duì)成藥性極為有益，可減少盲目性，中藥也不例外。

綜上所述，本文將借鑒國(guó)內(nèi)外模型化新藥開(kāi)發(fā)模式，闡述定量藥理學(xué)分析原理，著眼于中藥新藥研發(fā)中幾個(gè)關(guān)鍵性階段的要點(diǎn)，提出原則性考慮，以期為我國(guó)中藥新藥研發(fā)提供一種新模式，即基于模型的中藥研發(fā)。另外值得強(qiáng)調(diào)的是，由于中藥新藥本身的復(fù)雜性，并不否定其他研發(fā)模式的合理性。

2 模型的概念與分析特點(diǎn)

本文中的模型是指數(shù)學(xué)模型，特別是指藥理模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的結(jié)合，形成混合效應(yīng)模型。近五十年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)和計(jì)算方法的快速發(fā)展，模型的新概念和新思想日益增多，有時(shí)形成混亂，下文對(duì)此進(jìn)行總結(jié)、歸納和厘清。

2.1 一般概念

藥物吸收代謝、機(jī)體反應(yīng)、作用機(jī)制、疾病狀態(tài)、試驗(yàn)過(guò)程等動(dòng)態(tài)過(guò)程都可以用數(shù)學(xué)模型來(lái)表達(dá)，亦即模型建立（modeling）和參數(shù)估算（estimation），屬知識(shí)的量化總結(jié)。而模擬（simulation）和預(yù)測(cè)（prediction）是模型的應(yīng)用，兩者無(wú)本質(zhì)的區(qū)分，前者強(qiáng)調(diào)應(yīng)用條件，如模擬場(chǎng)景設(shè)置，又稱仿真；后者偏重模型最終結(jié)果的輸出。模型具體應(yīng)用時(shí)，根據(jù)其確定性又分為內(nèi)推（interpolation）和外推（extrapolation）。內(nèi)推是用模型參數(shù)推測(cè)建模同等數(shù)據(jù)范圍內(nèi)的未知結(jié)果，外推是用模型參數(shù)推測(cè)超出建模數(shù)據(jù)范圍外的未知結(jié)果。只有穩(wěn)健的模型才有應(yīng)用價(jià)值，所以模擬和預(yù)測(cè)之前需要對(duì)模型的穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)價(jià)，又稱驗(yàn)證（validation），后者又分為內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。通常用圖法評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度（如診斷圖和VPC）、Bootstrap評(píng)價(jià)精密度和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（OFV）等進(jìn)行內(nèi)部評(píng)價(jià)結(jié)果。外部驗(yàn)證涉及更廣泛的要求，不僅限于外部數(shù)據(jù)，甚至包括邏輯推理、專業(yè)判斷和間接證據(jù)。例如，同類藥作用特征、疾病變化特點(diǎn)、病理生理過(guò)程等均可作為參考。

在新藥研發(fā)中提倡定量藥理學(xué)早期介入，并全程參與。與統(tǒng)計(jì)分析（statistical analysis）最大的區(qū)別在于，定量藥理學(xué)分析（pharmacometrics analysis或model-analysis）對(duì)生理、病理和藥理知識(shí)的依賴性，而且可以解釋和量化表達(dá)量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系、個(gè)體間差異，找出影響因素并加以控制。例如，7個(gè)連續(xù)劑量產(chǎn)生了7組療效數(shù)據(jù)，分析量效關(guān)系時(shí)，常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是做組間兩兩比較，用P值表示組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)也可以將劑量當(dāng)成連續(xù)變量進(jìn)行回歸模型分析，但出于對(duì)假陽(yáng)性的擔(dān)憂，兩兩比較方法通常被作為保守的方法而采用，而定量藥理學(xué)則采用有著受體結(jié)合和酶動(dòng)力學(xué)理論基礎(chǔ)的S型Emax模型，用3個(gè)參數(shù)（如Emax,ED50,γ）表達(dá)量效關(guān)系。即使是在藥物機(jī)制/靶點(diǎn)下游的臨床終點(diǎn)，大量臨床試驗(yàn)也證明了Emax模型的可靠性[15,16]。因此，對(duì)于這類量效關(guān)系數(shù)據(jù)，定量藥理學(xué)分析有理論基礎(chǔ)，內(nèi)涵豐富，各參數(shù)有明確的意義，可以模擬不同場(chǎng)景，而且對(duì)數(shù)據(jù)的利用極為高效，研究結(jié)論緊密切合應(yīng)用要求，優(yōu)勢(shì)明顯。

2.2 分析特點(diǎn)

定量藥理學(xué)分析和研究有以下特點(diǎn)：

1.關(guān)聯(lián)不同的動(dòng)態(tài)性數(shù)據(jù)：建模數(shù)據(jù)涉及藥物、疾病和試驗(yàn)過(guò)程，即表現(xiàn)為時(shí)間（kinetic）和/或空間（dynamic）依賴性，如藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)、時(shí)間-事件發(fā)生（time-event）數(shù)據(jù)等，數(shù)據(jù)間有因果的關(guān)聯(lián)性（即PK/PD），這也是模型建立的前提。

2.允許數(shù)據(jù)合并：定量藥理學(xué)分析可以合并不同階段的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行滾動(dòng)分析，貫穿臨床試驗(yàn)全程，使模型不斷修正和完善，數(shù)據(jù)量越大獲得信息越多，甚至結(jié)果直接寫入用藥說(shuō)明書(shū)中。例如FDA批準(zhǔn)用藥說(shuō)明書(shū)的許多注意事項(xiàng)就來(lái)自這種分析，這也是不同于其他方法的一個(gè)顯著特點(diǎn)。當(dāng)然也可以剔除有因的異常數(shù)據(jù)。

3.接納間接比較：生物統(tǒng)計(jì)學(xué)分析要求頭對(duì)頭比較，才能獲得確證性結(jié)論，而定量藥理學(xué)分析由于有嚴(yán)格的模型驗(yàn)證過(guò)程，基于模擬的多樣化敏感性分析，對(duì)此沒(méi)有嚴(yán)格要求。

4.支持亞組分析結(jié)論：定量藥理學(xué)分析基于動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，其結(jié)論的背后往往存在證據(jù)鏈的支撐，例如總體有效而某個(gè)亞組人群無(wú)效時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析多當(dāng)作隨機(jī)效應(yīng)加以忽視，不作為確定性結(jié)論。但定量藥理學(xué)在PD分析中，由協(xié)變量劃分的某個(gè)亞組人群無(wú)效時(shí)，會(huì)找出其他證據(jù)加以支撐，如PK中的暴露過(guò)低，而且作為確證性結(jié)論，甚至通過(guò)模擬，提示在多大的劑量方可有效。

5.利用模擬決策：如果一旦證實(shí)模型穩(wěn)健，可應(yīng)用模型進(jìn)行的預(yù)測(cè)和外推，為研究決策提供依據(jù)。例如，無(wú)法在人體開(kāi)展試驗(yàn)時(shí)，基于動(dòng)物PK/PD數(shù)據(jù)的模擬結(jié)果，直接用于新藥注冊(cè)，稱為動(dòng)物法則（animal rule）。

正因?yàn)槎克幚韺W(xué)具有以上的特點(diǎn)，可以盡早地使用，前期數(shù)據(jù)支持后續(xù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和決策，或者提前獲得研究結(jié)論，從而提高了研發(fā)效率。

2.3 模型分類

定量藥理學(xué)是處于發(fā)展中的科學(xué)，概念和分類一直在演變，極易引起混亂，有必要厘清和統(tǒng)一。目前最常用的模型包括三大類，即疾病模型（沒(méi)有藥物干預(yù)或者只使用安慰劑）、藥物模型（劑量-暴露-反應(yīng)）、臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄅR床試驗(yàn)中受試者用藥依從性以及脫落的影響）。藥物模型中量化的時(shí)間-暴露關(guān)系屬于PK模型,量化的時(shí)間-反應(yīng)（療效或者不良反應(yīng)）關(guān)系屬于PD模型，而量化的暴露-反應(yīng)關(guān)系屬于PK/PD模型。

建模方法包括經(jīng)典法、群體法（population approach）、生理學(xué)法（physiologically-based approach）、外推法（extrapolation，含 IVIVC/E）、薈萃法（meta approach）、系統(tǒng)生物學(xué)法(systems biology)等，相應(yīng)地形成PK/PD模型、群體PK模型(PPK)、群體PD模型(PPD)、生 理 PK 模 型 (PBPK)、外 推 的 PK 模 型（extrapolation-based PK,EBPK）、模型化薈萃分析(model-based meta analysis,MBMA)、定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型(quantitative systems pharmacology,QSP)等。

每類模型均有應(yīng)用前提，根據(jù)研究目的選擇應(yīng)用。其中群體法由美國(guó)Sheiner LB等提出，又稱非線性混合效應(yīng)模型（non-linear mixed effects model,NONMEM法），主要目的是鑒別并量化可以解釋的個(gè)體間變異，并同時(shí)接受和量化個(gè)體差異不可解釋或者隨機(jī)分布的變異?；旌闲?yīng)(mixed effects)指這兩類變異,前者又稱固定效應(yīng)(fixed effect),后者又稱隨機(jī)效應(yīng)(random effect)，目前應(yīng)用最為廣泛，在數(shù)據(jù)允許的前提下，這是建模與模擬的標(biāo)準(zhǔn)化方法。此類方法依賴于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)建立模型，以發(fā)現(xiàn)和量化固定效應(yīng)，解釋個(gè)體間差異，而不是假設(shè)固定效應(yīng)是已知的。與之相對(duì)應(yīng)的另一類模型是基于機(jī)制的模型(mechanismbased model)，例如PBPK模型和QSF模型。這類模型通常假設(shè)固定效應(yīng)是已知的，而且沒(méi)有隨機(jī)的不可解釋的個(gè)體間差異。其模型結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目的是將已知的人體病理生理知識(shí)對(duì)PK和PD的影響變成系統(tǒng)模型和參數(shù)而適用于所有藥物，其最大的優(yōu)點(diǎn)就是可以外推,而且可以預(yù)測(cè)干涉任何一個(gè)中間環(huán)節(jié)或者多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的影響。由于模型參數(shù)多，對(duì)各個(gè)層次（如細(xì)胞、器官、組織、人體)的數(shù)據(jù)量和整合要求高，人體尤其是患者的數(shù)據(jù)缺乏成為建模的制約因素，導(dǎo)致多數(shù)模型和參數(shù)依賴于體外實(shí)驗(yàn)或者動(dòng)物數(shù)據(jù)。目前此類模型在監(jiān)管部門的應(yīng)用還僅限于PBPK模型在藥物相互作用的預(yù)測(cè)，同時(shí)還要經(jīng)過(guò)臨床數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)和參數(shù)校正。隨著經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)的積累，以上兩大類模型在逐漸趨同，比如體重對(duì)藥物清除率的影響多符合指數(shù)模型 (power model or allometric model)，可 直 接 在NONMEM模型中校正，無(wú)需進(jìn)行探索。一些PBPK模型也由于不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床數(shù)據(jù)或者缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，而逐漸放棄完全的PBPK模型(full PBPK model)，改用通過(guò)臨床數(shù)據(jù)建模的最簡(jiǎn)化PK模型(minimal PBPK model)。當(dāng)然，首次建模都是依據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)、理論和假設(shè)，基于機(jī)制的模型也不例外。模型是否可用，特別是外推，要取決于該模型能否正確量化真實(shí)的復(fù)雜病理生理狀態(tài)和藥物相互作用。在疾病機(jī)理尚未明了的情況下,多數(shù)模型還是屬于目的導(dǎo)向的模型(fit-forpurpose model)[17]

尚有一些重要模型值得解釋：

1.暴露-反應(yīng)模型（exposure-response model,E/R）：也屬PK/PD模型，在大樣本試驗(yàn)中可以利用個(gè)體的單點(diǎn)PK和PD數(shù)據(jù)，因此具有極為重要的意義。

2.疾病進(jìn)展模型(disease progression model)或安慰劑效應(yīng)模型：也可以理解為無(wú)治療或零劑量的特殊PD模型，在安慰劑效應(yīng)明顯的疾病領(lǐng)域，如果有未經(jīng)治療病人的數(shù)據(jù)，疾病進(jìn)展模型和安慰劑效應(yīng)模型有所不同[18]。此類模型對(duì)新藥療效的評(píng)價(jià)具有重要價(jià)值，尤其可以量化對(duì)照組的療效，從而為III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和樣本量計(jì)算提供依據(jù)。此模型也適合評(píng)價(jià)生物 標(biāo)志物與臨床終點(diǎn)的關(guān)系，以確定生物標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值。

3.臨床試驗(yàn)?zāi)M(clinical trial simulation，CTS)：屬于虛擬化臨床試驗(yàn)，目的是發(fā)現(xiàn)影響試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)和解決方案，從而優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，尤其對(duì)無(wú)法大規(guī)模開(kāi)展的兒科試驗(yàn)具有重要意義。實(shí)際上為眾多模型的綜合應(yīng)用，包括PK/PD模型、臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ停撀淠Ｐ?、依從性模型等）、疾病進(jìn)展模型或安慰劑效應(yīng)模型等。

3 臨床前和0期臨床試驗(yàn)

FDA頒布的“探索性新藥臨床試驗(yàn)研究”[19]中，將I期試驗(yàn)之前進(jìn)行的小劑量、短周期、少量受試者的臨床試驗(yàn)稱為探索性IND期（即0期），主要用于藥動(dòng)學(xué)、作用靶點(diǎn)指標(biāo)、生物標(biāo)記物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)，以提高后續(xù)研究效率和成功率。0期試驗(yàn)多屬研發(fā)企業(yè)的內(nèi)部行為，并非新藥注冊(cè)的必需研究，但對(duì)中藥研發(fā)意義重大，值得借鑒。中藥新藥的原方藥材一般屬于上市產(chǎn)品，直接用于人體試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)較小，不應(yīng)按照“臨床前-臨床I期-臨床II期-臨床III期”的套路推進(jìn)，可以按照“臨床-臨床前-臨床-臨床前”的反復(fù)循環(huán)開(kāi)展，甚至某一段時(shí)期“臨床/臨床前”并行實(shí)施。例如，臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)中藥有引起女性月經(jīng)紊亂的趨勢(shì)，應(yīng)立即啟動(dòng)生殖毒性的評(píng)估，即臨床與毒理試驗(yàn)并行開(kāi)展?？傊?，應(yīng)建立問(wèn)題或風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的研發(fā)策略和試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路。

3.1 中藥PK試驗(yàn)

臨床實(shí)踐證明，多數(shù)藥物有著共同的規(guī)律，即存在一個(gè)有效和安全的“治療濃度窗”，有時(shí)為了盡快達(dá)到治療濃度，采取首劑加倍等方式以盡快起效。中藥同樣不會(huì)例外，但長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)入血成分的臨床研究重視不夠，放棄對(duì)作用機(jī)制的剖析，以“黑箱”以對(duì)，無(wú)法形成證據(jù)鏈，造成諸如：

· 研發(fā)過(guò)程中常陷入“似乎有效，又似乎無(wú)效”的奇怪邏輯，導(dǎo)致后續(xù)研發(fā)決策的難度大、效率低。

·“安全有效、質(zhì)量可控”的證據(jù)等級(jí)較低，以致療效判斷上見(jiàn)仁見(jiàn)智。

· 入血成分過(guò)少，需要長(zhǎng)期給藥并在體內(nèi)蓄積方能發(fā)揮療效，這是中藥起效慢的主要原因之一。

· 如果有效成分代謝過(guò)快，無(wú)法達(dá)到治療濃度，改成緩控釋制劑是化學(xué)藥的做法，中藥理應(yīng)采納。

但是，中藥研發(fā)也有優(yōu)勢(shì)，原方的藥材一般都屬上市產(chǎn)品，為0期人體PK試驗(yàn)提供了“天然”的保障，中藥研發(fā)需充分利用。如前言部分所述，選擇化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行PK研究，目前已有重要文獻(xiàn)和復(fù)方口服中藥的成功探索：

· FDA（2004）在“植物藥研發(fā)指南”中倡導(dǎo)進(jìn)行PK研究，其檢測(cè)成分選擇植物藥中已知的有效成分，或代表性的標(biāo)識(shí)成分，或主要化學(xué)成分。如果現(xiàn)有的分析化學(xué)技術(shù)仍不能滿足藥動(dòng)學(xué)檢測(cè)的需要，建議可用生物效價(jià)的生物檢定方法分析，盡可能完成PK研究。

· 李川等（2008）[20]用復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行人體多成分PK試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)七個(gè)主要入血成分中，只有丹參酮的暴露量較大，且有劑量-暴露關(guān)系，為合適的藥動(dòng)學(xué)標(biāo)志物。

· 賈偉等（2017）[21]用黃芪湯進(jìn)行人體多成分PK方法學(xué)研究，列舉了所測(cè)出3個(gè)成分和1個(gè)代謝產(chǎn)物，具有完整的藥時(shí)曲線，為中藥PK建模和模擬提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

因此，提倡不同研發(fā)階段盡可能開(kāi)展PK試驗(yàn)，并與療效和不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，可以提供藥物有效性和安全性的核心信息（heart information），包括：

· 動(dòng)物PK研究和生物利用度

· 疾病動(dòng)物模型的有效濃度測(cè)定

· 動(dòng)物毒代動(dòng)力學(xué)研究

· 0期人體PK試驗(yàn)

3.2 中藥PD試驗(yàn)

PD指標(biāo)的選擇與化學(xué)藥并無(wú)不同，臨床終點(diǎn)、生物標(biāo)志物和不良反應(yīng)均屬此類。由于建模要求PD指標(biāo)應(yīng)靈敏、精密、變化快速，且與臨床終點(diǎn)相關(guān)，因此疾病生物標(biāo)志物具有特別重要的意義。本文將潛在的替代臨床終點(diǎn)、機(jī)制研究指標(biāo)（如受體占有率）、短期療效指標(biāo)等均視為生物標(biāo)志物。國(guó)際公認(rèn)的生物標(biāo)志物已有數(shù)十種，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際需求，尋找合適的生物標(biāo)志物成為重要課題。或者說(shuō)，化學(xué)標(biāo)志物與生物標(biāo)志物的同步發(fā)現(xiàn)，是本模式能否成功實(shí)施的關(guān)鍵問(wèn)題。

· 美國(guó)FDA專門設(shè)有“生物標(biāo)志物認(rèn)定流程（Biomarker Qualification Program）”，規(guī)范和支持生物標(biāo)志物的研發(fā)、認(rèn)定和應(yīng)用。FDA與NIH另有專門的聯(lián)合工作組。

· 生物標(biāo)志物往往與機(jī)制相關(guān)，如與化學(xué)標(biāo)志物關(guān)聯(lián)，會(huì)提供極為重要的成藥性信息。陳竺等（2008）[22]在復(fù)方黃黛片機(jī)制探索中，選擇三個(gè)代表性成分（砷、丹參酮IIa和靛玉紅）和多水平指標(biāo)（如細(xì)胞、分子等可以作為生物標(biāo)志物），成功剖析了本方治療急性早幼粒白血病的有效性、作用機(jī)制和組方合理性，呈現(xiàn)了復(fù)方黃黛片療效的強(qiáng)有力證據(jù)鏈。

因此，提倡中藥臨床前實(shí)驗(yàn)，同步開(kāi)展測(cè)定生物標(biāo)志物的PD研究和測(cè)定化學(xué)標(biāo)志物的PK研究。同PK試驗(yàn)一樣，特別提倡利用中藥原方劑開(kāi)展0期臨床試驗(yàn)，甚至在患者人群中進(jìn)行，避免“動(dòng)物點(diǎn)頭”的研發(fā)模式，包括：

· 受體占有率等機(jī)制研究（IC50等）。

·如有合適的動(dòng)物疾病模型，鼓勵(lì)開(kāi)展PD與PK關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)。

· 0期人體PD試驗(yàn)，盡可能與PK關(guān)聯(lián)。

3.3 組方定量設(shè)計(jì)

中藥的復(fù)方設(shè)計(jì)涉及成分、劑量與配比的尋優(yōu)。例如包含3個(gè)組分的復(fù)方設(shè)計(jì)5個(gè)劑量水平，需進(jìn)行53=125組實(shí)驗(yàn)；包含6個(gè)組分的復(fù)方，如果設(shè)計(jì)3個(gè)劑量水平，就需進(jìn)行36=729組實(shí)驗(yàn)，再加上多指標(biāo)（多目標(biāo)函數(shù)）的優(yōu)化，真實(shí)的實(shí)驗(yàn)研究將難以完成，因此非常有必要引入定量藥理學(xué)方法，通過(guò)高效的定量設(shè)計(jì)和分析，一般1-2次實(shí)驗(yàn)即可達(dá)到目的。

中藥新藥研發(fā)經(jīng)常涉及藥材的組方篩選（粗篩），也涉及入血成分因吸收影響的“自然配伍”，主要分析目標(biāo)都是確定生物學(xué)合理性（plausible biological rationale），諸如：

· 藥效協(xié)同

· 毒性拮抗

· 作用互補(bǔ)

同時(shí)，又有成分選擇的合理性要求，即：

· 組分合理

· 配比精當(dāng)

· 劑量?jī)?yōu)化

如前所述，基于眾多成分的中藥復(fù)方設(shè)計(jì)或篩選，如果沒(méi)有定量藥理學(xué)方法的介入，其工作量極其巨大，采用試錯(cuò)法（trial and error）難以實(shí)施。國(guó)內(nèi)已有大量的方法學(xué)探索，最常見(jiàn)的高效設(shè)計(jì)模型為：

· 析因設(shè)計(jì)

· 正交設(shè)計(jì)

· 均勻設(shè)計(jì)/拉丁方設(shè)計(jì)

以上均為高效均衡設(shè)計(jì)，可減少樣本量和實(shí)驗(yàn)工作量。如果設(shè)計(jì)上精密整齊、受試者均衡一致、觀察指標(biāo)靈敏穩(wěn)定，所需樣本量越小。反之，影響因素越多、個(gè)體差異越大、指標(biāo)離散度大或重現(xiàn)性差者，樣本量越大。組方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)專業(yè)要求選擇。因此，由于計(jì)算能力和技術(shù)的提高，對(duì)計(jì)算方便的整齊設(shè)計(jì)要求降低，可以有一定的靈活性。

· 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：多采用以上高效均衡設(shè)計(jì)的方法。

· 臨床配伍試驗(yàn)：多采用簡(jiǎn)化均衡設(shè)計(jì)(alterative design)方法，當(dāng)數(shù)據(jù)量很大時(shí)，不影響分析模型的使用。

· 血藥濃度：中藥復(fù)方甚至單一中藥，中藥化學(xué)標(biāo)志物的入血成分可形成“自然配伍”，對(duì)于有效成分和配伍發(fā)現(xiàn)，具有重要意義，值得探索。

在分析模型中，藥物相互作用的概念需要厘清，其性質(zhì)無(wú)需過(guò)細(xì)劃分，用“協(xié)同（synergism）”、“拮抗（antagonism）”和“相加（additive）”描述即可。協(xié)同指藥物合用時(shí)1+1＞2的獲益，拮抗則相反，相加指1+1=2的獲益。這種獲益可以是藥物合用劑量的減少而療效不變（適用于等效圖法和中效原理），也可以為合用藥效的增強(qiáng)（適用于權(quán)重配方模型、多元回歸模型）。

分析模型已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，已能滿足不同數(shù)據(jù)的要求。

· 多元回歸模型（包括曲面模型）[23]

· 中效方程（包括等效圖法）[24]

· 權(quán)重配方模型（Emax類模型和指數(shù)型回歸模型）[25]

4 基于模型的臨床試驗(yàn)

由于網(wǎng)絡(luò)化技術(shù)的進(jìn)步，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)采集成為常規(guī)，使得實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析和決策成為可能。在美國(guó)FDA的倡導(dǎo)和推動(dòng)下，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ胶脱芯糠制陂_(kāi)始改變，高效靈活的無(wú)縫連接試驗(yàn)日益增多，但研究?jī)?nèi)容并沒(méi)有改變。

4.1 首次人體試驗(yàn)

首次人體試驗(yàn)（first-in-human，F(xiàn)IH）是典型的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)，通常進(jìn)行劑量遞增，主要觀察受試者的耐受性反應(yīng)和藥動(dòng)學(xué)特征，同時(shí)觀察多種次要指標(biāo)和探索性指標(biāo)。一般在健康人群中開(kāi)展，也可選擇患者進(jìn)行多次給藥研究。

FIH的起始劑量的估算方法有多種，主要包括：

（1）FDA推薦的NOAEL法[26]

（2）EMA推薦的MABEL法[27]

（3）PK/PD法[28]

實(shí)際上，以上三種方法正逐漸趨同，均基于PK/PD模型引導(dǎo)的綜合法，也是最為安全高效的方法，可以簡(jiǎn)化為以下三個(gè)步驟：

1.PD分析，即臨床前PD建模。根據(jù)受體占有率、量效關(guān)系建模結(jié)果，以及受體親和力的種屬差異和換算關(guān)系，計(jì)算IC50、EC50、ED50、ED80等人體藥效學(xué)參數(shù)；另外，可以用心電圖QTc、血壓、心率等靈敏安全性指標(biāo)作為PD指標(biāo)。

2.PK分析：即人體PK參數(shù)的外推。將動(dòng)物PK參數(shù)外推人體PK參數(shù)，可選擇的方法包括異速放大法（allometric scaling）、體外體內(nèi)法（IVIVE）、Css-MRT法和PBPK法。

3.PK/PD分析：根據(jù)外推的人體PK參數(shù)和PD參數(shù)，模擬不同的給藥方案（給藥劑量和給藥間隔），尋找最低有效劑量、劑量遞增幅度、最大劑量。為發(fā)現(xiàn)最大劑量應(yīng)事先確定PK/PD限制性閾值（PK/PD threshold），如達(dá)到IC90（ED90）血藥濃度、事先確定的安全限、動(dòng)物NOAEL的暴露量、限制毒性劑量等。

由上可知，F(xiàn)IH之前實(shí)際上已經(jīng)模擬出首次人體試驗(yàn)方案和外推的臨床結(jié)果，在FIH試驗(yàn)期間，可以驗(yàn)證、修正、更新外推的PK/PD參數(shù)，指導(dǎo)后續(xù)劑量遞增研究，并不斷重復(fù)以上過(guò)程。

在FIH階段，血藥濃度與QTc關(guān)系（C-QTc）的模型化分析用于豁免昂貴的全面QT試驗(yàn)（TQT），已被FDA和ICH所推薦和認(rèn)可[29]

4.2 擴(kuò)展的概念驗(yàn)證試驗(yàn)

概念驗(yàn)證（proof of concept,PoC）通常屬小樣本探索試驗(yàn)，是在患病人群中初步發(fā)現(xiàn)受試藥的目標(biāo)人群和有效性。一旦達(dá)到PoC目標(biāo)，試驗(yàn)應(yīng)立即進(jìn)入擴(kuò)展期，包括擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)大劑量組別、增加對(duì)照組、延長(zhǎng)療程等，直到達(dá)到早期試驗(yàn)全部目的，體現(xiàn)出無(wú)縫設(shè)計(jì)（seamless design）的高效率模式。因此，擴(kuò)展的PoC試驗(yàn)屬于動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（adaptive design），允許實(shí)時(shí)修改試驗(yàn)方案。

中藥PoC試驗(yàn)優(yōu)先建立化學(xué)標(biāo)志物與生物標(biāo)志物的模型化關(guān)系，由此高效地發(fā)現(xiàn)和解釋可能遇到的問(wèn)題，制定研究策略和設(shè)計(jì)研究方案，特別是目標(biāo)人群選擇、給藥方案確定（給藥劑量和間隔），是否按體重給藥，以及化學(xué)標(biāo)志物間相互作用和自然配伍規(guī)律探索等。

在此階段，F(xiàn)DA認(rèn)可用生物標(biāo)志物作為替代指標(biāo)進(jìn)行劑量發(fā)現(xiàn)研究，PK/PD模型是重要的研究工具，將大大加快臨床試驗(yàn)的進(jìn)度。在FDA的審評(píng)案例中，定量藥理學(xué)方法甚至推導(dǎo)出非劣效界值[30]。疾病進(jìn)程模型和標(biāo)準(zhǔn)治療的模型化薈萃分析（MBMA）可提供安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療的療效尺度，可提供有效性的參考判據(jù)（見(jiàn)后）。

4.3 確證性臨床試驗(yàn)

新藥后期的臨床試驗(yàn)，特別是III期確證性臨床試驗(yàn)，將提供新藥成敗的關(guān)鍵性證據(jù)，樣本量大，療程通常較長(zhǎng)，受試者個(gè)體差異大，療效指標(biāo)不僅觀察生物標(biāo)志物，更重要的是觀察臨床終點(diǎn)?；瘜W(xué)標(biāo)志物直接與臨床終點(diǎn)的模型化分析顯得特別重要。例如，F(xiàn)DA“定量藥理學(xué)2020”發(fā)展戰(zhàn)略中，要求每個(gè)創(chuàng)新藥都要進(jìn)行暴露-反應(yīng)（E/R）關(guān)系分析，評(píng)價(jià)給藥方案是否最優(yōu)，發(fā)現(xiàn)療效和安全性的影響因素，用于撰寫用藥說(shuō)明書(shū)，以利于指導(dǎo)臨床合理用藥。如前文所述，E/R模型（亦即PK/PD模型）將合并前期同類數(shù)據(jù)，通常采用群體方法進(jìn)行建模與模擬分析。

值得注意的是，自制的證候量表作為療效指標(biāo)應(yīng)特別慎重，要有足夠的信度、效度、反應(yīng)度和公認(rèn)性。

4.4 標(biāo)準(zhǔn)療效尺度研究

基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，可以建立目標(biāo)適應(yīng)癥的安慰劑效應(yīng)模型以及標(biāo)準(zhǔn)治療效應(yīng)模型，作為判斷新藥是否有效的尺度工具，在小樣本量的早期臨床試驗(yàn)中判斷其開(kāi)發(fā)價(jià)值，制定受試新藥的后續(xù)研發(fā)策略，這是國(guó)外大型制藥企業(yè)的通常做法；也可用于后期判斷新藥的作用特點(diǎn)和上市價(jià)值。

其中，安慰劑效應(yīng)或疾病進(jìn)展模型（diseases progression model,DPM），反映疾病在不干預(yù)情況下的自然轉(zhuǎn)歸。FDA自行研究并發(fā)表了不少DPM，甚至作為FDA定量藥理學(xué)的發(fā)展戰(zhàn)略之一，曾批準(zhǔn)企業(yè)建立的DPM作為新藥研發(fā)的工具箱內(nèi)產(chǎn)品，可見(jiàn)其重要程度。

模型化薈萃分析（model-based meta analysis,MBMA）[31]是建立以上標(biāo)準(zhǔn)尺度模型的最好方法之一。首先，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)檢索方法，獲得安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療的文獻(xiàn)；其次，從文獻(xiàn)中采集各類數(shù)據(jù)，建立分析數(shù)據(jù)庫(kù)；第三，建立尺度模型，驗(yàn)證通過(guò)后，作為研發(fā)工具使用。

中藥新藥同樣可以采納以上方法進(jìn)行研發(fā)，甚至直接用化學(xué)藥或生物藥的標(biāo)準(zhǔn)療效尺度進(jìn)行療效和作用特點(diǎn)的的評(píng)判，也可以探索中藥證候療效指標(biāo)及其應(yīng)用價(jià)值，以決定其上市價(jià)值和研發(fā)策略。

5 挑戰(zhàn)與展望

鑒于定量藥理學(xué)建模與模擬技術(shù)的重要性，以及中藥新藥開(kāi)發(fā)難度，本文提出“基于模型的中藥研發(fā)”模式，供適合于化學(xué)標(biāo)志物和生物標(biāo)志物均明確的中藥研發(fā)。盡管如此，尚面臨諸多挑戰(zhàn)，需要大量的創(chuàng)新研發(fā)路徑予以支撐。

1.盡管一些實(shí)例在某些重要環(huán)節(jié)支撐了本研究模式的提出，但尚缺少完整的成功范例。不過(guò)國(guó)外化學(xué)藥與生物藥的大量案例，具有重要參考價(jià)值。

2.研究中需要配合諸如動(dòng)態(tài)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的臨床前與臨床循環(huán)推進(jìn)等開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略。

3.需要多學(xué)科的合作研究，例如中藥研發(fā)人員、臨床專家、定量藥理學(xué)專家共同協(xié)作和參與，特別是國(guó)家新藥審評(píng)機(jī)構(gòu)的專家，與中藥研發(fā)企業(yè)共同討論具體策略和研究方案，甚至建立FDA正在倡導(dǎo)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)接收、實(shí)時(shí)審評(píng)的模式。

4.從西方的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，政府對(duì)定量藥理學(xué)的推動(dòng)作用特別巨大，例如美國(guó)FDA和NIH發(fā)布了多個(gè)定量藥理學(xué)相關(guān)的政策白皮書(shū)，又在生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和鑒定中相互合作，值得我國(guó)借鑒。

總之，隨著制藥企業(yè)界、學(xué)術(shù)界和藥監(jiān)部門對(duì)定量藥理學(xué)認(rèn)識(shí)的提高，各國(guó)成功案例的增加，以及科技本身的巨大進(jìn)步，可以預(yù)見(jiàn)，定量藥理學(xué)在我國(guó)中藥新藥研發(fā)中將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越大的作用。