劉俐伶，植枝福，楊文梅，龐麗紅

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)

FKBP52即FK506 結(jié)合蛋白52，屬于常用免疫抑制劑FK506家族[1]。FKBP52由459個氨基酸殘基構(gòu)成，相對分子量約為52 kD，從而得名52結(jié)合蛋白[2]。針對FKBP52的功能研究主要聚焦于其對甾體激素受體信號通路的一系列作用及其在此相關(guān)疾病方面的生物學(xué)作用[3～5]。也有一些文獻報道顯示FKBP52參與神經(jīng)元微管的調(diào)控并在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮生物學(xué)功能[6，7]。由于FKBP52對于甾體激素受體信號通路的調(diào)節(jié)作用，其與妊娠相關(guān)性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)?，F(xiàn)就FKBP52的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其與上述女性生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究進展綜述如下。

1 FKBP52的結(jié)構(gòu)

人的FKBP52基因位于染色體12p13.33，共包含11個外顯子，全長10 482 bp，主要表達于細胞核內(nèi)。晶體結(jié)構(gòu)分析將FKBP52的空間結(jié)構(gòu)劃分為3個功能區(qū)，包括FK1區(qū)、FK2區(qū)及TPR區(qū)[1]。FK1區(qū)位于N末端，由138個氨基酸構(gòu)成。該區(qū)域具有肽基脯氨酰基順反異構(gòu)酶活性(PPIase)，因此其在功能上具有PPIase相似的改變蛋白質(zhì)或多肽底物中脯氨酸殘基N端殘基的構(gòu)象[8]。該區(qū)中富含脯氨的loop回環(huán)結(jié)構(gòu)一定程度上控制著FKBP 的生物學(xué)功能，影響FK1區(qū)對甾體激素受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)[9]。FK2區(qū)被稱為類PPIase區(qū)，并具有與類PPIase區(qū)結(jié)構(gòu)相似的空間構(gòu)象，然而其并不具有FK1區(qū)相似的順反異構(gòu)酶活性及其相應(yīng)的生物學(xué)功能。FK1區(qū)與FK2區(qū)之間由一條7～9個氨基酸構(gòu)成的彈性短肽。該短肽可通過磷酸化改變FK1區(qū)結(jié)構(gòu)，影響FKBP52功能[9]。目前，尚未有研究發(fā)現(xiàn)FK2區(qū)的任何生物學(xué)功能，相應(yīng)的關(guān)于該區(qū)的研究也相對較少。TPR區(qū)位于FKBP52的C末端，包含了由206個氨基酸構(gòu)成的1個鈣假定蛋白調(diào)節(jié)位點及3個34肽重復(fù)序列。TPR區(qū)的特征性結(jié)構(gòu)功能主要通過與熱休克蛋白90充分結(jié)合，參與FK1區(qū)對性激素功能的調(diào)節(jié)作用[10]。

2 FKBP52的生物學(xué)功能

2.1 FKBP52發(fā)揮生物學(xué)功能的途徑 Pratt等[10]發(fā)現(xiàn)FKBP52可以在熱休克蛋白90的參與下，與甾體類激素形成穩(wěn)定的具有生物學(xué)功能的復(fù)合物。FKBP52在此結(jié)構(gòu)中充當共伴侶蛋白，保證了受體復(fù)合物的穩(wěn)定性。后又有研究證明，F(xiàn)KBP52可以與多種蛋白形成類似的分子生物結(jié)構(gòu)[11～15]。

甾體激素是生物體內(nèi)的重要調(diào)控激素，包含了一系列參與細胞調(diào)控的激素超家族。這些超家族成員在生物體的生長、發(fā)育、生殖等方面有著重要的調(diào)節(jié)作用。甾體激素包括腎上腺皮質(zhì)激素(如糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素)、性激素(如雌激素、雄激素、孕激素)、昆蟲激素等。這些超家族激素與細胞內(nèi)質(zhì)膜上甾體激素受體結(jié)合，通過第二信使的信號傳導(dǎo)途徑在胞內(nèi)傳遞調(diào)控信號。甾體激素結(jié)合特定甾體激素受體蛋白作為胞內(nèi)信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子的作用，從而調(diào)控目的基因的表達。這些甾體激素受體超家族包括糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雌激素受體、雄激素受體、孕激素受體[16]。

2.2 FKBP52發(fā)揮的調(diào)節(jié)功能 FKBP52對在甾體激素受體復(fù)合物的生物性調(diào)節(jié)功能主要包括兩個方面：配體與受體蛋白的連接、受體配體復(fù)合物的胞核內(nèi)運輸。胞內(nèi)熱休克蛋白90可在p23蛋白的作用下形成具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的環(huán)形二聚體，將甾體激素受體包裹在二聚體環(huán)中，隨后胞內(nèi)的FKBP52開始與該二聚體環(huán)復(fù)合物結(jié)合。FKBP52的TPR區(qū)與熱休克蛋白90的二聚體環(huán)結(jié)構(gòu)相結(jié)合，而FK1區(qū)則與包裹在環(huán)內(nèi)的甾體受體結(jié)合，從而形成甾體激素受體復(fù)合物，即FKBP52- 熱休克蛋白90-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這樣的復(fù)合物結(jié)構(gòu)可與相應(yīng)的激素結(jié)合。有研究表明，單個的FKBP52分子只能穩(wěn)定的結(jié)合單個的甾體受體[17]。

FK1區(qū)可增強配體受體結(jié)合的親和力，而熱休克蛋白90進一步維持該復(fù)合物不被降解[18]。形成高親和力并且持續(xù)穩(wěn)定的FKBP52- 熱休克蛋白90-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)僅僅是FKBP52對甾體激素調(diào)控的開始。當完成了配體受體特異性結(jié)合后，F(xiàn)KBP52的FK1區(qū)與信號傳導(dǎo)途徑中微管(上的動力蛋白相結(jié)合，動力蛋白能夠沿著微管滑行，將已經(jīng)結(jié)合了配體的受體運送至胞核內(nèi)，完成信號傳遞[1]。

目前，也有報道稱研究發(fā)現(xiàn)了FKBP52對Tau蛋白的調(diào)節(jié)作用。FKBP52對突變的Tau蛋白有清除作用，并對發(fā)生病變的神經(jīng)元軸突有修復(fù)功能。此外也發(fā)現(xiàn)了腦皮質(zhì)層中FKBP52的表達水平與一些神經(jīng)系統(tǒng)病變有相關(guān)性[19，20]。

3 FKBP52與女性生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系

3.1 FKBP52與妊娠相關(guān)性疾病 FKBP52對性激素受體的調(diào)控機制使其在女性生殖過程產(chǎn)生了重要的作用[21]。孕激素是女性生殖系統(tǒng)的關(guān)鍵激素調(diào)節(jié)劑。它在著床等過程中起著重要的作用。孕激素同樣需要在FKBP52與熱休克蛋白90的參與下，形成FKBP52-熱休克蛋白90-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，使孕激素進入細胞內(nèi)，繼而完成轉(zhuǎn)錄翻譯過程，完成孕激素的活化。首先孕激素在胚泡的著床過程中發(fā)揮著重要的作用，而FKBP52的缺失或降低直接影響孕激素受體對孕激素的結(jié)合轉(zhuǎn)運功能，從而抑制胚泡著床，阻礙正常的生殖過程[18]。國外有動物實驗證實敲除FKBP52基因的小鼠排卵功能正常，但胚泡卻不能著床[22]。國內(nèi)報道先兆流產(chǎn)孕婦血清FKBP52水平遠低于健康孕婦，對先兆流產(chǎn)孕婦進行安胎干預(yù)后孕婦血清FKBP52顯著升高。關(guān)于孕激素與FKBP52交互調(diào)節(jié)作用的具體機制還有待于進一步的實驗探究[23]。另有報道稱，F(xiàn)KBP52還與反復(fù)自然流產(chǎn)有關(guān)。研究者們發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，反復(fù)自然流產(chǎn)患者絨毛組織中FKBP52的表達顯著降低[24]。

在孕育過程中，F(xiàn)KBP52的調(diào)控作用貫穿始終。有報道稱，F(xiàn)KBP52與胎兒宮內(nèi)生長受限及先兆子癇有關(guān)[25]。研究人員在比較患者與對照組FKBP52表達水平時發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者組胎盤檢測FKBP52水平顯著低于對照組；而胎兒宮內(nèi)生長受限患者組胎盤檢測FKBP52水平顯著高于對照組[25]。FKBP52表達失衡不僅阻礙胚泡著床，對胚胎的發(fā)育也會造成極大傷害，甚至導(dǎo)致流產(chǎn)。

3.2 FKBP52與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的婦科疾病，約有10% 的育齡女性受其困擾[26，27]。子宮內(nèi)膜異位癥主要的病理特征為類似于子宮內(nèi)膜的組織生長在子宮外，常伴有炎癥、疼痛、經(jīng)期紊亂及生育能力下降。常見的移植部位有卵巢、輸卵管、腸管等其他盆腔臟器。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制至今仍未探明[28]。研究表明，黏附、侵襲、血管生成是子宮內(nèi)膜異位癥的病理過程[26]。有報道稱，雌激素活性引起的孕酮水平變化參與了子宮內(nèi)膜異位過程。Hirota等[26]發(fā)現(xiàn)FKBP52表達缺失促進了異位移植過程中炎癥反應(yīng)、細胞增殖及移植部位的血管生成，而且子宮內(nèi)膜異位癥患者血清FKBP52水平顯著低于健康人群。表明FKBP52水平降低促進子宮內(nèi)膜異位癥的形成。

3.3 FKBP52與乳腺癌 FKBP52表達水平變化與一些腫瘤的生長具有相關(guān)關(guān)系[9,29，30]。雌激素陰性乳腺癌中FKBP52表達有明顯的上調(diào)，并且FKBP52基因出現(xiàn)甲基化，而在雌激素陰性乳腺癌中并無類似現(xiàn)象。FKBP52與乳腺癌的相關(guān)性并不僅與雌激素有關(guān)，有著更為復(fù)雜的機理需要進一步研究[9]。此外，最近的研究表明，三陰性乳腺癌與AR信號依賴程度增加[31]。鑒于FKBP52在AR信號中的已知作用，F(xiàn)KBP52可能是潛在的三陰性乳腺癌診治靶點。

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