聶立華，孫保勇(1濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 500；山東省腫瘤醫(yī)院；3新泰市人民醫(yī)院)

軟組織肉瘤是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤，多發(fā)生于四肢、軀干和腹膜后，約占成人惡性腫瘤的1%、兒童惡性腫瘤的15%[1]。WHO將軟組織肉瘤分為50多種亞型，常見(jiàn)亞型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纖維肉瘤、多形性未分化肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤等[2]。軟組織肉瘤惡性程度高，患者中位生存期短。研究發(fā)現(xiàn)，某些蛋白激酶在軟組織肉瘤細(xì)胞中表達(dá)異常，靶向藥物可通過(guò)抑制這些蛋白激酶而阻滯細(xì)胞增殖，在個(gè)體化治療和提高患者生存質(zhì)量等方面具有突出優(yōu)勢(shì)，為不宜接受常規(guī)化療和手術(shù)的晚期軟組織肉瘤患者提供了新的治療手段。靶向藥物既可用于軟組織肉瘤患者手術(shù)前后輔助治療，也可用于不宜接受常規(guī)化療和手術(shù)的晚期軟組織肉瘤患者；既可單藥應(yīng)用，也可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。軟組織肉瘤的靶向治療藥物可分為小分子化合物和單克隆抗體兩大類，本研究對(duì)軟組織肉瘤靶向治療藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 小分子化合物

1.1 伊馬替尼 伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)為血小板源性生長(zhǎng)因子受體α(PDGFR-α)、PDGFR-β、Bcr-Ab1、ARG、FMS等，最早用于軟組織肉瘤的靶向治療，療效也最為確切。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2002年2月批準(zhǔn)伊馬替尼治療KIT陽(yáng)性的胃腸間質(zhì)瘤，并成為實(shí)體腫瘤靶向治療的范例。伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤療效明顯，并與腫瘤組織17和22號(hào)染色體易位有關(guān)；可通過(guò)抑制PDGFR表達(dá)而促進(jìn)隆突性皮膚纖維肉瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究顯示，伊馬替尼對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤患者療效明顯，有效率接近50%[3]。因此，美國(guó) FDA批準(zhǔn)伊馬替尼應(yīng)用于不可手術(shù)切除或發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤患者的治療。伊馬替尼治療其他亞型軟組織肉瘤的療效亦較好。Chugh等[4]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于伊馬替尼治療侵襲性表淺性纖維瘤病的前瞻性Ⅱ期臨床研究，該研究共納入51例患者，結(jié)果顯示伊馬替尼治療2、4個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為94%、88%，1 年無(wú)進(jìn)展生存率為66%，表明伊馬替尼可能在無(wú)法手術(shù)切除的侵襲性表淺性纖維瘤病患者治療中發(fā)揮作用。

1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR-1)、FGFR-3、白介素-2受體誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶(Itk)、細(xì)胞因子受體(Kit)、白細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)等。2012年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕唑帕尼為首個(gè)治療晚期軟組織肉瘤(非脂肪肉瘤)的靶向藥物。Irimura等[5]對(duì)1例腹股溝區(qū)上皮樣肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用帕唑帕尼(800 mg/d)治療2.5個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，治療30個(gè)月發(fā)現(xiàn)大部分肺轉(zhuǎn)移灶消失，沒(méi)有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。Nagamata等[6]報(bào)道了1例多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移的子宮平滑肌肉瘤患者，經(jīng)吉西他濱、多烯紫杉醇、阿霉素化療后，肺轉(zhuǎn)移灶體積增大并出現(xiàn)新病灶；應(yīng)用帕唑帕尼(800 mg/d)治療10周后，因肝功能損害和高血壓減量為600 mg/d，結(jié)果顯示該例患者肺轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定大約持續(xù)44周，且生活質(zhì)量沒(méi)有明顯降低。van der Graaf等[7]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入372例化療后轉(zhuǎn)移性非脂肪細(xì)胞性軟組織肉瘤患者，治療組(采用帕唑帕尼治療)和對(duì)照組(采用安慰劑治療)的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為4.6、1.6個(gè)月，總生存期(OS)分別為12.5、10.7個(gè)月，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、FLT-3、KIT、ret抑制劑。2006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其為胃腸間質(zhì)瘤患者伊馬替尼治療失敗后的二線藥物。Mahmood等[8]對(duì)48例三種類型的軟組織肉瘤患者進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中35%的患者進(jìn)行了2次及以上的預(yù)先化療；結(jié)果顯示脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤患者的中位PFS分別為3.9、4.2、2.5個(gè)月，OS分別為18.6、10.1、13.6個(gè)月。George等[9]為評(píng)估舒尼替尼對(duì)晚期非胃腸間質(zhì)瘤肉瘤患者的潛在療效進(jìn)行了一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究共納入53例患者，每日應(yīng)用舒尼替尼37.5 mg；結(jié)果顯示1例促結(jié)締組織增生的圓細(xì)胞腫瘤患者獲得部分緩解(PR)，且持續(xù)至少56周；20%的患者獲得疾病穩(wěn)定(SD)，且持續(xù)至少16周；該研究中的患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，證實(shí)舒尼替尼治療晚期非胃腸間質(zhì)瘤肉瘤安全、有效。Stacchiotti等[10]對(duì)9例轉(zhuǎn)移性濾泡狀軟組織肉瘤患者給予舒尼替尼37.5 mg/d進(jìn)行治療，療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示5例PR、3例SD、1例疾病進(jìn)展，中位PFS為17個(gè)月。

1.4 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，能同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的多種激酶，包括BRAF激酶、PDGFR-β、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT-3)。Ray-Coquard等[11]研究證實(shí)，索拉非尼對(duì)預(yù)處理(常規(guī)化療)的內(nèi)臟、表淺血管肉瘤患者療效有限，且控制時(shí)間較短。

1.5 阿帕替尼 阿帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制VEGFR-2。Min等[12]報(bào)告了1例68歲晚期圓細(xì)胞肉瘤女性患者，口服阿帕替尼500 mg/d，最終獲得PR且沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良事件。Yan等[13]應(yīng)用阿帕替尼(425 mg/d)治療1例化療失敗的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者生活質(zhì)量明顯提高，PFS為3個(gè)月。Ji等[14]采用阿帕替尼成功治療晚期血管肉瘤患者1例，與傳統(tǒng)化療相比，該例患者的不良反應(yīng)更輕。

1.6 克唑替尼 克唑替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)酶活性，尤其可以抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性。研究證實(shí)，克唑替尼對(duì)ALK易位的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤有明顯的抗腫瘤活性[15]。Liu等[16]采用克唑替尼治療1例22歲上皮樣細(xì)胞炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤男性患者，結(jié)果顯示效果良好，患者繼續(xù)生存16個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)。

1.7 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑 mTOR蛋白位于PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路下游，參與蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、血管生成和新陳代謝等過(guò)程，在細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。mTOR抑制劑主要包括地磷莫司、依維莫司、西羅莫司、替西羅莫司，均可通過(guò)抑制mTOR合成而阻滯腫瘤細(xì)胞增殖，縮小腫瘤體積。Demetri等[17]觀察了地磷莫司在晚期軟組織肉瘤患者維持治療中的作用，結(jié)果顯示治療組(地磷莫司)與對(duì)照組(安慰劑)中位PFS分別為17.7、14.6周，中位OS分別為90.6、85.3周，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該項(xiàng)研究表明，對(duì)于既往化療中獲益的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，地磷莫司可在一定程度上延遲腫瘤進(jìn)展。Yoo等[18]采用依維莫司治療41例軟組織肉瘤患者，結(jié)果顯示11例獲得16周無(wú)進(jìn)展(PR 1例、SD 10例)，且不良反應(yīng)大多能夠耐受。Einaggar等[19]研究表明，某些晚期軟組織肉瘤患者采用VEGFR抑制劑聯(lián)合依維莫司治療效果較好，但仍需前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 單克隆抗體

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻礙其與細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制其生物學(xué)活性，減少新生血管形成，從而達(dá)到抑制肉瘤生長(zhǎng)的目的。Agulnik等[20]研究結(jié)果顯示，32例晚期血管肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者經(jīng)貝伐單抗治療后，4例獲得PR、15例獲得SD，平均進(jìn)展時(shí)間為26周，表明貝伐單抗治療血管肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤療效較好。Ray-Coquard等[21]將52例血管肉瘤患者分為兩組，分別單獨(dú)采用紫杉醇或貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療，中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月。結(jié)果兩組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為54%、57%，中位OS分別為19.5、15.9個(gè)月，但后者藥物毒性較高。Dickson等[22]研究表明，貝伐單抗、吉西他濱、多烯紫杉醇聯(lián)合治療軟組織肉瘤是安全、有效的。

2.2 olaratumab olaratumab是人源IgG1單克隆抗體，對(duì)PDGFR-α有較高的親和力，對(duì)轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤有抗腫瘤活性。Tap等[23]開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入133例患者，隨機(jī)分配至olaratumab+阿霉素組66例、阿霉素組67例，其中位PFS分別為6.6、4.1個(gè)月，中位OS分別為26.5、14.7個(gè)月，客觀反應(yīng)率分別為18.2%、11.9%，兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；表明olaratumab聯(lián)合阿霉素對(duì)晚期軟組織肉瘤的治療效果較好，可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

2.3 cixutumumab cixutumumab是人類 IgG1單克隆抗體，對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGF-R1)有高度親和力。IGF-R1在VEGF刺激血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，抑制IGF-R1能夠抑制血管生成，從而達(dá)到治療軟組織肉瘤的目的。Schffski等[24]采用cixutumumab治療晚期軟組織肉瘤，結(jié)果顯示橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤和尤文氏肉瘤患者的中位PFS分別為6.1、6.0、12.1、6.4、6.4周，表明cixutumumab對(duì)脂肪肉瘤的療效較好。

2.4 conatumumab conatumumab是一種全人類的單克隆激動(dòng)劑抗體，可結(jié)合死亡受體5，從而誘導(dǎo)敏感細(xì)胞凋亡。Demetri等[25]研究顯示，采用conatumumab+阿霉素、安慰劑+阿霉素治療的晚期軟組織肉瘤患者中位PFS分別為5.6、6.4個(gè)月，治療后平均隨訪8.6個(gè)月，均未達(dá)到預(yù)期中位OS；表明阿霉素聯(lián)合conatumumab治療晚期軟組織肉瘤的效果并不理想。

綜上所述，軟組織肉瘤是一類由不同分子遺傳特征構(gòu)成的獨(dú)立腫瘤群，其特異性靶點(diǎn)少，治療效果差，應(yīng)選用多靶點(diǎn)抗血管生成藥物進(jìn)行治療。針對(duì)不同亞型采用不同方案的個(gè)體化治療將成為未來(lái)軟組織肉瘤靶向治療的發(fā)展趨勢(shì)，臨床上有必要開(kāi)展關(guān)于軟組織肉瘤的多學(xué)科投入、多中心協(xié)作的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

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