蘇曉慧，李維辛

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州730000)

促甲狀腺激素(TSH)的主要功能是全面促進(jìn)甲狀腺的機能。近年研究表明，血清TSH水平與人體多種代謝密切相關(guān)，TSH受體(TSHR)存在于多種甲狀腺外組織中，如垂體前葉、骨、脂肪組織、胰島、肝、腎、性腺、皮膚、心臟等，表明TSH除了對甲狀腺激素分泌有直接作用外，還可以調(diào)節(jié)骨代謝、脂質(zhì)代謝、糖代謝等。本文就近年來國內(nèi)外對TSH甲狀腺外作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 TSH的合成

TSH是從垂體前葉釋放的異二聚體糖蛋白激素，其合成受下丘腦神經(jīng)肽TSH釋放激素(TRH)控制。TSH的兩個肽亞基與富含甘露糖的低聚糖非共價連接，并共翻譯糖基化。翻譯后，這兩個亞基被合并，并且連接的寡糖被進(jìn)一步處理。成熟TSH分子由一種常見的α亞基和一種獨特的β亞基組成，后者負(fù)責(zé)激素的特異性。TSHR是A類G蛋白偶聯(lián)受體的成員，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是TSHR激活后的主要第二信使。在甲狀腺和甲狀腺外組織中還存在其他下游信號通路[1]。TSH與TSHR在控制甲狀腺功能方面發(fā)生相互作用，并且在各種位點通過TSHR表達(dá)，發(fā)揮著甲狀腺外活性。

TSH的垂體外來源發(fā)現(xiàn)已有30多年的歷史。與垂體-甲狀腺回路平行，可能有額外的TSH相關(guān)回路在甲狀腺以外的部位發(fā)揮作用。早在1983年，Smith等[2]便發(fā)現(xiàn)人類淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生TSH樣物質(zhì)。以后陸續(xù)有研究表明，在骨髓細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生新型TSH-β剪接變體(TSH-βv)[3,4]。

2 TSH在骨代謝中的作用

2.1 低TSH水平與低骨密度(BMD)風(fēng)險有關(guān) 在已知的影響B(tài)MD的因素中，甲狀腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為與骨折風(fēng)險增加和BMD降低密切相關(guān)。流行病學(xué)證據(jù)支持低TSH水平與高骨轉(zhuǎn)換、低BMD以及甲狀腺功能亢進(jìn)患者高骨折風(fēng)險之間存在強相關(guān)性[5]。例如，Segna等[6]研究認(rèn)為，在成人中，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與股骨頸骨質(zhì)丟失增加有關(guān)，可能導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。Yang等[7]采用Meta分析顯示，女性髖部和股骨頸BMD變化在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)組明顯低于甲狀腺功能正常組。Moon等[8]對接受TSH抑制治療的分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、BMI和BMD后，TSH抑制持續(xù)時間與較低的腰椎骨小梁分?jǐn)?shù)獨立相關(guān)。而該病在過去僅歸因于甲狀腺激素的高循環(huán)水平。

2.2 骨骼細(xì)胞中表達(dá)TSHR及其配體 TSHR主要在甲狀腺濾泡細(xì)胞中表達(dá)，但在軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中也有表達(dá)，表明TSH或其類似物在軟骨和骨骼中也發(fā)揮作用。TSH也在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)[4]。在間充質(zhì)干細(xì)胞中，TSH可刺激軟骨形成標(biāo)志物基因的自我更新和表達(dá)，表明TSH-TSHR信號通路參與軟骨細(xì)胞的分化[9]。研究表明，即使當(dāng)垂體TSH被過量的甲狀腺激素抑制時，也存在其他TSHR配體發(fā)揮保護(hù)骨骼的作用[10]，提示在缺乏垂體TSH的情況下，可以用局部TSHR刺激物維持TSHR的信號傳導(dǎo)。目前已經(jīng)報道了一種TSHR相關(guān)小分子MS-438[11]，可能通過蛋白激酶A(PKA)介導(dǎo)的信號通路增加成骨細(xì)胞形成。

2.3 TSH通過激活成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮骨保護(hù)作用 成人骨骼的強度和功能完整性通過“骨重塑周期”維持連續(xù)的修復(fù)過程，骨重塑的基本多細(xì)胞單元包括破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞是終末分化的多核細(xì)胞，可重吸收骨基質(zhì)和礦物質(zhì)。核因子-κB(NF-κB)受體活化因子配體(RANKL)是破骨細(xì)胞形成所必需的的細(xì)胞因子，RANKL通過幾種下游信號分子起作用，包括FOS基因的產(chǎn)物c-fos、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)受體相關(guān)因子的核因子。在動物研究中，由于破骨細(xì)胞形成增加，缺乏TSHR的小鼠表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松癥。敲除小鼠破骨細(xì)胞祖細(xì)胞中的TSHR后，TNF-α表達(dá)升高，且更易于發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，表明TNF-α過量產(chǎn)生可能在骨質(zhì)疏松癥發(fā)展中起主要作用[3]。敲除TSHR的小鼠骨髓培養(yǎng)物的體外研究顯示，TSH對破骨細(xì)胞生成的抑制作用是通過破壞TNF-α激活蛋白1和NF-κB信號傳導(dǎo)起作用的[12]。總之，TSHR信號可通過復(fù)雜的機制抑制破骨細(xì)胞的生成和功能，參與骨代謝過程。

成骨細(xì)胞的分化受甲狀旁腺素(PTH)、Notch、經(jīng)典Wnt、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等信號通路調(diào)節(jié)[1]。TSH-βv是由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的[3]。Baliram等[4]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮骨髓來源的巨噬細(xì)胞(Mφ)優(yōu)先產(chǎn)生TSH-βv，Mφ和成骨細(xì)胞的共培養(yǎng)物中成骨細(xì)胞的生成增加，并且TSH-β抗體可顯著降低這種現(xiàn)象。在胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)中，TSH通過蛋白激酶C和非經(jīng)典Wnt通路成分卷曲蛋白Frizzled和Wnt5a刺激成骨細(xì)胞分化[13]。此外，用TSH刺激人類SaOS2骨肉瘤，堿性磷酸酶的產(chǎn)生和IGF-1、IGF-2 mRNA的表達(dá)顯著增加，提示TSH也可刺激骨肉瘤細(xì)胞的增殖和分化[14]。最近研究發(fā)現(xiàn)，TSH能通過刺激β-arrestin1，導(dǎo)致過表達(dá)TSHR的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人成骨細(xì)胞(U2OS-TSHR細(xì)胞)中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、P38 MAPK和絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)信號傳導(dǎo)途徑和成骨細(xì)胞分化的活化[15]。

3 TSH在脂質(zhì)代謝中的作用

3.1 TSH對脂質(zhì)代謝具有獨立作用 近年來，甲狀腺功能與血脂之間的關(guān)聯(lián)已成為一個熱門研究領(lǐng)域。甲狀腺功能可以影響脂質(zhì)的合成、動員和降解。最近的研究表明，TSH與脂質(zhì)代謝的異常及心血管風(fēng)險增加有關(guān)，TSH對脂質(zhì)代謝有直接調(diào)節(jié)作用。例如，Geng等[16]對患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的絕經(jīng)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡和BMI等因素后，TSH與血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇、氧化低密度脂蛋白之間存在正相關(guān)關(guān)系，并且這一關(guān)系不依賴于甲狀腺激素的作用。Meng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清TSH水平與TC、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平以及高脂血癥的發(fā)病率呈正相關(guān)，這種相關(guān)性隨著年齡的增加而增強。Ma等[18]研究表明，TSH以不依賴于甲狀腺激素的方式促進(jìn)分化的脂肪細(xì)胞合成TG。

3.2 TSH通過多種方式參與脂質(zhì)代謝 TSH可上調(diào)脂肪細(xì)胞中TG的含量。甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)是參與TG合成的限速酶。GPAT3是在脂肪細(xì)胞中表達(dá)的主要GPAT同種型，并在脂肪形成中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，TSH可以直接增加分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞中GPAT3的活性[18]。進(jìn)一步的研究表明，TSH誘導(dǎo)的脂肪生成是由過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)介導(dǎo)的，使用RNA干擾阻斷分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞中的PPARγ表達(dá)時，TSH刺激的脂肪生成和GPAT3上調(diào)顯著減弱[18]。作為代謝組織中的能量傳感器，一磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞PPARγ的活性中發(fā)揮著重要作用，體外實驗表明TSH通過AMPK刺激PPARγ和GPAT3的表達(dá)。在敲除TSHR或PPARγ或AMPK的組成型中，TSH觸發(fā)的GPAT3活性和脂肪形成的變化消失。因此，TSH作為以前未被認(rèn)識的脂肪形成的主調(diào)控物，可能通過TSHR修飾AMPK /PPARγ/ GPAT3軸，成為肥胖的潛在治療靶點。

血清低密度脂蛋白(LDL)水平是衡量血脂水平的主要指標(biāo)，LDL升高是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)主要的生物學(xué)功能是在蛋白質(zhì)水平降解LDL受體，從而阻止LDL受體循環(huán)至細(xì)胞表面，損害LDL受體豐度。因此在更高的PCSK9血漿水平下，LDL清除率下降。血漿PCSK9水平與動脈粥樣硬化患者冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)。Kwakernaak等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的非肥胖人群中，血清PCSK9與TSH之間呈正相關(guān)；而在肥胖人群中卻沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間的正相關(guān)關(guān)系。

TSH升高和高膽固醇血癥通常共同存在。Tian等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TSH可通過肝細(xì)胞膜中的TSHR，作用于膽固醇合成的限速酶3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)的環(huán)腺苷-磷酸/蛋白激酶A /環(huán)腺苷-磷酸響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP / PKA / CREB)信號系統(tǒng)，上調(diào)肝HMGCR的表達(dá)。細(xì)胞實驗證明，使用競爭性抗人TSHR的單克隆抗體阻斷肝細(xì)胞膜中的TSHR時，HMGCR的表達(dá)水平顯著低于對照組。

4 TSH在糖代謝中的作用

4.1 甲狀腺功能減退癥與2型糖尿病 2型糖尿病與甲狀腺功能減退癥經(jīng)常共同存在。Ashwini等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)2型糖尿病患者存在輕度甲狀腺功能減退時，對糖耐量和機體氧化還原平衡具有保護(hù)作用，而存在明顯的甲狀腺功能減退時則具有有害作用。甲狀腺功能減退癥在糖尿病中的發(fā)病率增加，特別是亞臨床甲狀腺功能減退，可能是糖尿病患者機體的一種自我調(diào)節(jié)。

有報道顯示，血清TSH水平與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)相關(guān)，正常范圍內(nèi)高水平的血清TSH提示患者有較好的胰島β細(xì)胞功能[22]。尹曲華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在男性人群中，正常范圍內(nèi)血清TSH水平與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。Gu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，男性TSH水平與2型糖尿病患病率之間存在強烈的負(fù)相關(guān)，但在女性中沒有。De Melo等[25]對接受TSH抑制療法的甲狀腺癌患者的研究表明，甲狀腺癌患者的亞臨床甲狀腺亢進(jìn)與胰島素抵抗有關(guān)。

4.2 TSHR的激活促進(jìn)胰島素分泌 研究顯示，TSHR在動物胰島及其細(xì)胞系INS-1細(xì)胞(大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞)中表達(dá)。在TSH處理的INS-1細(xì)胞中，葡萄糖激酶蛋白水平和葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素濃度會增加[26]。臨床上，抗TSHR抗體陽性的甲狀腺功能亢進(jìn)患者中，葡萄糖刺激分泌的胰島素增多[27]，其中抗TSHR抗體激活TSHR而不激活TSH。另一方面，甲狀腺功能減退癥中的高水平TSH也增加了血清胰島素水平，表明TSHR的激活可能增加胰島素分泌。

4.3 TSH增加胰島β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性 β細(xì)胞對血液循環(huán)中的許多營養(yǎng)素有反應(yīng)，包括葡萄糖、其他單糖、氨基酸和脂肪酸。進(jìn)化上葡萄糖是某些動物物種中胰島素釋放的主要刺激物，因為它是主要的食物成分，并且可以在食物攝取后立即積累。胰島β細(xì)胞不含有膜結(jié)合的葡萄糖受體，在β細(xì)胞中表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUT2)是β細(xì)胞中首要的葡萄糖傳感器。GLUT2可促進(jìn)葡萄糖在β細(xì)胞中擴散平衡。研究發(fā)現(xiàn)，TSH可通過上調(diào)GLUT2的表達(dá)直接影響INS細(xì)胞中的葡萄糖攝取[26]。

綜上所述，TSH及TSHR可能成為降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險、實現(xiàn)脂質(zhì)水平的體內(nèi)平衡、減緩動脈粥樣硬化進(jìn)展、增加葡萄糖刺激的胰島素分泌、增加胰島素敏感性的有效靶點，為骨質(zhì)疏松、脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病的治療提供新的思路。