胡小蘇，趙立杰，馮 怡，張繼全，王優(yōu)杰，杜若飛

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心 上海 201203）

散劑系指原料藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。散劑可分為口服散劑和局部用散劑?？诜┮话闳苡诨蚍稚⒂谒?、稀釋液或者其他液體中服用，也可直接用水送服。局部用散劑可供皮膚、口腔、咽喉、腔道等處應(yīng)用[1]。在中藥現(xiàn)代化發(fā)展的局勢(shì)下，市場(chǎng)上片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑及各類緩控釋制劑等多種劑型均得到較好發(fā)展，而作為中國(guó)傳統(tǒng)劑型之一的散劑卻面臨臨床應(yīng)用減少的趨勢(shì)。事實(shí)上，散劑具有節(jié)約資源、降低成本、制作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。本文通過(guò)梳理中藥散劑的歷史沿革，結(jié)合研究者們?cè)谏┭芯窟^(guò)程中的創(chuàng)新及建議，總結(jié)其臨床應(yīng)用和制法的歷史成果及制約散劑規(guī)?；a(chǎn)的主要問(wèn)題，梳理了散劑的優(yōu)勢(shì)，展望了散劑將走入更多醫(yī)院、家庭為患者解除病痛的發(fā)展趨勢(shì)，以期提高散劑的制劑水平和質(zhì)量控制，促進(jìn)散劑的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展。

1 散劑的歷史沿革

散劑是中醫(yī)藥古老的劑型之一，臨床應(yīng)用已有千年的歷史?！段迨》健肥俏覈?guó)目前發(fā)現(xiàn)的最早方書，約成書于戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，其中已有與散劑相關(guān)的記載[2]?！秱s病論》是東漢末年張仲景所著，書中最先提出“散”劑的名稱，散劑運(yùn)用于眾多病癥，急癥實(shí)證用之，緩圖將養(yǎng)亦用之，內(nèi)服外用，可謂曲盡病情，對(duì)散劑制法、類型、用法用量及功用特點(diǎn)彰顯得淋漓盡致[3]。晉代葛洪的《肘后備急方》中很多方劑都是為治療急危病癥而設(shè)，散劑是書中出現(xiàn)頻次最多的劑型之一，既有內(nèi)服又有外用，既有直接調(diào)服又有煎煮服用。

到了隋唐時(shí)期，盛行服用散劑。唐末至五代十國(guó)，戰(zhàn)亂連年，藥材匱乏，為了節(jié)約藥材，不少醫(yī)家提倡煮散。唐代孫思邈《備急千金要方》一書首次使用“煮散”一詞，散劑的種類和用法均明顯增多，極大地豐富了散劑的臨床應(yīng)用[4-5]。散劑與我國(guó)本土宗教道教有著深厚的淵源，散劑為道士所創(chuàng)，由丹藥演變而來(lái)，隨著道家在民間及士大夫間的傳播，宋代皇家的表率與推廣，散劑的應(yīng)用在宋朝達(dá)到鼎盛時(shí)期[6]?！短交菝窈蛣┚址健穭┬椭猩┘s占一半，書中散劑多為煮散、服散、外用散，且對(duì)散劑制法、服法、用法有詳細(xì)敘述，對(duì)現(xiàn)代制劑技術(shù)有一定的指導(dǎo)意義[7]。

明清時(shí)期，散劑的應(yīng)用以外用為主，清代醫(yī)藥巨著《本草綱目》一書中記載的外用劑型包括了多種散劑。尤其清朝后期，社會(huì)動(dòng)蕩不安，戰(zhàn)亂連年，許多治療跌打損傷的中藥散劑應(yīng)運(yùn)而生，如陳功實(shí)編撰的《外科正宗》一書中記載的用于清熱消腫、止痛的冰硼散[8]；清代費(fèi)山壽《急救應(yīng)驗(yàn)良方》一書中有活血散淤,消腫止痛之功的九分散等[9]。

傳統(tǒng)認(rèn)為：“散者散也，去急病用之?！鄙┳鳛樽钤绲乃偈硠┬?，到了近現(xiàn)代，由于化學(xué)藥的沖擊，其臨床應(yīng)用逐步減少。實(shí)際上，現(xiàn)代科技的發(fā)展使得散劑具有粉末更細(xì)、給藥更方便等優(yōu)勢(shì)，為散劑的弘揚(yáng)與發(fā)展提供了可行性。例如，在2015版中國(guó)藥典一部約1 400余個(gè)成方和單味藥制劑中，散劑近60個(gè)，其中新增散劑就有3個(gè)。

2 散劑的臨床應(yīng)用

散劑既用于慢性疾病，也可用于急病治療。無(wú)論是內(nèi)服還是外用，或是配合其它療法，都取得了良好的臨床療效。

魯子龍等[10]對(duì)云南白藥治療上消化道出血臨床療效進(jìn)行觀察，對(duì)照組靜脈滴定泮托拉唑，觀察組靜脈滴定泮托拉唑聯(lián)合口服云南白藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈滴定泮托拉唑聯(lián)合口服云南白藥組止血迅速，并可加速潰瘍愈合，具有較好的治療效果。張玉國(guó)等[11]對(duì)肛門手術(shù)后給藥臨床效果觀察發(fā)現(xiàn)，肛門疾病術(shù)后外敷云南白藥可取得局部止血和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的功效。郭菊蘭等[12]探討云南白藥在宮頸活檢術(shù)后止血中的應(yīng)用，以紗條填塞陰道壓迫止血為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)云南白藥加紗條填塞陰道止血療效優(yōu)于對(duì)照組，且安全可靠、簡(jiǎn)單易行。云南白藥既可內(nèi)服，也可外用，且局部和全身治療療效均良好，是散劑的典型代表。

陶源等[13]綜述了中藥散劑在消化系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)散劑用于慢性胃炎、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染等消化系統(tǒng)疾病治療中，有效率均能達(dá)到80%以上。王其兵等[14]介紹了孫姓醫(yī)師擅用散劑治療小兒厭食、癤腫、濕疹及口腔潰瘍等疾病。針灸治療骨關(guān)節(jié)痹癥、痛癥時(shí)，配合使用外用散劑（舒筋方、消增方、壯腰補(bǔ)骨方）可讓針灸的效果更好[15]，說(shuō)明了散劑在治療消化系統(tǒng)疾病、皮膚疾病及促進(jìn)針灸療效等方面都有很好的應(yīng)用。

魏華民等[16]通過(guò)對(duì)比中藥散劑和煎劑在腫瘤學(xué)常規(guī)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中的差異，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)散劑對(duì)腫瘤細(xì)胞有更明顯的抑制增殖及遷移、促進(jìn)凋亡的作用，抑制早期腫瘤生長(zhǎng)。分析原因是散劑較湯劑未經(jīng)過(guò)高溫煎煮，有效成分未被破壞，或是不同條件下藥物析出成分有差異，揭示了散劑特定的優(yōu)勢(shì)和不可替代性。

此外，藥物制成的散劑具有調(diào)配方便、靈活，臨床效果理想等特點(diǎn)，涂于面部可起到美白、散發(fā)香味等目的，是一種較理想的美容劑型[17-18]。

3 散劑的制法

散劑的制備工藝一般包括粉碎、過(guò)篩、混合、分劑量、質(zhì)量檢查和包裝等。散劑的原料來(lái)源于大自然，較其它劑型藥材消耗量少，節(jié)約資源，且制劑過(guò)程中無(wú)需像片劑、顆粒劑等考察成型工藝，制法較為簡(jiǎn)便。

傳統(tǒng)的散劑制備有“冶”、“研”、“搗”、“剉”、“咀”等，具體包括直接研末服，或炒后研末，或溫酒調(diào)服，或醋、蜜、茶、香油調(diào)服，或酒蒸為末等，大多制劑工藝粗糙、質(zhì)量難以控制、品相差等，患者順應(yīng)性低[19-21]。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新技術(shù)和新方法的誕生使各制劑工藝得到了革新。

3.1 粉碎

中藥材粉碎，按照粉碎后的粒徑大小，有破碎和粉磨的區(qū)別。常用的粉磨機(jī)有球磨機(jī)、振動(dòng)磨、氣流磨等，一般需根據(jù)原藥材的不同特性，采取不同的粉碎方法。例如油脂量大的種子類藥材宜采用低溫粉碎，糖量高、粘性大的藥材可采用凍干粉碎方式[22]。超微粉碎技術(shù)采用了細(xì)胞級(jí)微粉碎，改變了傳統(tǒng)粉碎方法粉碎的藥材顆粒較大且不均勻的局面，提高了細(xì)胞破壁率、比表面積、有效成分溶出度、生物利用度等。藥材粒度更細(xì)、更均勻，從而減少用藥量，節(jié)省中藥材，由此延伸和發(fā)展出中藥超微飲片[23]，比如珍珠、麝香、貝母等珍貴藥材[24]，超微粉碎技術(shù)還可用于強(qiáng)韌性、纖維性、有效成分受濕熱易破壞藥材的粉碎。

3.2 干燥

中藥材傳統(tǒng)干燥方式有自然干燥和烘干，對(duì)于散劑中間體及成品的干燥，現(xiàn)代干燥技術(shù)有噴霧干燥、輻射干燥（紅外、遠(yuǎn)紅外、微波）、真空冷凍干燥、熱泵干燥以及多種方法結(jié)合使用，如微波真空冷凍干燥[25]。呂清華等[26]對(duì)散劑制備過(guò)程中分類干燥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)采用分類恒溫烘干法，能保持中藥材原有的有效成分不受高溫和其它因素影響而破壞或散失，粉碎時(shí)無(wú)粘附和堵篩，貯存時(shí)未發(fā)現(xiàn)發(fā)霉和變質(zhì)現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，越來(lái)越多的干燥新技術(shù)和不同干燥方式結(jié)合的探索與創(chuàng)新，使得散劑干燥技術(shù)取得很大進(jìn)步，更好地挖掘和保存了散劑中的有效成分，促進(jìn)了散劑的弘揚(yáng)與發(fā)展。

3.3 混合

根據(jù)物料的混合原理，混合分為對(duì)流混合、擴(kuò)散混合和切變混合。針對(duì)不同情況采用不同的混合儀器，如V型混合機(jī)、三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、氣力混合機(jī)等[27]。產(chǎn)品混合不均勻，將會(huì)產(chǎn)生色澤不均勻、吸潮等問(wèn)題，故混合是制劑過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，各成分是否混合均勻關(guān)乎最終療效的發(fā)揮，混合均勻度的重要性不言而喻[28]。本實(shí)驗(yàn)室在對(duì)某散劑開發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，低含量成分難以實(shí)現(xiàn)批間一致性，分析原因可能是制劑過(guò)程中涉及到手動(dòng)攪拌、等量遞增法、過(guò)篩混合等混合步驟，可能存在混合不均勻的情況。

針對(duì)混合均勻度的判斷，傳統(tǒng)采用肉眼觀察固液是否均一、顏色是否均勻等非量化指標(biāo)，張定堃等提出利用色彩色差計(jì)量化散劑顏色，采用近紅外漫反射光譜分析（NIR）[29]、近紅外漫反射光譜分析結(jié)合移動(dòng)窗F檢驗(yàn)[30]分析樣品及進(jìn)行化學(xué)成分含量均勻度檢查等方法，取得良好的效果。王贏峰等[31]以人工麝香為模型探索中藥貴重藥材的混合方法，人工麝香質(zhì)地黏濕，流動(dòng)性不佳，將其與適宜輔料混合進(jìn)行物理性質(zhì)改善，再用等量遞增法使之與其它成分混合，并測(cè)定主要藥效成分麝香酮，結(jié)果表明采用適宜輔料對(duì)質(zhì)地黏濕的中藥材進(jìn)行物理性質(zhì)改善后再混合，能解決該類藥材粉末難以混合的問(wèn)題。

中藥不同的原藥材、不同處方及不同的提取濃縮等制劑工藝制得的中間體物理性質(zhì)千差萬(wàn)別，其混合方式及均勻度的判斷有極大的個(gè)體差異，需根據(jù)混合原輔料的物理參數(shù)具體分析。上文中所列舉的色彩色差計(jì)量化散劑顏色判斷混合均勻度、改善物理性質(zhì)后混合的方法，給同行提供了很好的借鑒與指導(dǎo)。

3.4 掩味及抑制揮發(fā)

藥材粉碎使得表面積增大，同時(shí)也帶來(lái)刺激性增強(qiáng)（如內(nèi)服藥物的口感），揮發(fā)性成分損失等問(wèn)題。付廷明等[32]利用液相離子復(fù)合法，將丹參酮包裹于三七總皂苷粒子表面，形成復(fù)合粒子，為復(fù)方粉霧劑制備提供了技術(shù)支持。張定堃等[29]采用類似思路，將黃芩苷包裹于穿心蓮內(nèi)酯粒子表面，明顯抑制了穿心蓮內(nèi)酯的苦味。利用機(jī)械法粒子設(shè)計(jì)技術(shù)在口腔潰瘍散中，通過(guò)青黛微粉包裹白礬，再包裹冰片，能明顯降低白礬的苦澀味，抑制冰片的揮發(fā)，說(shuō)明包合技術(shù)的應(yīng)用，使得散劑刺激性增強(qiáng)的問(wèn)題有解決的可能性，為散劑的發(fā)展提供了可行性。

3.5 滅菌

燒傷（除程度較輕的Ⅰ°或淺Ⅱ°外）、嚴(yán)重創(chuàng)傷或臨床必需無(wú)菌的局部用散劑，應(yīng)符合無(wú)菌檢查的規(guī)定。劉輝[33]對(duì)單純低溫間歇法、紫外線照射法、紫外線照射結(jié)合75%酒精噴灑滅菌法三種滅菌方法的滅菌結(jié)果進(jìn)行分析比較，考慮到盡可能不破壞藥效和成本承受能力，建議中藥散劑的滅菌法以紫外線照射結(jié)合75%酒精噴灑滅菌法為主。張巍云等[34]以院內(nèi)制劑慢萎散為例，對(duì)其染菌途徑進(jìn)行衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原藥材所帶的大量微生物是中藥散劑染菌的主要來(lái)源，通過(guò)對(duì)原藥材前處理滅菌方法考察，得出結(jié)論：滅菌時(shí)應(yīng)該從藥材性質(zhì)出發(fā)，對(duì)于耐熱的不含揮發(fā)性成分的藥材，宜選用濕熱滅菌法，對(duì)含有揮發(fā)性成分的藥材，宜采用75%酒精滅菌。此外，制劑過(guò)程是散劑再次染菌的重要途徑，操作人員的個(gè)人衛(wèi)生，制藥設(shè)備、工具、操作間等各處的消毒滅菌等工作必須嚴(yán)格遵守GMP操作規(guī)程。

張定堃等[29]探討了中藥散劑制備過(guò)程中應(yīng)遵循的基本原則：依據(jù)原料和設(shè)備特性、臨床使用選擇方法；依據(jù)效能污染選擇制法，為同行提供了參考。

4 制約散劑規(guī)?；a(chǎn)的主要問(wèn)題

散劑的制劑工藝技術(shù)雖已有很大進(jìn)步與發(fā)展，不再是“原始的散劑”，但由于散劑以粉末入藥，揮發(fā)性成分難以保留等，實(shí)際操作過(guò)程中，來(lái)源于工藝、質(zhì)量檢測(cè)和患者依從性等問(wèn)題制約了散劑的規(guī)模化生產(chǎn)。

藥材粉碎技術(shù)的發(fā)展雖然使得粉體粒徑越來(lái)越小，但同時(shí)存在藥物的刺激性增強(qiáng)，口感較差等問(wèn)題。雖可通過(guò)矯味和掩味技術(shù)改善上述問(wèn)題，但制劑工藝復(fù)雜化，生產(chǎn)成本增加，研究者需根據(jù)情況具體分析，選擇合適的制劑工藝。

中藥制劑質(zhì)量檢查中有衛(wèi)生學(xué)檢查，包括菌種和含菌量，現(xiàn)已有許多中藥滅菌方式。但實(shí)際生產(chǎn)中，散劑仍存在細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)超標(biāo)的現(xiàn)象。要想解決這一問(wèn)題，除了嚴(yán)格按照GMP操作外，還需根據(jù)處方及產(chǎn)品，考察篩選適宜的滅菌方式。

5 發(fā)展趨勢(shì)

有研究者[35]認(rèn)為散劑劑型過(guò)于原始、加工過(guò)于單一、價(jià)格脫離實(shí)際、宣傳力度不夠、使用心理偏差因素使得散劑有逐年減少的趨勢(shì)。事實(shí)上，由于中醫(yī)院院內(nèi)制劑規(guī)模比較小，受各種條件限制，在生產(chǎn)上要求能節(jié)約資源，降低成本，縮短生產(chǎn)時(shí)間，提高生產(chǎn)效率，又必須保證產(chǎn)品的臨床療效，散劑因?yàn)榉线@一特點(diǎn)，在院內(nèi)制劑中，得到了較好發(fā)展[36]。

在中藥現(xiàn)代化發(fā)展的今天，散劑有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：①療效確切；②可隨癥增減給藥量；③運(yùn)輸、攜帶、服用方便；④制作簡(jiǎn)便；⑤節(jié)約資源。目前，國(guó)家正大力扶持中醫(yī)藥事業(yè)，我們應(yīng)充分利用當(dāng)下科學(xué)技術(shù)手段和成果，加強(qiáng)散劑的研發(fā)、生產(chǎn)，提升散劑的制劑水平與質(zhì)量控制，促進(jìn)散劑的應(yīng)用及規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展。散劑將走入更多的醫(yī)院、家庭，為更多患者解除病痛，更好地為社會(huì)服務(wù)。