陳云艷，瞿 鼎，郭夢(mèng)斐，秦 越，陳 彥＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院 中藥組分與微生態(tài)研究中心 南京 210028；3.皖南醫(yī)學(xué)院 蕪湖 241002）

WHO發(fā)布的一份全世界癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：2014年，全世界癌癥病例總數(shù)呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，全球衛(wèi)生醫(yī)療負(fù)擔(dān)快速增加[1]。目前惡性腫瘤的治療策略主要為化療、放療、手術(shù)切除為主，其中80%以上的腫瘤患者都要經(jīng)過化療，因此化學(xué)藥物治療手段尤為關(guān)鍵。眾所周知的是，許多化療藥物由于在體內(nèi)無選擇性分布，絕大部分化療藥物不能夠真正到達(dá)腫瘤組織，這也是化療藥物常引起全身毒副作用的主要原因?！澳Хㄗ訌棧∕agic bullet）”的概念是由德國著名的細(xì)菌學(xué)家Paul Ehrlich于19世紀(jì)末正式提出[2]，這是藥物靶向傳遞概念的先驅(qū)，該類藥物的優(yōu)勢(shì)可精準(zhǔn)定位體內(nèi)病灶部位，在發(fā)揮治療作用同時(shí)減少正常組織的損傷。

自上世紀(jì)后期，腫瘤生理學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及相關(guān)交叉學(xué)科不斷發(fā)展，我們逐漸解開了腫瘤的血管異常、淋巴功能缺失、膠原增多等各種謎團(tuán)，并創(chuàng)造性地通過腫瘤的一些生理學(xué)特性，構(gòu)建了一系列具有納米尺寸的藥物傳輸系統(tǒng)，在理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上證實(shí)了實(shí)體腫瘤滲透及滯留增強(qiáng)效應(yīng)（EPR）的存在[3]。一時(shí)間，納米藥物遞送系統(tǒng)成為腫瘤靶向藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

納米給藥系統(tǒng)通常是指粒徑1-1 000 nm的分散體系，根據(jù)組裝方式和結(jié)構(gòu)的不同，可以分為以下幾類：脂質(zhì)體、膠束、微乳、納米粒、納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體、無機(jī)納米粒等。這些納米載體均能夠顯著包埋難溶性藥物，提高藥物的生物利用度，延長體循環(huán)時(shí)間，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞對(duì)于藥物的攝取，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)化療藥物的增效減毒作用。經(jīng)過數(shù)十年的努力，現(xiàn)階段已有諸如力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體）、阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白納米粒等多種納米制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用[4]。然而，目前的納米制劑多基于單一成分的化療藥物構(gòu)建，尚無中藥納米制劑用于臨床的報(bào)道。

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，抗腫瘤中藥有著許多化療藥物難以比擬的多組分協(xié)同優(yōu)勢(shì)。但是，受制于難溶性成分的吸收障礙以及體內(nèi)的無選擇性分布，抗腫瘤中藥的治療效果還有很大的提升空間。此外，抗腫瘤中藥多組分納米制劑也還面臨著化療藥物納米化時(shí)所未遭遇的難題，譬如多組分共載、組分間協(xié)同遞送、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探究等。本文以靶向方式的不同，將納米制劑分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、混合靶向、仿生型靶向幾大類，結(jié)合近年來納米技術(shù)在中藥抗腫瘤領(lǐng)域的研究實(shí)例，綜述抗腫瘤中藥納米制劑的研究進(jìn)展、面臨的發(fā)展瓶頸，并對(duì)發(fā)展現(xiàn)狀提出見解。

1 被動(dòng)靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

1.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇在水中形成的具有生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡。脂質(zhì)體具有較大親水性內(nèi)腔和疏水性雙層膜，其最大的優(yōu)勢(shì)是能夠同時(shí)包載水溶性和脂溶性藥物。此外，脂質(zhì)體還能夠通過陽離子脂質(zhì)材料的修飾，改變表面電位，因此還是一種可靠的基因藥物載體。同時(shí)，為降低脂質(zhì)體的免疫原性，還可以進(jìn)行聚乙二醇類脂質(zhì)修飾[5]。較強(qiáng)的藥物搭載能力、功能拓展性和體內(nèi)安全性使得脂質(zhì)體成為最具轉(zhuǎn)化前景的納米劑型。

抗腫瘤中藥成分繁多，各成分間的水溶性差異大，脂質(zhì)體包埋技術(shù)成為這些成分納米化的優(yōu)選平臺(tái)。文獻(xiàn)報(bào)道的黃芪多糖、蟲草多糖、香菇多糖、淫羊藿多糖等制備成脂質(zhì)體后穩(wěn)定性和抗腫瘤活性均出現(xiàn)顯著性改善[6-9]。此外，燈盞花素（Breviscapine）是近年來抗腫瘤活性成分的研究的熱點(diǎn)，其傳統(tǒng)劑型包括有顆粒劑、注射劑、片劑，但是這些傳統(tǒng)劑型的中的主成分的溶出度和生物利用度均較低。有文獻(xiàn)報(bào)道了[10]采用薄膜分散法制備將燈盞花素的脂質(zhì)體，其生物利用度明顯優(yōu)于口服和普通的靜脈注射劑，并具有了長循環(huán)和腦靶向的優(yōu)勢(shì)。雷公藤紅素（Celastrol）具有較高的抗癌活性，但是其溶解性較差，諸多研究均止步于體外階段。Joy等[11]評(píng)價(jià)了雷公藤紅素脂質(zhì)體在前列腺癌中的抗癌功效，評(píng)估了雷公藤紅素脂質(zhì)體與游離藥物是否具有相似的抗癌功效，結(jié)果表明，雷公藤紅素脂質(zhì)體可以降低前列腺癌細(xì)胞的活力，同時(shí)減少對(duì)毒性增溶劑的使用。

1.2 納米粒

納米粒是指一類由特定的高分子載體為賦形劑，難溶性藥物高度分散于材料中，通過溶劑揮發(fā)、透析等方法形成的球狀固體分散體。依據(jù)來源可分為天然及合成兩類。常用的天然來源的材料包括：白蛋白、肝素、明膠、右旋糖酐、殼聚糖等；而合成的高分子材料種類更多，常見的有：聚乙二醇（PEG）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚己酸內(nèi)酯（PCL）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚天冬氨酸（PAA）等，其中PEG最為常用。根據(jù)載體組成的不同又可分為固體脂質(zhì)納米粒（Solid lipid nanoparticles）、納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體（Nanolipid structure carrier）、樹 狀 納 米 粒 等（Dendritic nanoparticles）。

近年來有諸多中藥單體成分被組裝成各種類型的納米粒，這些中藥納米給藥系統(tǒng)在體內(nèi)外均表現(xiàn)出明顯的增效減毒優(yōu)勢(shì)。譬如，溶解性差、口服生物利用度低的白藜蘆醇被制備成固體脂質(zhì)納米粒后，對(duì)肝癌（H22瘤體）模型小鼠抑瘤作用明顯增強(qiáng)，小鼠生存時(shí)間明顯延長，系統(tǒng)毒性顯著降低，可能與提高了白藜蘆醇的生物利用度和病灶部位的靶向性有關(guān)[12]。Li[13]等制備了雷公藤紅素納米粒（CNPs），通過改善雷公藤紅素的親水性，提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療作用。研究表明，CNPs克服了雷公藤紅素裸藥的脂溶性較大等缺陷，在體外能夠通過誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SO-Rb50）凋亡抑制小鼠異種移植模型中成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的生長，其機(jī)制可能與增加的Bax/Bcl-2比率和NF-κB的抑制相關(guān)，體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)同時(shí)證明了雷公藤紅素納米粒有較好的抗視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的作用，這些優(yōu)勢(shì)的出現(xiàn)均與納米劑型在體內(nèi)外的攝取、靶向性等提高有關(guān)。

Yuan[14]等制備了細(xì)胞穿膜肽包埋的雷公藤紅素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（CT-NLC），改善了雷公藤紅素的親水性，與雷公藤紅素游離藥物以及雷公藤紅素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（T-NLC）相比較，CT-NLC組顯示出較高的抗前列腺腫瘤細(xì)胞（PC-3）活性。

Boridy[15]等制備了雷公藤紅素樹枝狀納米粒，解決了雷公藤紅素的溶解度較差的問題，研究了雷公藤紅素枝狀納米粒對(duì)細(xì)胞存活率、NO調(diào)節(jié)、IL-6、TNF-α的釋放和蛋白激酶和NF-κB的活化作用。結(jié)果顯示，雷公藤紅素制備成樹枝狀納米粒后，溶解度與水中相比提高了12倍，同時(shí)還提高了雷公藤紅素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的抑制作用。

1.3 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水性介質(zhì)中自發(fā)形成的一種粒徑通常小于100 nm的核殼結(jié)構(gòu)，其作為一種多功能納米技術(shù)在難溶性藥物的遞送研究中獲得了巨大的關(guān)注[16-18]，是目前研究中較為熱門的藥物傳遞系統(tǒng)。

Li[19]等以高分子材料普朗尼克P105作為載體，采用薄膜法制備雷公藤甲素膠束，顯著提高了雷公藤甲素在水相的溶解度，并且憑借其表面巨大的PEG刷狀結(jié)構(gòu)，有效地阻止藥物被血液循環(huán)中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）系統(tǒng)攝取，使血藥濃度在一定時(shí)間內(nèi)都維持在較高的水平。與注射用雷公藤甲素溶液相比，雷公藤甲素膠束體內(nèi)生物利用度提高了4.7倍，肝、腎等器官中藥物的濃度降低，而靶器官卵巢中的濃度顯著提高，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明膠束具有一定的被動(dòng)靶向作用，這種效應(yīng)與膠束在腫瘤部位通透及滯留增強(qiáng)（EPR）效應(yīng)有關(guān)。

聚合物膠束可以提高藥物溶解度，延長半衰期，同時(shí)在腫瘤部位可以選擇性聚集，具有降低毒性等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)[20]。近年來，隨著對(duì)聚合物膠束研究的深入，很多產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但具有中藥特色的聚合物膠束大多止步于實(shí)驗(yàn)室階段，主要原因是受制于包埋藥物本身的毒理藥理特性尚不完全明晰，可供選擇的高分子輔料少，中藥治療效價(jià)不高，納米化改造成本過高等因素。

1.4 微乳

微乳是由油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，分為水包油型、油包水型以及雙連續(xù)相型微乳。將難溶性抗腫瘤藥物制備為微乳能夠提高藥物的溶解度，促進(jìn)吸收并提高抗腫瘤活性。本課題組[21]采用薏苡仁油為油相，聚氧乙烯蓖麻油RH40和PEG400作為表面活性劑和助表面活性劑，制備了一系列的口服微乳載藥系統(tǒng)，該研究中將薏苡仁油以及依托泊苷作用于人肺癌（A549）細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，結(jié)果顯示，含有20 μg·mL-1依托泊苷的微乳誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力分別為載依托泊苷的微乳及游離藥物的3.3倍和3.5倍。此外，我們潛心挖掘臨床驗(yàn)方“靈薏方”的科學(xué)內(nèi)涵，構(gòu)建了以薏苡仁油為油相，靈芝三萜為包埋藥物，薏苡仁多糖和靈芝多糖為類表面活性劑的“靈薏方多組分微乳”[22]。該系統(tǒng)顯著提高了難溶性成分薏苡仁油和靈芝三萜的水中溶解性，大幅提高了口服生物利用度，在治療荷肺癌裸鼠模型中，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)“靈薏方”更強(qiáng)大的抑瘤效率和更可靠的安全性。依托這些前期研究成果，我們逐漸意識(shí)到中藥許多抗腫瘤組分不僅具備很好的抗腫瘤效果，在物化性質(zhì)上也有獨(dú)特之處：一些皂苷、多糖具有很好的表面活性劑樣作用，某些油類藥物可以作為油相輔料。由此，近年來我們還提出“藥輔合一”的設(shè)計(jì)理念，即遴選一批既具有抗腫瘤活性，又有輔料性質(zhì)的中藥組分，以藥物直接構(gòu)建遞藥系統(tǒng)的方式替代傳統(tǒng)的以輔料為主的制劑構(gòu)建模式。以“薏苡仁油-人參皂苷-依托泊苷”微乳、“薏苡仁油-薏苡仁多糖-雷公藤紅素”微乳、“薏苡仁油-枸杞多糖”微乳等為代表的一批中藥多組分微乳在治療小鼠肝癌、肺癌、乳腺癌、耐藥型乳腺癌等疾病中表現(xiàn)出令人振奮的結(jié)果[23]。這些多組分協(xié)同治療的策略為多種腫瘤的治療提供了一條新思路，也為臨床的用藥方案帶來了新的選擇。

2 主動(dòng)靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

2.1 受體介導(dǎo)的納米給藥系統(tǒng)

2.1.1 透明質(zhì)酸介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體材料

透明質(zhì)酸（HA）又名玻尿酸，廣泛存在于皮膚及組織中的酸性黏多糖，具有高黏彈性、可降解性及良好的生物相容性，在機(jī)體內(nèi)具有出多種生理功能，如潤滑關(guān)節(jié)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)及水電解質(zhì)擴(kuò)散及運(yùn)轉(zhuǎn)，同時(shí)具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及保濕等作用[24,25]。

人體內(nèi)有多種透明質(zhì)酸的受體，如CD44受體、透明質(zhì)酸介導(dǎo)能動(dòng)性受體（RHAMM）、透明質(zhì)酸內(nèi)吞受體（HARE）等，其中CD44研究最為廣泛，與腫瘤密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[26]。研究者嘗試在透明質(zhì)酸骨架結(jié)構(gòu)上引入不同的疏水基團(tuán)得到多種具有自組裝能力的透明質(zhì)酸納米膠束，將其作為抗腫瘤藥靶向遞送載體。有研究[27-30]表明，通過透明質(zhì)酸對(duì)納米載體的修飾，藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的富集明顯上升，抗腫瘤效果顯著提高。

姜黃素是中藥姜黃中的一種抗腫瘤成分，然而由于其溶解度低，生物利用度差，限制了臨床應(yīng)用。把姜黃素包埋在聚合物中形成可溶解分散的透明質(zhì)酸修飾的納米姜黃素[31]，在胰腺癌細(xì)胞中可完全發(fā)揮姜黃素的活性，包括誘導(dǎo)凋亡，阻斷NF-κB活性，前炎癥因子表達(dá)減少，擴(kuò)大了臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

2.1.2 蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體材料

抗體、生長因子、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）和乳鐵蛋白（Lactoferrin，Lf）這些不同類型的蛋白現(xiàn)均被廣泛用于修飾的納米載體材料中，作為一種主動(dòng)靶向的組分。轉(zhuǎn)鐵蛋白又稱運(yùn)鐵蛋白，是一種重要的單鏈非血紅素結(jié)合鐵的β球蛋白，可以靶向于惡性腫瘤細(xì)胞或血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞表面過度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，具有一定的腫瘤精準(zhǔn)定位功能。

Mulik[32]等制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的姜黃素固體脂質(zhì)納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Tf-C-SLN增強(qiáng)了姜黃素抑制乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）活性的能力。Sahoo[33]等采用轉(zhuǎn)鐵蛋白制備成NPs-Tf納米粒，然后將紫杉醇（Taxol，Tx）搭載在NPs-Tf的表面制備了Tx-NPs-Tf，采用人前列腺癌細(xì)胞和前列腺大鼠模型來檢測(cè)Tx-NPs-Tf的抗癌活性，Tx-NPs-Tf納米粒的IC50降低了5倍。

2.1.3 小分子介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體材料

葉酸（FA）、生物素（Biotin）等小分子物質(zhì)具有無毒、價(jià)廉、易修飾、無免疫原性的特點(diǎn)，在腫瘤化療作為一種常用的靶向配體，葉酸在靶向載體系統(tǒng)中應(yīng)用尤為廣泛。

有文獻(xiàn)報(bào)道[34]將葉酸修飾于紫杉醇的PLGA納米粒表面，藥物在腫瘤部位的蓄積顯著增強(qiáng)并表現(xiàn)出最優(yōu)的抗腫瘤活性。Wang等[35]合成了新的殼聚糖衍生物半乳糖基化殼聚糖（GC），利用離子交聯(lián)法制備了半乳糖去甲斑蝥素納米粒，并評(píng)價(jià)了半乳糖去甲斑蝥素納米粒對(duì)肝癌細(xì)胞系SMMC-7721和HepG2的體外細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該納米粒子對(duì)肝癌細(xì)胞具有特異的靶向性，在小鼠體內(nèi)的抑瘤效果更好。

3 物理化學(xué)靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

物理化學(xué)靶向是指將pH敏感、熱敏、磁性、超聲波響應(yīng)、紅外線響應(yīng)、電磁波響應(yīng)等材料結(jié)合到納米粒表面使納米粒能響應(yīng)體內(nèi)外各種刺激（如pH、溫度、外加磁場(chǎng)、超聲波、紅外線、電磁輻射），使藥物直接定位于靶區(qū)。其中pH敏感型以及溫度敏感型是目前研究較廣、成果較多、成果轉(zhuǎn)化較易的一種靶向策略。下文將對(duì)具體的靶向策略進(jìn)行分類綜述。

3.1 pH敏感型納米給藥系統(tǒng)

pH敏感聚合物膠束以其粒徑小、載藥量高、可控釋藥等優(yōu)勢(shì)近年來受到廣泛關(guān)注。對(duì)于口服給藥途徑來說，藥物需要經(jīng)過強(qiáng)酸性的胃部環(huán)境（pH 1.3-2.5）到達(dá)中性至弱堿性的腸道環(huán)境中（pH 5.1-7.8），利用pH變化規(guī)律，可以合理設(shè)計(jì)pH敏感性聚合物膠束包載藥物，形成合適的納米給藥系統(tǒng)。對(duì)于靜脈給藥途徑來說，血液和組織為中性至弱堿性的環(huán)境（pH 7.23），而腫瘤組織成弱酸性環(huán)境（pH約6.0-7.0）[36]，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的特殊性可利用pH敏感聚合物膠束達(dá)到將抗腫瘤藥物靶向遞送至腫瘤組織后得以釋放。

Tang等[37]采用雙pH敏感膠束（DPM）包載紫杉醇（PTX），DPM具有pH敏感核心，在酸性條件下可裂解成陰離子殼和聚乙二醇（PEG）。藥物在腫瘤組織的弱酸性環(huán)境中，可以去除陰離子殼，體現(xiàn)為更有效的細(xì)胞攝取。同時(shí)，pH敏感性核心賦予DPM在內(nèi)切/溶酶體中快速的藥物釋放性質(zhì)。對(duì)腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移的抑制率分別達(dá)到77.7%和88.3%，未見明顯毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DPM有望用于有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

3.2 溫度敏感型納米給藥系統(tǒng)

腫瘤組織的微環(huán)境存在著局部溫度較高的特點(diǎn)，觸發(fā)式釋藥方式主要是利用外源性的加熱、超聲或激光刺激等因素，借助于腫瘤組織微環(huán)境的特點(diǎn)可以合理設(shè)計(jì)合適的溫度敏感性聚合物膠束包載藥物，達(dá)到更好的治療效果。

有文獻(xiàn)報(bào)道[38]以采用姜黃素為主藥、泊洛沙姆407作為基質(zhì)，制備得到了姜黃素溫敏凝膠，采用小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細(xì)胞株（HCA-F）制備小鼠肝癌實(shí)體瘤模型。通過瘤內(nèi)注射姜黃素溫敏凝膠的方式給藥，觀測(cè)了小鼠腫瘤的生長情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明給予姜黃素溫敏凝膠的實(shí)驗(yàn)組，小鼠腫瘤體積增長程度顯著減小同時(shí)腫瘤質(zhì)量明顯減輕，抑瘤率最終達(dá)到了54.87%。

4 仿生型中藥納米給藥系統(tǒng)

仿生型藥物遞送系統(tǒng)以天然微粒載體為基礎(chǔ)，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镞f送系統(tǒng)。目前研究熱點(diǎn)主要集中在哺乳動(dòng)物細(xì)胞（紅細(xì)胞）、內(nèi)源性蛋白、外泌體相關(guān)方向的一系列靶向策略。下面將對(duì)具體的靶向策略進(jìn)行重點(diǎn)分類綜述。

4.1 哺乳動(dòng)物細(xì)胞的納米給藥系統(tǒng)

近年來的研究表明，將人體紅細(xì)胞膜包覆于納米粒的外部即可使納米粒表面攜帶內(nèi)源性細(xì)胞膜相應(yīng)蛋白的目的，從而偽裝成內(nèi)源性的物質(zhì)，達(dá)到有效延長血液循環(huán)時(shí)間的目的[39]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，采用血小板膜包裹的PLGA納米?？梢杂行颖苊庖呦到y(tǒng)的清除，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長循環(huán)的基礎(chǔ)上還能發(fā)揮血小板的自然屬性治療細(xì)菌感染以及修復(fù)受損血管[40]。此類納米粒表面表達(dá)了腫瘤細(xì)胞膜的抗原，在激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可以將藥物靶向傳遞至與之具有同源性的腫瘤細(xì)胞中以達(dá)到更好的治療效果[41]。

4.2 內(nèi)源性蛋白的納米給藥系統(tǒng)

脂蛋白是人體中天然的脂質(zhì)運(yùn)送載體，具有良好的體內(nèi)生物相容性與安全性，同時(shí)具有天然的生物靶向性。目前的研究主要集中在以低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白和高膽固醇脂質(zhì)劑（LDE）及他們的重組修飾產(chǎn)物。HDL具有逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)心血管的功能，同時(shí)可以抗炎、抗氧化[42]。HDL受體-清道夫受體(Scavenger receptor type B1 receptor)介導(dǎo)的通路能有效將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，擬HDL納米載體能有效與HDL受體-清道夫受體結(jié)合，通過脂筏/小窩體通路將所運(yùn)載的藥物直接轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)[43]。近年來基于HDL的研究眾多[44-50]，這些研究均表明基于HDL構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)可以取得良好的效果。Yang[51]等和Zheng[52]等分別通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了基于HDL及HDL受體-清道夫受體通路構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)適合抗腫瘤藥物的研究。Liu等[53]采用新型抗腫瘤中藥活性成分藤黃酸（GA）制備得到rHDL/GA納米復(fù)合物，有效改善藤黃酸（GA）在水中的溶解度，并表現(xiàn)出了較強(qiáng)的體外細(xì)胞毒性。

LDL是在血漿中含量最高的脂蛋白，具有天然的腫瘤靶向性，例如結(jié)腸癌細(xì)胞、腎上腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞上均有LDL受體表達(dá)的增加。Khumsupan[54]等采用E.coli表達(dá)分離并純化了具有N-殘基末端的apoE3，采用二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）制備了載姜黃素的重組HDL，載體能與LDL受體有效結(jié)合。Huntosova等[55]采用葡聚糖（Dextran）制備了包載了金絲桃素（Hyp）的LDL納米粒，有效降低了Hyp進(jìn)入體內(nèi)后與血液中其他蛋白質(zhì)結(jié)合，并經(jīng)過LDL受體（LDLR）通路介導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87對(duì)LDL納米粒的內(nèi)吞作用，完成Hyp的胞內(nèi)的遞送。

LDE的組成與LDL的脂類部分相似，LDE載體外部本身并不包覆蛋白，但是進(jìn)入血液循環(huán)后可以從血液中的脂蛋白上獲得apoE，由于LDL受體可以識(shí)別apoE，因此LDE可以通過LDL受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞途徑被特異性的攝取。Kretzer[56]等和Kong[57]等通過研究證實(shí)高膽固醇脂質(zhì)劑同樣是構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)良載體。

4.3 外泌體相關(guān)的納米給藥系統(tǒng)

外泌體含有多種特異性蛋白，這些蛋白可以作為不同細(xì)胞表面受體的配體，結(jié)合到靶細(xì)胞的表面，從而在不同細(xì)胞間傳遞信號(hào)，發(fā)揮介導(dǎo)細(xì)胞間信息的功能。將藥物載入外泌體用來構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)，可以獲得生物靶向性。

Sun[58]等將姜黃素載入EL-4衍生的外泌體構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其抗腫瘤活性增強(qiáng)。Samir[59]等將含有姜黃素的外泌體經(jīng)口服或者腹腔注射的方式給藥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含有姜黃素的外泌體在增加姜黃素的抗感染活性的同時(shí)，還可以同時(shí)用于注射內(nèi)毒素小鼠引起的感染性休克的搶救。

5 結(jié)語與討論

得益于高分子化學(xué)的不斷發(fā)展，藥劑學(xué)、藥理學(xué)、物理化學(xué)等學(xué)科的不斷交叉融合，納米給藥系統(tǒng)近年來發(fā)展勢(shì)頭十分迅猛，國內(nèi)外均有一定數(shù)量的納米制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用。但是，中藥納米制劑的發(fā)展整體滯后，無論從劑型的功能化、實(shí)用化均處于起步階段。更值得注意地是，包埋的抗腫瘤藥物多屬于中藥單體，造成了既比不上西藥納米制劑的抗腫瘤效果，也體現(xiàn)不了中藥抗腫瘤特色的尷尬局面。而多組分中藥納米給藥系統(tǒng)的研究亦面臨著種種困難：多組分共載技術(shù)是否可靠、多組分的物質(zhì)基礎(chǔ)是否明晰、多組分的組合方式是否科學(xué)、多組分的體內(nèi)命運(yùn)如何追蹤和預(yù)測(cè)等。我們基于本課題組和國內(nèi)外已取得的研究成果提出3點(diǎn)見解：1、堅(jiān)持學(xué)科交叉發(fā)展，善于挖掘和理解經(jīng)典古方的科學(xué)內(nèi)涵，從藥物分析手段入手結(jié)合藥效學(xué)闡明多組分的物質(zhì)基礎(chǔ)，借助藥劑學(xué)的構(gòu)建手段開發(fā)適合中藥多組分的納米劑型，同時(shí)積極跟蹤植物化學(xué)領(lǐng)域的最新成果，尋找高效價(jià)的中藥成分/組分，集眾家之所長，發(fā)展具有中醫(yī)藥特色的納米新劑型；2、堅(jiān)持中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，摒棄一味模仿西藥納米制劑的研發(fā)策略，積極探索傳統(tǒng)理論中的“歸經(jīng)”、“君臣佐使”、“藥對(duì)”等理論的科學(xué)內(nèi)涵，這將有助于我們開發(fā)出真正意義上的中藥多組分納米給藥系統(tǒng)；3、要有可醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向的意識(shí)，在項(xiàng)目設(shè)計(jì)之初就需緊跟臨床的需求，使制劑最終能夠轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，服務(wù)于臨床，這也是我們中藥制劑工作者所追求的最終目標(biāo)。

納米技術(shù)在中藥中的運(yùn)用，對(duì)于中醫(yī)藥國際化是一種契機(jī)，利用新型納米制劑技術(shù)必然是中藥未來發(fā)展的一個(gè)重要方向，我們應(yīng)該站在中醫(yī)藥理論與實(shí)踐和西藥納米藥劑學(xué)兩個(gè)巨人的肩膀上，不斷解放思想，開拓研究思路，為中藥納米給藥系統(tǒng)的發(fā)展不斷添磚加瓦。

1 WHO.Globocan 2014,IARC[OL].http://globocan.irac

2 Datta N R,Krishnan S,Speiser D E,et al.Magnetic nanoparticleinduced hyperthermia with appropriate payloads:Paul Ehrlich's“magic(nano)bullet”for cancer theranostics?[J].Cancer Treat Rev,2016,50:217-227.

3 Danquah M K,Zhang X A,Manado R I.Extravasation of polymeric nanomedicines across tumor vasculature.Adv Drug Deliv Rev,2011,63(8):623-639.

4 Slingerland M,Guchelaar H J,Gelderblom H.Liposomal drug formulations in cancer therapy:15 years along the road.Drug Discov Today,2012,17(3-4):160-166.

5 Slingerland M,Chelaarh J,Gelderblom H.Liposomal drug formulations in cancer therapy:15 years along the road.Drug Discov Today,2012,7(3-4):160-166.

6 楊志杰,李秀麗.中醫(yī)藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展.中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(1):18-20.

7 侯秀娟.補(bǔ)陽還五湯治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心絞痛臨床研究.中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(3):405-406.

8 蔣立峰,劉懷民.當(dāng)歸補(bǔ)血湯防治腫瘤化療后骨髓抑制臨床觀察.中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(4):475-477.

9 蘆曉帆,李亞,張偉宇,等.中醫(yī)藥治療耐藥細(xì)菌性肺部感染的研究述評(píng).中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,23(8):1120-1123.

10 Lv W J,Guo J,Li J,et al.Distribution of liposomal breviscapine in brain following intravenous injection in rats.Int J Pharm,2005,306(1-2):99-106.

11 Wolfram J,Suri K,Huang Y,et al.Evaluation of anticancer activity of celastrol liposomes in prostate cancer cells.Journal of Microencapsul,2014,31(5):501-507.

12 熊清平,張強(qiáng)華,徐燕萍.白藜蘆醇固體脂質(zhì)納米粒抑制小鼠移植性腫瘤H22的研究.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(2):153-155.

13 Li Z R,Wu X H,Li J,et al.Antitumor activity of celastrol nanoparticles in a xenograft retinoblastoma tumor model.Int J Nanomedicine,2012,7(default):2389-2398.

14 Yuan L,Liu C,Chen Y,et al.Antitumor activity of tripterine via cellpenetrating peptide-coated nanostructured lipid carriers in a prostate cancer model.Int J Nanomedicine.2013,8:4339-4350.

15 Boridy S,Soliman G M,Maysinger D.Modulation of inflammatory signaling and cytokine release from microglia by celastrol incorporated into dendrimer nanocarriers.Nanomedicine,2012,7(8):1149-1165.

16 Riess G.Micellization of block copolymers.Progress Polymer Sci,2003,28:1107-1170.

17 Lu Y,Park K.Polymeric micelles and alternative nanonized delivery vheicles for poorly soluble drugs.Int J Pharm,2013,453(l):198-214.

18 Oerlemnas C,Bult W,Bos M,et al.Polymeric micelles in anticancer therapy:targeting,imaging and triggered release.Pharm Res,2010,27(12):2569-2589.

19 Li H,Wen X S,Di W.In vitro and in vivo evaluation of triptolideloaded pluronic P105 polymer micelles.Arzneimittelforschung,2012,62(7):340-344.

20 Sutton D,Nasongkla N,Blanco E,et al.Functionalized micellar systems for cancer targeted drug delivery.Pharma Res,2007,24(6):1029-1046.

21 Qu D,Ma Y,Sun W,et al.Microemulsion-based synergistic dualdrug codelivery system for enhanced apoptosis of tumor cells.Int J Nanomedicine,2015,10:1173-1187.

22 Qu D,He J,Liu C,et al.Triterpene-loaded microemulsion using Coix lacryma-jobi seed extract as oil phase for enhanced antitumor efficacy:preparation and in vivo evaluation.Int J Nanomedicine,2014(9):109-119.

23 Qu D,Sun W,Liu M,et al.Bitargeted microemulsions based on coix seed ingredients for enhanced hepatic tumor delivery and synergistic therapy.Int J Pharm,2016(1-2):90-101.

24 Sun D M,Zhuang X Y,Xiang X Y,et al.Exosomes are endogenous nanoparticles that can deliver biological information between cells.Adv Drug Deliv Rev,2013,65(3):342-347.

25 Zhang H B.Diatom silica microparticles for sustained release and permeation enhancement following oral delivery of prednisone and mesalamine.Biomaterials,2013,34(36):9210-9219.

26 Hu C M,Fang R H,Copp J,et al.A biomimetic nanosponge that absorbspore-forming toxins.Nat Nanotechnol,2013,8(5):336-340.

27 Dufa? W A,Hillaireau H,Nascimento T L,et al.Hyaluronic acidbearing lipoplexes:physico-chemical characterization and in vitro targeting of the CD44 receptor.J Controlled Release,2012,162(3):545-552.

28 Yang X Y,Li Y X,Li M,et al.Hyaluronic acid-coated nanostructured lipid carriers for targeting paclitaxel to cancer.Cancer Lett,2013,334(2):338-345.

29 Kim E J,Cho H J,Park D,et al.Antifibrotic Effect of MMP13-encoding Plasmid DNA Delivered Using Polyethylenimine Shielded with Hyaluronic acid.Mol Ther,2011,19(2):355-361.

30 Lee M Y,Yang J A,Jung H S,et al.Hyaluronic acid-gold nanoparticle/interferon a complex for targeted treatment of hepatitis C virus infection.ACS Nano,2012,6(11):9522-9531.

31 Bisht S,Feldmann G,Soni S,et al.Polymeric nanoparticleencapsulated curcumin(“nanocurcumin”):a novel strategy for human cancer therapy.J Nanobiotechnol,2007,5(1):3.

32 Mulik R S,Monkkone J,Juvonen R O,et al.Transferrin mediated solid lipid nanoparticles containing curcumin:Enhanced in vitro anticancer activity by induction of apoptosis.Int J Pharm,2010,398(1-2):190-203.

33 Sahoo S K,Ma W,Labhasetwar V.Efficacy of transferring-conjugated paclitaxel-loaded nanoparticles in a murine model of prostate cancer.Int J Cancer,2004,112(2):335-340.

34 Kim S,Kim J Y,Huh K M,et al.Hydrotropic polymer micelles containing acrylic acid moieties for oral delivery of paclitaxel.J Control Release,2008,132(3):222-229.

35 Qin W,Meda M,Liang Z h,et al.Norcantharidin-associated galactosylated chitosan nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery.Nanomed-Nanotechno,2010,6(2):371.

36 Cardone R A,Casavola V,Reshkin S J.The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+exchanger in metastasis.Nat Rev Cancer,2005,5(10):786-795.

37 Shan T,Meng Q,Sun H,et al.Dual pH-Sensitive Micelles with Charge-Switch for Controlling Cellular Uptake and Drug Release to Treat Metastatic Breast Cancer[J].Biomaterials,2016,114(1):44-53.

38高萌,蔣妮,徐紅.注射用姜黃素溫敏凝膠體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究.中國藥房,2014,25(7):605.

39 Liu S,Tong Y,Yang Y Y.Incorporation and in vitro release of doxorubicin in thermally sensitive micelles made from Poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethylacrylamide)-b-poly(d,llactide-co-glycolide)with varying compositions.Biomaterials,2005,26(24):5064-5074.

40 Hu C M,Fang R H,Copp J,et al.A biomimetic nanosponge that absorbspore-forming toxins.Nat Nanotechnol,2013,8(5):336-340.

41 Hu C M,Fang R H,Wang K C,et al.Nanoparticle biointerfacing by latelet membrane cloaking.Nature,2015,526(7571):118-121.

42 Fang R H,Hu C M,Luk B T,et al.Cancer cell membrane-coated nanoparticles for anticancer vaccination and drug delivery.Nano Lett.,2014,14(4):2181-2188.

43 Marrache S,Dhar S.Biodegradable synthetic high-density lipoprotein nanoparticles for atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(23):9445-9450.

44 Lin Q,Chen J,Ng K K,et al.Imaging the cytosolic drug delivery mechanism of hdl-like nanoparticles.Pharm Res,2014,31(6):1438-1449.

45 Yuan Y,Wang W N,Wang B L,et al.Delivery of hydrophilic drug doxorubicin hydrochloride-targeted liver using apoAI as carrier.J Drug Target,2013,21(4):367-374.

46 Shin J Y,Yang Y,Heo P,et al.PH-responsive high-density lipoprotein-like nanoparticles to release paclitaxel at acidic pH in cancer chemotherapy.Int J Nanomed,2012,7(6):2805-2816.

47 Ding Y,Wang W,Feng M,et al.A biomimetic nanovector-mediated targeted cholesterol-conjugated siRNA delivery for tumor gene therapy.Biomaterials,2012,33(34):8893-8905.

48 Rui M,Tang H,Li Y,et al.Recombinant high density lipoprotein nanoparticles for target-specific delivery of siRNA.Pharm Res,2013,30(5):1203-1214.

49 McMahon K M,Mutharasan R K,Tripathy S,et al.Biomimetic high density lipoprotein nanoparticles for nucleic acid delivery.Nano Lett,2011,11(3):1208-1214.

50 Shahzad M M,Mangala L S,Han H D,et al.Targeted delivery of small interfering RNA using reconstituted high- density lipoprotein nanoparticles.Neoplasia,2011,13(4):309-319.

51 Lin Q,Chen J,Jin H,et al.Efficient systemic delivery of siRNA by using high-density lipoprotein-mimicking peptide lipid nanoparticles.Nanomedicine,2012,7(12):1813-1825.

52 Yang S,Damiano M G,Zhang H,et al.Biomimetic,synthetic HDL nanostructures for lymphoma.Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(7):2511-2516.

53 Liu C Y,Wang W,Zhou J P,et al.Study on preparation and properties ofgambogic acid-loaded reconstituted high density lipoprotein nanoparticles.J China Pharm Univ,2013,44(4):311-315.

54 Khumsupan P,Ramirez R,Khumsupan D,et al.Apolipoprotein E LDL receptor-binding domain-containing high-densit lipoprotein:a nanovehicle to transpor curcumin,an antioxidant and anti-amyloid bioflavonoid.Biochim Biophys Acta,2011,1808(1):352-359.

55 Huntosova V,Buzova D,Petrovajova D,et al.Development of a new LDL-based transport system for hydrophobic/amphiphilic drug delivery to cancer cells.Int J Pharm,2012,436(1/2):463-471.

56 Kretzer I F,Maria D A,Maranhao R C.Drug-targeting in combined cancer chemotherapy:tumor growth inhibition in mice by association of paclitaxel and etoposide with a cholesterol-rich nanoemulsion.Cell Oncol,2012,35(6):451-460.

57 Kong W H,Park K,Lee M Y,et al.Cationic solid lipid nanoparticles derived from apolipoprotein-free LDLs for target specific systemic treatment of liver fibrosis.Biomaterials,2013,34(2):542-551.

58 Sun D M,Zhuang X Y,Xiang X Y,et al.Exosomes are endogenous nanoparticles that can deliver biological information between cells.Adv Drug Deliv Rev,2013,65(3):342-347.

59 Samir EL A,Samira L,Imre M,et al.Exosomes for targeted siRNA delivery across biological barriers.Adv Drug Deliv Rev,2013,65(3):391-397.