郭浩明，呂發(fā)金

作者單位：

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016

腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)又稱腦白質病變(Leukoaraiosis，LA)。該影像學術語最早由神經病學專家Hachinski提出。該病常表現為T2WI或T2液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信號，T1WI等信號或低信號[1]。隨著研究的不斷深入，WMH現在被普遍認為是腦小血管疾病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一種表現[2]，WMH的發(fā)病機制主要與腦血流自動調節(jié)受損，膠原血管病，血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞以及遺傳因素有關[3-4]，而且該病的發(fā)病率與年齡呈正相關，在60歲以上的人群的發(fā)病率超過85%[5]。還有大量的研究表明，WMH與認知功能的障礙和其他腦血管疾病的發(fā)生密切相關[1，6-8]。而隨著影像技術的快速發(fā)展，WMH的研究近年來取得了一些突破性的進展。筆者將以磁共振為代表，主要從影像學方面對WMH的研究進展進行敘述并提出展望。

1 磁共振研究概況

病理學的研究顯示，WMH區(qū)域往往對應著脫髓鞘、軸突的丟失或稀疏等病理表現，而且不同部位的WMH對應著不同的發(fā)病機制和病理表現[9]，故目前許多研究都依據WMH是否位于腦室直接相連將WMH分為腦室旁WMH (periventricular WMH，PVWMH)和深部WMH (deep WMH，DWMH)[10]，這種分類方式可行性和可重復性都很高，并且可以利用Fazekas量表對WMH進行評分。由于WMH位置的特殊性和研究活體的必要性，故研究人員對WMH的研究不能像其他疾病一樣可以依賴活檢和尸檢，這也就導致了影像學手段是WMH目前診斷和研究的最佳方法。而MRI是神經影像學最為重要的組成部分，同時其多參數、多序列的特性也為WMH研究提供了更多的可能性。而近年來很多WMH研究都應用到了MRI的新技術。

2 擴散成像

2.1 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)技術的基礎之上發(fā)展的一項技術，DTI不僅可以利用水分子運動的方向依賴性無創(chuàng)地顯示腦白質纖維束結構，還可以利用多項參數具體量化白質的微觀結構受損程度[11]。常用參數包括：部分各向異性指數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴散系數(radial diffusivity，DR)和軸向擴散系數(axial diffusivity，DA)。Maillard等[12]發(fā)現WMH周圍的正常表現腦白質區(qū)(normal-appearing white matter，NAWM)可以表現出與WMH類似的DTI的特征，NAWM區(qū)域雖然受損程度較輕，但是隨著時間的推移有進一步損傷的危險。故作者類比了缺血性半暗帶，將這些受損程度較輕的NAWM區(qū)域稱作“WMH半暗帶(WMH penumbra)”，借此突出宏觀與微觀WMH區(qū)域的差異。該團隊隨后的研究[13]還發(fā)現WMH半暗帶隨著時間推移，其區(qū)域與WMH有著相似的改變，同時認為DTI對于WMH半暗帶的研究更具有優(yōu)勢。而Kalheim等[7]另一項利用DTI的研究顯示，在認知障礙的病人中，發(fā)生了淀粉樣蛋白沉積的患者的WMH區(qū)比無淀粉樣蛋白沉積的患者有更高的DA、DR和MD值，這些數據表明淀粉樣蛋白的累積可能與WMH區(qū)域腦組織結構的受損程度相關，這就提示腦白質結構的改變可能是一種對異常淀粉樣蛋白代謝的機體反應。

2.2 擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是DWI及DTI技術的延伸。與DWI和DTI不同的是，DKI是一項描繪組織內非正態(tài)分布水分子擴散的磁共振技術，不但可以更真實反映微觀結構的改變，還可以提供組織的異質性信息[14]，故它成為了近年來影像學研究的熱點。常用參數有：平均峰度(mean kurtosis，MK)，徑向峰度(radial kurtosis，Kr)和軸向峰度(axial kurtosis，Ka)。Serulle等[15]回顧分析了26例腦積水的病人和26例對照組病人，評估他們的WMH負擔并使用DKI評價腦白質的完整性，結果顯示腦積水與多項峰度指標的下降以及較高的WMH負擔明顯相關，作者認為DKI可以很好地檢測腦積水患者腦白質的顯微結構改變，提示DKI的數據表明腦積水對WMH產生和發(fā)展起著重要的作用。國內學者葉德湫等[16]采用了DKI研究額頂葉的白質，并將掃描的相關結果與Fazekas分級做了統(tǒng)計學分析。結果顯示，4個Fazekas分級組之間的正常腦白質的DKI加權參數的差異性都具有統(tǒng)計學意義，并且加權后的MD、Ka、DR值還與Fazekas分級呈正相關。作者對此解釋到，在反映白質神經纖維的DKI參數中，Kr值降低反映脫髓鞘，Ka值的變化與軸突退變相關。而且不同分級的正常腦白質DKI參數的具有明顯差異，這顯示出在額頂葉正常腦白質在未出現T2高信號前就已經出現了DKI參數的異常，這也提示，DKI較T2 FLAIR能更早期反映出額頂葉WMH程度。

2.3 體素內不相干運動

體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM) 模型最早是由Le Bihan等[17]于20世紀80年代提出。與傳統(tǒng)擴散模型不同之處在于，它是基于雙e指數模型且不需對比劑就可以同時獲得灌注和擴散信息[18]。常用參數有慢擴散系數(D)、偽擴散系數(D*)、灌注分數(f)。目前采用IVIM模型的WMH研究還很少，Sun等[19]對32例大腦存在WMH的患者進行IVIM成像掃描，同時評估這些患者的認知功能。研究表明WMH與周圍的NAWM相比，其D*值明顯減低而D值明顯升高，這些數據與以往灌注和DWI的研究結果相一致。這表明IVIM技術同樣適用于研究WMH。但必須指出的是，IVIM的技術成熟度還不足，IVIM測量的準確性受到諸多因素的影響[20]。相信隨著技術的完善，未來將會有更多的相關研究涌現。

3 結構MRI

結構MRI目前的研究普遍采用基于體素的形態(tài)學測量方法(voxel-based Morphometry，VBM)觀測腦組織的形態(tài)。VBM是一種以體素為單位對MRI圖像進行計算機定量處理分析的技術，其具有自動化處理、可重復性及客觀性等優(yōu)點。由于T2 FLAIR序列是WMH顯示最為直觀和簡便的序列，故許多WMH的研究都基于T2 FLAIR序列采用VBM計算WMH體積，并且將該參數作為衡量WMH擴大的定量指標[7-8，12-13]。Ryu等[21]進行了一項多中心的臨床研究，對5000余例腦卒中的患者進行了相關影像學檢查并在3個月后做了隨訪觀察，該團隊在處理數據時并沒有單純地將定量出WMH體積作為一個單獨參數，而是將WMH體積所占據的整個大腦體積的比例作為WMH體積參數，他們認為這樣可以更好地衡量腦白質的體積的變化。同時該團隊發(fā)現入院時WMH的體積越大，則該患者的卒中的預后越差，其結果進一步體現了WMH對腦卒中預后的預測價值。同時他們還發(fā)現WMH對不同亞型的腦卒中預后預測能力也有明顯的差異，未來將針對不同亞型的腦卒中設計不同的實驗?？傊?，VBM已成為近幾年研究WMH乃至整個神經領域研究不可或缺的一項關鍵技術。

4 動脈自旋標記

動脈自旋標記(arterial spin labeling， ASL)是利用射頻脈沖標記動脈血內水質子，再通過減影技術處理得到灌注信息的一項無創(chuàng)技術，結果通常以腦血流量(cerebral blood flow，CBF)表示。目前已有研究表明利用ASL獲得的CBF與PET檢測的結果的準確性相似[22]，而偽連續(xù)式動脈自旋標記(pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL)則是目前最常使用的ASL技術，在正常人群、各種腦血管疾病及神經精神疾病中已有廣泛應用[23]。大量的研究表明，WMH區(qū)域的CBF值比正常腦組織區(qū)域更低，并且WMH的體積與其區(qū)域的CBF具有顯著的相關性[24-28]。Promjunyakul等[29]將Maillard等[12]提出的“WMH半暗帶”歸為WMH結構半暗帶，并將WMH半暗帶的概念進一步擴展，提出了“WMH的CBF半暗帶”的概念。他們發(fā)現該區(qū)域的CBF值明顯低于整個大腦的CBF值，并且該區(qū)域較低的CBF值與新發(fā)或擴大的WMH相關，這就進一步體現了WMH的CBF半暗帶的預測價值。在隨后的研究中，Promjunyakul等[30]將WMH的CBF半暗帶與WMH結構半暗帶做了對比，結果顯示CBF半暗帶明顯比結構半暗帶更廣泛，這也提示WMH的CBF半暗帶相對其結構半暗帶在監(jiān)測腦白質的變化上可能更加敏感。傳統(tǒng)的ASL研究只能采用單標記后延遲時間去研究，數據種類單一且采集速度較慢，但隨著技術的改進，ASL可以在同一次掃描采用多個標記后延遲時間。Shen等[31]人采用了多標記后延遲時間的ASL同時測量得到了CBF和首次到達時間(bolus arrival time，BAT)，結果顯示二型糖尿病的患者的CBF值、BAT值以及WMH體積與對照組有明顯差異性，并認為BAT值可見很好地提示二型糖尿病患者CSVD的風險。

5 動態(tài)增強磁共振成像

動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以無創(chuàng)性地反映組織和病灶血流灌注及微血管通透性情況，它可以靈活地采用半定量參數或定量參數來測定血流動力學信息。以往的研究認為BBB受損是WMH的產生和進展的重要機制之一[3]，故如何合適地評價患者的BBB受損程度成為WMH影像學研究的重點，而一項研究顯示，DCE-MRI是量化BBB通透性的可靠方法[32]。但是目前采用DCE-MRI檢測WMH的研究不多。Nasel等[33]采用的是半定量的參數信息，通過分析DCEMRI的達峰時間直方圖。獲得的數據支持了BBB與CSVD的發(fā)生的相關性，他也強調應用半定量的參數DCE-MRI就可識別CSVD的早期階段。除此之外，還有采用定量參數設計的研究，國內學者李曼等[34]比較了DCE-MRI的Patlak、Extended Tofts雙室兩種定量參數模型對WMH診斷效能，結果發(fā)現Patlak模型更適合評價WMH。而Li等[35]就采用了Patlak藥代動力學模型，再一次證實了BBB受損是WMH形成過程的重要環(huán)節(jié)，而且BBB的受損也與患者認知功能下降密切相關。

6 靜息態(tài)功能磁共振

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)利用檢測局部血流變化及脫氧血紅蛋白含量即血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號間接反映神經元自發(fā)活動，實現對腦功能的檢測。其操作簡便，無需實驗任務，目前廣泛應用于評估腦部功能及研究中樞神經系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制、診斷、預后等。rs-fMRI包括腦局部活動、腦區(qū)間功能連接及腦網絡分析，而在腦局部活動研究中，常常用到低頻振幅分析(amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析。鐘毅欣等[36]采用rsfMRI的ALFF方法，發(fā)現與輕度WMH組比較，重度WMH組患者在左側楔前葉、右側角回ALFF值下降；與正常組相比較，重度WMH組患者在左側楔前葉、右側角回、右側額中回ALFF值下降，說明WMH患者在靜息狀態(tài)下存在局部神經元自發(fā)活動異常。而李正然等[37]則將患有WMH的患者分為跌倒風險組及對照組并分別計算ReHo值，結果顯示，跌倒風險組患者的左額上回、右額中回、右額下回的平均ReHo值減低；右額中回、右額下回的ReHo值與MMSE及MOCA量表呈正相關，左額上回的ReHo值與MMSE量表評分呈正相關。提示伴有跌倒風險的WMH患者存在多個腦區(qū)的局部一致性異常改變，表明跌倒風險患者腦組織存在局部神經元同步性活動異?；騾f(xié)調機制異常，并且存在多個腦區(qū)的代償性改變。這些結果都有助于早期識別、評估跌倒風險患者，提高患者生存質量。

7 屏氣功能磁共振

屏氣功能磁共振( breath-hold functional magnetic resonance imaging，BH-fMRI)通過控制被檢查者的呼吸，而導致短暫高碳酸血癥，繼而引起腦BOLD信號的改變來觀測腦功能。而在該研究方法中，其參數腦血管反應性(cerebrovascular reactivity，CVR)可以準確地反映腦血管的代償能力。加拿大的Sam等[4]學者近年來有多項BOLD-fMRI在WMH的研究。Sam等[4]的其中一項研究采用BH-fMRI評價了46例患有中重度WMH患者的CVR，并在1年后進行了隨訪。結果顯示1年后由NAWM進展為WMH的區(qū)域的基線CVR顯著低于其平均值。NAWM進展為WMH之前，CVR就已經提前出現了降低，這也進一步說明了WMH的出現和進展可能是血流動力學的損害的結果，而且表明CVR對WMH進展具有預測作用。Rane等[38]對30名志愿者分別進行了ASL和BH-fMRI掃描，以比較其所產生參數CBF和CVR對CSVD進展檢測敏感度，結果顯示在WMH和NAWM的CBF和CVR都出現了明顯的降低，同時更低的CBF和CVR值與較差的認知功能明顯相關；而且在WMH區(qū)域，CVR的79.3%下降比例要明顯高于58.4%的CBF下降比例，表明CVR較CBF對WMH進展的監(jiān)測更加敏感。

8 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS) 是可以無創(chuàng)性地測得活體組織代謝物的化學成分和含量的較新的影像學檢查方法。目前最為常用的是氫質子(1H)波譜技術。在WMH的MRS研究中常用到的代謝產物有N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)。張慧麗等[39]對42例缺血性CSVD患者進行了DTI和MRS檢查，并將研究對象分成WMH組和慢性梗死組。研究顯示CSVD病灶處的NAA、Cho和Cr的平均濃度都小于周圍正常白質，而WMH組和慢性梗死組間的各項MRS代謝值差異均無統(tǒng)計學意義，提示WMH可能與慢性梗死灶的化學成分類似。正常腦白質的FA值與NAA/Cho比值、NAA/Cr比值之間均呈正相關，而在CSVD病灶無上述相關性。對于缺血性CSVD，MRS和DTI能夠共同反映神經髓鞘結構的微觀變化及其功能的破壞，并且二者成像的結果具有相關性。有國外學者對患有WMH的偏頭痛患者進行3年的隨訪檢查[40]，其中MRS的結果顯示，患者3年后WMH區(qū)域的NAA和Cr的濃度均明顯小于基線的WMH的相應濃度，這就說明了MRS可以反映出WMH區(qū)域神經細胞的結構和功能進一步的破壞及惡化。但必須要說的是，分辨率過低和掃描時間過長是目前MRS比較突出的問題，未來隨著設備和技術的進步，相信MRS會被更廣泛地應用。

9 目前磁共振研究的局限

雖然技術不斷在進步，涉及的范圍也越來越廣泛，但是我們這些研究確實還存在著一些待改進的地方。(1)目前研究大多采用半自動化的方式進行影像分割、圖像配對，其分割和配準的模型也不盡相同，這些都不可避免地帶來主觀性的影響，降低了研究的可信度；(2) FLAIR序列信號易受到干擾，而且信號強度的影響因素較多，故FLAIR序列通常不用作定量研究，但大多研究都直接在FLAIR序列是劃分WMH區(qū)或其他感興趣區(qū)并用于定量研究，導致研究的可重復性受到局限；(3)目前WMH的分類分級方法多樣。大多數分類分級方法都是從影像學角度出發(fā)，但沒有一個具有確切臨床意義的分類和分級的方法，這也從一定上層面限制了WMH研究進展。

10 磁共振影像與臨床表現

目前WMH研究大都從臨床的需求出發(fā)，圍繞著某種疾病或者某種臨床表現相關性展開。研究顯示，WMH與認知功能障礙、腦卒中、步態(tài)障礙、抑郁等疾病密切相關[1]，一篇系統(tǒng)評價就顯示WMH可增加腦卒中3倍和癡呆2倍的發(fā)生風險[6]。而其中WMH與認知障礙的關系更是研究的重點，WMH的體積(負擔)、反映腦血流動力學和正常腦結構破壞的相關指標與認知功能障礙呈不同程度的相關[7-8，38]。相信隨著研究的進展，未來在磁共振的幫助下WMH將會提供更多的臨床信息，指導臨床的診斷及治療。

11 啟示與展望

雖然WMH研究還有許多的不足，但影像學的發(fā)展推動了WMH的研究進展是毋庸置疑的。從起初單純的研究WMH，到目前關注到WMH周邊的NAWM區(qū)域，并提出了WMH結構半暗帶和WMH的CBF半暗帶相關概念[13，29]，影像學的應用都至關重要。以VBM為代表的定量影像學逐漸被研究人員應用來量化WMH體積，是目前評價WMH擴大的最客觀的指標。以DTI為代表的擴散成像技術將研究推向了微觀化和定量化，可以有效地評估WMH，并已成為目前研究不可或缺的影像技術。ASL、DCE-MRI、BOLD-fMRI等技術的進步也為WMH提供了新的選擇和新的思路。而近年異軍突起的人工智能(artificial intelligence，AI)[41]成為了整個醫(yī)學界的重點關注方向，并且已經有學者已經利用以卷積神經網絡架構的AI技術在WMH研究的圖像的分割或配準上都取得了一些進展[42-43]，這也為WMH研究帶來了新的啟示。綜上所述，不難發(fā)現如今關于WMH研究正呈現多元化、標準化、臨床化、定量化和自動化的態(tài)勢。最后需指出的是，一方面，未來WMH的研究定會將更加貼近臨床，更多的研究會從臨床實際需要的角度去設計；另一方面，包括WMH在內的神經領域的研究離不開影像學的發(fā)展，相信未來更全面合理的影像與臨床的結合則可能將WMH的研究推向新的高潮。